Variations of the Candidate SEZ6L2 Gene on Chromosome 16p11.2 in Patients with Autism Spectrum Disorders and in Human Populations

Traduction partielle : G.M.

Variations du gène candidat SEZ6L2 sur le chromosome 16p11.2 chez les patients atteints de troubles autistiques et parmi la population.

Marina Konyukh^1,2, Richard Delorme^1,2,3,4, Pauline Chaste^1,2,3,4, Claire Leblond^1,2, Nathalie Lemière^1,2, Gudrun Nygren⁵, Henrik Anckarsäter^5,6, Maria Rastam⁷, Ola Ståhlberg⁵, Frederique Amsellem^3,4, I. Carina Gillberg⁵, Marie Christine Mouren-Simeoni³, Evelyn Herbrecht^8,9,10, Fabien Fauchereau^1,2,11, Roberto Toro^1,2, Christopher Gillberg^4,12, Marion Leboyer^8,9,10, Thomas Bourgeron^1,2,10,11*

1 Human Genetics and Cognitive Functions, Institut Pasteur, Paris, France, 2 CNRS URA 2182 “Genes, synapses and cognition”, Institut Pasteur, Paris, France, 3 Service de Psychopathologie de l'Enfant et de l'Adolescent, Hôpital Robert Debré, Assistance Publique-Hôpitaux de Paris, Paris, France, 4 INSERM, U 995, IMRB, Department of Medical Genomic, Psychiatry Genetic team, Creteil, France, 5 Department of Child and Adolescent Psychiatry, Göteborg University, Göteborg, Sweden, 6 Institute of Clinical Sciences, Lund University, Malmö, Sweden, 7 Department of Clinical Sciences in Lund, Lund University, Lund, Sweden, 8 University Paris Est-Créteil, Faculty of Medicine, IFR10, Creteil, France, 9 AP-HP, Henri Mondor-Albert Chenevier Hospitals, Department of Psychiatry, Creteil, France, 10 Fondation FondaMental, French National Science Foundation, Créteil, France, 11 University Denis Diderot Paris 7, Paris, France, 12 Saint George's Hospital Medical School, London, United Kingdom

Les Troubles du Spectre Autistique (TSA) sont un groupe de troubles sévères du développement neurologique de l'enfant dont l'étiologie est encore inconnue. L'une des associations les plus fréquemment rapportées est la présence de microdélétions de novo ou récurrentes héréditaires et des microdélétions sur le chromosome 16p11.2. L'analyse des variations rares, de 8 gènes candidats parmi les 27 gènes situés dans cette région a suggéré SEZ6L2 comme un candidat convaincant.

Nous avons également étudié le rôle des variations SEZ6L2 par criblage sa part de codage dans un groupe de 452 personnes, dont 170 patients atteints de TSA et 282 personnes de différentes origines ