29 décembre 2016

*L'exercice peut améliorer la communication chez les enfants autistes

Traduction: G.M.

Un programme d'exercice physique administré à l'école peut améliorer non seulement la condition physique, mais aussi la communication chez les enfants avec troubles du spectre de l'autisme (TSA), suggère la recherche préliminaire.Les chercheurs du New York Medical College, à New York, ont découvert qu'un programme d'exercices de 4 mois a permis d'améliorer considérablement les scores sur la mesure de la réactivité sociale, ainsi que sur les gains d'endurance physique.Susan Ronan, DPT, professeure adjointe de physiothérapie clinique, a déclaré dans un communiqué que les résultats «sont encourageants et justifient une exploration plus poussée dans les recherches futures». Cependant, il y avait beaucoup de données manquantes, ce qui rendait impossible une analyse complète de l'impact du programme d'exercices."Cela continue d'être un défi majeur pour les chercheurs d'être en mesure d'étudier les populations d'enfants autistes dans des environnements réels comme les écoles", a déclaré le Dr Ronan.Néanmoins, elle a ajouté que son équipe était "ravie d'avoir mené une des plus grandes études de ce genre, d'autant plus que bon nombre des étudiants qui ont participé proviennent de communautés historiquement sous-représentées".L'étude a été présentée à la Conférence annuelle 2016 de l'Académie de pédiatrie de la section physiothérapie de l'Association sur la pédiatrie (SoPAC)  . 
A physical exercise program administered at school may improve not only fitness but also communication in children with autism spectrum disorder (ASD), preliminary research suggests.
Investigators at New York Medical College, in New York City, found that a 4-month exercise program led to significant improvements in scores on a measure of social responsiveness, as well as gains in physical endurance.
Lead researcher Susan Ronan, DPT, PCS, assistant professor of clinical physical therapy, said in a release that the results "are encouraging and warrant further exploration in future research."
There was, however, a large amount of missing data, making a comprehensive analysis of the impact of the exercise program impossible.
"It continues to be a major challenge for researchers to be able to study populations of children with autism in real-world settings like schools," Dr Ronan said.
Nevertheless, she added that her team was "thrilled to have conducted one of the largest studies of its kind, particularly since many of the students who participated are from historically underrepresented communities."
The study was presented at the Academy of Pediatric Physical Therapy's Association Section on Pediatrics (SoPAC) 2016 Annual Conference.

At-Risk Population

Les enfants autistes ont un risque accru de développer de l'obésité et du diabète, ainsi que le syndrome métabolique, qui est en partie associé à une diminution de l'interaction avec les pairs et des déficiences de l'équilibre, de l'endurance et de l'exécution motrice. Il existe un certain nombre de défis à relever dans la mise en œuvre d'un programme de conditionnement physique pour les jeunes avec TSA, y compris l'accès à des programmes sportifs, la disponibilité du transport par les parents ou les soignants et le fait que certains "patients" avec TSA éprouvent de l'anxiété dans des situations de groupe. Pour examiner l'impact d'un programme de course et de marche de 4 mois sur l'endurance, la socialisation, la communication et la qualité de vie, les chercheurs ont recruté des élèves avec TSA dans trois écoles. Des élèves en bonne santé de deux écoles ont servi de témoins.Le programme d'exercice a été intégré dans une classe de gymnastique adaptative et a été effectué par des éducateurs physiques pendant le trimestre d'automne. Il se composait de cours de deux fois 20 minutes par semaine . Les étudiants ont reçu des certificats et des encouragements écrits lorsque les objectifs ont été atteints. La collecte des données a été effectuée par les assistants de recherche au moment du départ, à mi-parcours et lors de l'évaluation finale. Les mesures de résultats comprenaient l'échelle d'évaluation de l'autisme de Gilliam (GAR-3) , l'échelle de réactivité sociale (SRS-2) et l'inventaire pédiatrique de qualité de vie, en plus des indices de condition physique tels que l'indice de masse corporelle (IMC), la pression artérielle, 6 minutes de marche (6MW) et l'indice des dépenses énergétiques. 
Children with autism have an increased risk of developing obesity and diabetes, as well as metabolic syndrome, which is in part associated with decreased peer interaction and impairments in balance, endurance, and motor execution.
There are a number of challenges in implementing a fitness program for young people with ASD, including access to sports programs, the availability of transportation by parents/carers, and the fact that some patients with ASD experience anxiety in group situations.To examine the impact of a 4-month school-based running and walking program on endurance, socialization, communication, and quality of life, the researchers enrolled students with ASD from three schools. Healthy students from two schools served as controls.
The exercise program was embedded within an adaptive gym class and was carried out by physical educators during the fall term. It consisted of twice-weekly 20-minute classes. Students were given certificates and written encouragement when milestones were reached. Data collection was performed by research assistants at baseline, midterm, and at final assessment.
Outcome measures included the Gilliam Autism Rating Scale (GAR)–3, the Social Responsiveness Scale (SRS-2), and the Pediatric Quality of Life Inventory, in addition to fitness indices such as body mass index (BMI), blood pressure, heart rate, 6-minute walking (6MW) test, and the Energy Expenditure Index.
Au départ, 94 étudiants ont été recrutés à travers les écoles. L'âge moyen des élèves était de 9,2 ans, et 80 étaient des garçons. Dans les deux écoles de contrôle, 39 étudiants ont été recrutés (âge moyen, 8,6 ans), dont 24 garçons. Il est à noter que de nombreux points de données de référence manquaient, en particulier pour les indices de condition physique. Sur la base d'une analyse de 40 patients, les chercheurs ont constaté que, suite au programme d'exercice, il y avait des améliorations significatives dans la distance de 6MW entre les évaluations de base et finales. Les distances parcourues sont passées de 416,0 m à 467,8 m (P <0,001); la vitesse de déplacement a augmenté de 69,3 m/min à 78,0 m/min (P <0,001). Ces résultats ont été obtenus lorsque l'analyse a été limitée aux élèves ayant les niveaux les plus sévères d'autisme, évalués à l'aide de la GAR-3, et lors de l'analyse des résultats scolaires. Les données complètes sur les changements dans les scores SRS entre les évaluations de base et finales étaient disponibles pour seulement 18 étudiants. Néanmoins, il y a eu des améliorations significatives dans les scores t de SRS pendant la période d'étude (P = 0,01), ainsi que sur la sensibilisation (P = 0,005), la cognition (P = 0,005), la communication (P = 0,003) , La motivation (P <0,001) et les sous-échelles restrictives/répétitives (P = 0,01). Une fois de plus, les résultats restent significatifs lorsque l'analyse est limitée aux élèves avec un autisme plus sévère et à ceux de l'école 3. Les élèves de cette école ont également montré une amélioration significative entre les évaluations de base et finales sur le point 16 du SRS, "le contact oculaire inhabituel "(p = 0,02; n = 13). 
Initially, 94 students were recruited from across the schools. The mean age of the students was 9.2 years, and 80 were boys. From the two control schools, 39 students were recruited (mean age, 8.6 years), of whom 24 were boys. It is notable that many baseline data points were missing, particularly for fitness indices.
On the basis of an analysis of 40 patients, the researchers found that, following the exercise program, there were significant improvements in the 6MW distance between baseline and final assessments. Distances walked increased from 416.0 m to 467.8 m (P < .001); ambulation velocity increased from 69.3 m/min to 78.0 m/min (P < .001).
Those results held when the analysis was restricted to students with the most severe levels of autism, as assessed using the GAR-3, and when analyzing the results by school.
Complete data on changes in SRS scores between baseline and final assessments were available for only 18 students. Nevertheless, there were significant improvements in SRS t-scores during the study period (P = .01), as well as on the awareness (P = .005), cognition (P = .005), communication (P = .003), motivation (P < .001), and restrictive/repetitive behavior (P = .01) subscales.
Again, the results remained significant when the analysis was restricted to students with more severe autism and those from School 3. Students from this school also showed a significant improvement between baseline and final assessments on item 16 of the SRS, "Avoids eye contact or has unusual eye contact" (P = .02; n = 13).

Données manquantes

Le Dr Ronan a déclaré à Medscape Medical News que la raison pour laquelle les enquêteurs n'avaient pas réussi à analyser les données des deux écoles de contrôle était le manque de renseignements recueillis pendant le trimestre. «Je pense que nous avons demandé beaucoup d'informations aux éducateurs physiques, et tous n'ont pas complété tous les outils de collecte de données», a-t-elle déclaré. «Nous étions seulement en mesure de faire un rapport sur les élèves pour lesquels l'outil de données de communication avait recueilli au moins des données de base et lors de l'évaluation finale. Les autres enfants n'avaient qu'une collecte de données de base ou seulement une collecte finale ou elle n'avait pas été remise. Le Dr Ronan a ajouté que, en supposant que les résultats sont reproductibles dans d'autres études, on ne sait pas pourquoi un programme d'exercice physique permettrait d'améliorer la communication chez les élèves avec TSA. "Je ne pense pas que quiconque comprenne vraiment," dit-elle. «D'après les études et l'examen de la littérature que nous avons lus, il y a des conjectures dans les discussions, mais je ne crois pas que quelqu'un comprenne vraiment ce qu'est le mécanisme». Le Dr Ronan estime que les résultats sont encourageants, ne serait-ce que pour démontrer qu'un programme d'exercice régulier est réalisable dans cette population de patients. Elle a dit: «Il est encourageant que, pour les familles qui ne peuvent pas inscrire leurs enfants dans d'autres sports après l'école ou être en mesure de les amener en toute sécurité vers des lieux extérieurs pour les sports, un programme deux fois par semaine, de 20 minutes pourrait être réalisable dans le cadre des cours d'éducation physique réguliers à l'école. "Megan Lombardo, directeur du développement d'Achilles Kids, qui a conçu le programme d'exercices, a déclaré: « Les résultats sont extrêmement encourageants, car des millions de parents, de soignants et de professionnels de la santé s'efforcent de mieux soutenir les enfants sur le spectre de l'autisme. 

Missing Data

Dr Ronan told Medscape Medical News that the reason the investigators were unable to analyze data from the two control schools was because not enough information was collected during the term.
"I think that we asked for a lot of information from physical educators, and not all of them completed all of the data collection tools," she said.
"We were only able to report on students where we had the communication data tool collected at least at the baseline data and final [assessment]. The other children either only had a baseline data collection or may have only had a final [collection] or didn't hand it in."
Dr Ronan added that, assuming the findings are reproducible in further studies, it is not clear why a physical exercise program would improve communication in students with ASD. "I don't think anyone really understands," she said. "From the studies and the literature review that we read, there's conjecture in the discussions, but I don't think anyone really understands what the mechanism is."
Dr Ronan believes that the findings are encouraging, not least for demonstrating that a regular exercise program is achievable in this patient population.
She said: "It's encouraging that for families who may not be able to have their children in additional sports after school or be able to get them safely to outside venues for sports, a program twice a week, 20 minutes per week might be feasible to conduct in the regular physical education classes in school."
Megan Lombardo, director of development at Achilles Kids, which devised the exercise program, said, "The results are extremely encouraging, as millions of parents, caregivers, and medical professionals grapple with how to best support children on the autism spectrum."

Effet placebo fort 

Commentant l'étude de Medscape Medical News Eric Hollander, MD, directeur du Programme sur le spectre de l'autisme et sur l'obsession compulsive, et professeur clinicien de sciences psychiatriques et comportementales, du collège de médecine Albert Einstein et du centre médical Montefiore de New York, a déclaré que l'interprétation des résultats est  limitée par la taille relativement faible de l'étude et le taux d'abandon élevé. Cependant, «le plus gros problème» est l'utilisation du SRS. «Au cours d'une série de différentes études, les "patients" avec autisme semblent avoir une amélioration des scores de ces échelles indépendamment de savoir si elle était liés à l'intervention ou au placebo, il y a donc un taux global élevé de réponse placebo sur cette mesure des résultats", at-il dit. Par conséquent, même si «il y a un peu d'un soupçon que peut-être il y a une certaine amélioration dans le regard ou des mesures sociales», les résultats ne doivent pas être pris «pour argent comptant», au moins en partie en raison des données manquantes. Néanmoins, le Dr Hollander a noté que les chercheurs ont été en mesure de montrer que «les personnes qui se sont le plus exercées avaient une meilleure endurance», bien qu'il a souligné qu'il n'y avait pas de changements significatifs dans l'IMC ou la tension artérielle », alors ils ont besoin d'un programme plus intensif sur une période plus longue. "En fin de compte, ce que vous aimeriez faire est d'obtenir une amélioration de l'IMC global, parce que de nombreux patients avec autisme sont en surpoids ou dans la gamme d'obésité, et qui augmente votre risque de syndrome métabolique et diabète de type 2", at-il dit. Pris ensemble, le Dr Hollander estime que l'étude actuelle «suggère qu'il n'est pas facile de faire ce travail, et il nécessite un certain niveau de financement. Il a ajouté: «Je pense que l'idée générale est bonne et que ce type de travail est important et je pense que l'obésité dans cette population particulière est banale et est un grand défi et que l'exercice physique est une bonne idée. La recherche a été financée par la Fondation CIGNA. Le Dr Ronan n'a révélé aucun confli d'intérêt financier. 
Association de physiothérapie pédiatrique de l'Association de pédiatrie (SoPAC) Conférence annuelle de 2016. Présenté le 12 novembre 2016.
Strong Placebo Effect
Commenting on the study for Medscape Medical News, Eric Hollander, MD, director, Autism and Obsessive Compulsive Spectrum Program, and clinical professor of psychiatry and behavioral Sciences, Albert Einstein College of Medicine and Montefiore Medical Center, New York City, said interpretation of the findings is limited by the study's relative small size and the high dropout rate.
However, "the biggest problem" is the use of the SRS. "Across a whole series of different studies, patients with autism seem to have an improvement in those scales scores irrespective of whether they were on drug or on placebo, so there's a high overall placebo response rate on that outcome measure," he said.
Consequently, although "there's a little bit of a hint that maybe there's some improvement in eye gaze or some social measures," the findings have to be taken "with a grain of salt," at least in part owing to the missing data.
Nevertheless, Dr Hollander noted that the researchers were able to show that "individuals who got more exercise had better endurance," although he pointed out that there were no significant changes in BMI or blood pressure, "so maybe they need a more intensive program over a longer period of time.
"Ultimately, what you'd like to do is get an improvement in the overall BMI, because many patients with autism are overweight or in the obese range, and then that increases your risk for metabolic syndrome and type 2 diabetes," he said.
Taken together, Dr Hollander believes that the current study "suggests that it's not that easy to do this work, and it requires a certain level of funding."
He added: "I do think that the general idea is good and that this type of work is important. And I do think that obesity in this particular population is commonplace and is a big challenge and that physical exercise is a good idea."
The research was funded by the CIGNA Foundation. Dr Ronan has disclosed no relevant financial relationships.
Academy of Pediatric Physical Therapy's Association Section on Pediatrics (SoPAC) 2016 Annual Conference. Presented November 12, 2016.

11 décembre 2016

Profil de développement et diagnostics chez les enfants présentant des stéréotypies motrices

Traduction: G.M.

Front Pediatr. 2016 Nov 23;4:126. eCollection 2016.

Developmental Profile and Diagnoses in Children Presenting with Motor Stereotypies

Author information

  • 1Dipartimento di Pediatria e Neuropsichiatria Infantile, Università degli Studi di Roma "La Sapienza" , Rome , Italy.
  • 2Università degli Studi Niccolò Cusano , Rome , Italy.
  • 3Dipartimento di Biologia Cellulare e Neuroscienze, Istituto Superiore di Sanità , Rome , Italy.

Abstract

INTRODUCTION:

Les stéréotypies motrices représentent un exemple typique de la difficulté de distinguer les comportements non cliniques (physiologiques et transitoires) des symptômes ou de différents troubles [«stéréotypies primaires» associées au trouble du spectre de l'autisme (TSA), aux déficiences intellectuelles, aux syndromes génétiques et aux troubles sensoriels ]. L'objectif de cette étude était d'obtenir une évaluation précise de la relation entre les stéréotypies et les troubles du développement neurologique.
Motor stereotypies represent a typical example of the difficulty in distinguishing non-clinical behaviors (physiological and transient) from symptoms or among different disorders ["primary stereotypies," associated with autistic spectrum disorder (ASD), intellectual disabilities, genetic syndromes, and sensory impairment]. The aim of this study was to obtain an accurate assessment on the relationship between stereotypies and neurodevelopmental disorders.

METHODS:

Nous avons étudié 23 enfants (3 filles), âgés de 36 à 95 mois, qui ont demandé une consultation en raison de la persistance ou de la sévérité accrue des stéréotypies motrices. Aucun des patients n'avait un diagnostic précoce de TSA. L'évaluation comprenait l'Échelle de sévérité des stéréotypies motrices (MSSS), l'Échelle de comportement répétitive révisée (RBS-R), les matrices progressives colorées de Raven, la CheckList de comportement des enfants pour les âges 1½-5 ou 4-18 (CBCL) Scale (SRS), et l'Autism Diagnostic Observation Schedule-deuxième édition (ADOS 2).
We studied 23 children (3 girls), aged 36-95 months, who requested a consultation due to the persistence or increased severity of motor stereotypies. None of the patients had a previous diagnosis of ASD. The assessment included the Motor Severity Stereotypy Scale (MSSS), the Repetitive Behavior Scale-Revised (RBS-R), the Raven's Colored Progressive Matrices, the Child Behavior CheckList for ages 1½-5 or 4-18 (CBCL), the Social Responsiveness Scale (SRS), and the Autism Diagnostic Observation Schedule-second edition (ADOS 2).

RESULTS:

Tous les patients présentaient des stéréotypies motrices pendant des périodes variant de 6 à 77 mois. Le MSSS a montré que chaque enfant avait un nombre limité de stéréotypes; Leur fréquence et leur intensité étaient légères. L'interférence des stéréotypies était variable; La déficience de la vie quotidienne était légère. Les scores RBS-R étaient positifs pour la sous-échelle des «comportements stéréotypés» chez tous les enfants. De plus, plusieurs enfants présentaient d'autres comportements répétitifs, principalement «comportement ritualiste» et «comportement identique». Tous les patients présentaient un niveau cognitif normal. La CBCL a mis en évidence des problèmes de comportement chez 22% des enfants: les problèmes d'internalisation, l'attention et le retrait étaient les principales affections. Sur le SRS, tous les patients testés sauf un ont obtenu des scores cliniques dans la plage clinique pour au moins une zone. Sur l'ADOS 2, 4 patients ont obtenu des scores indiquant un niveau modéré de symptômes de TSA, 4 avaient un niveau léger et 15 ne présentaient aucun signe ou un minimum de TSA.
All patients were showing motor stereotypies for periods of time varying from 6 to 77 months. The MSSS showed that each child had a limited number of stereotypies; their frequency and intensity were mild. The interference of stereotypies was variable; the impairment in daily life was mild. The RBS-R scores were positive for the subscale of "stereotypic behaviors" in all children. Moreover, several children presented other repetitive behaviors, mainly "ritualistic behavior" and "sameness behavior." All patients showed a normal cognitive level. The CBCL evidenced behavioral problems in 22% of the children: internalizing problems, attention, and withdrawn were the main complaints. On the SRS, all but one of the tested patients obtained clinical scores in the clinical range for at least one area. On the ADOS 2, 4 patients obtained scores indicating a moderate level of ASD symptoms, 4 had a mild level, and 15 showed no or minimal signs of ASD.

DISCUSSION:

Les stéréotypies motrices chez les enfants ayant un niveau cognitif normal représentent un problème de diagnostic difficile pour lequel une évaluation adaptée est nécessaire pour définir un profil de développement précis. Ainsi, une utilisation attentive et prudente des tests standardisés est justifiée pour éviter un mauvais diagnostic. De plus, il est difficile de considérer les stéréotypies motrices, même les primaires, exclusivement comme un trouble du mouvement.
Motor stereotypies in children with normal cognitive level represent a challenging diagnostic issue for which a finely tailored assessment is mandatory in order to define a precise developmental profile. Thus, careful and cautious use of standardized tests is warranted to avoid misdiagnosis. Furthermore, it is hard to consider motor stereotypies, even the primary ones, exclusively as a movement disorder.
PMID: 27933285
DOI: 10.3389/fped.2016.00126

06 décembre 2016

L'altération du transport des acides aminés à la barrière hémato-encéphalique est une cause de trouble du spectre de l'autisme

Traduction: G.M.

Cell. 2016 Dec 1;167(6):1481-1494.e18. doi: 10.1016/j.cell.2016.11.013.

Impaired Amino Acid Transport at the Blood Brain Barrier Is a Cause of Autism Spectrum Disorder

Author information

  • 1Institute of Science and Technology (IST) Austria, Klosterneuburg 3400, Austria.
  • 2Department of Pediatrics, Tripoli Children's Hospital, Tripoli, Libya.
  • 3Center for Molecular Neurobiology (ZMNH), University Medical Center Hamburg-Eppendorf (UKE), Hamburg 20251, Germany.
  • 4Department DiBEST, Unit of Biochemistry & Molecular Biotechnology, University of Calabria, Arcavacata di Rende, Italy.
  • 5Association of Developmental Child Neurology, Ankara, Turkey.
  • 6Department of Genetics, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA; Yale Center for Genome Analysis, Yale School of Medicine, Orange, CT 06477, USA.
  • 7Department of Bio-system Pharmacology, Graduate School of Medicine, Osaka University, Osaka Prefecture 565-0871, Japan.
  • 8Department of Neuroscience, UCSD, Investigator, Howard Hughes Medical Institute, Rady Children's Institute for Genomic Medicine, San Diego, CA 92093, USA.
  • 9Section of Clinical and Metabolic Genetics, Department of Pediatrics, Hamad Medical Corporation, Doha, Qatar.
  • 10Department of Pediatric Neurology, Hacettepe University Children's Hospital, Ankara, Turkey.
  • 11Department of Pharmacological Sciences, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
  • 12Department of Medical Genetics, School of Medicine, Istanbul Bilim University, Istanbul, Turkey; Departments of Neurosurgery, Genetics, and Neurobiology, Program in Brain Tumor Research, Yale Program on Neurogenetics and Yale Comprehensive Cancer Center, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA.
  • 13Departments of Neurosurgery, Genetics, and Neurobiology, Program in Brain Tumor Research, Yale Program on Neurogenetics and Yale Comprehensive Cancer Center, Yale School of Medicine, New Haven, CT 06510, USA.
  • 14Institute of Science and Technology (IST) Austria, Klosterneuburg 3400, Austria. Electronic address: gnovarino@ist.ac.at

Abstract

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont un groupe de troubles génétiques se chevauchant souvent avec d'autres conditions neurologiques. Nous avons décrit précédemment des anomalies dans la voie catabolique des acides aminés à chaîne ramifiée (BCAA) comme cause de TSA. Ici, nous montrons que le transporteur porteur de soluté 7a5 (SLC7A5), un grand transporteur d'acides aminés neutres localisé à la barrière hémato-encéphalique (BBB), a un rôle essentiel dans le maintien des niveaux normaux de BCAAs du cerveau. Chez la souris, la délétion de Slc7a5 des cellules endothéliales de la BHE conduit à un profil atypique des acides aminés du cerveau, à une traduction anormale de l'ARNm et à des anomalies neurologiques graves. De plus, nous avons identifié plusieurs patients avec des traits autistiques et un retard moteur portant des mutations homozygotes délétères dans le gène SLC7A5. Enfin, nous démontrons que l'administration intracérébroventriculaire de BCAA améliore les comportements anormaux chez les souris mutantes adultes. Nos données élucident un syndrome neurologique défini par les mutations SLC7A5 et supportent l'idée d'un rôle essentiel du BCAA dans la fonction cérébrale humaine.
 Autism spectrum disorders (ASD) are a group of genetic disorders often overlapping with other neurological conditions. We previously described abnormalities in the branched-chain amino acid (BCAA) catabolic pathway as a cause of ASD. Here, we show that the solute carrier transporter 7a5 (SLC7A5), a large neutral amino acid transporter localized at the blood brain barrier (BBB), has an essential role in maintaining normal levels of brain BCAAs. In mice, deletion of Slc7a5 from the endothelial cells of the BBB leads to atypical brain amino acid profile, abnormal mRNA translation, and severe neurological abnormalities. Furthermore, we identified several patients with autistic traits and motor delay carrying deleterious homozygous mutations in the SLC7A5 gene. Finally, we demonstrate that BCAA intracerebroventricular administration ameliorates abnormal behaviors in adult mutant mice. Our data elucidate a neurological syndrome defined by SLC7A5 mutations and support an essential role for the BCAA in human brain function.

PMID: 27912058
DOI: 10.1016/j.cell.2016.11.013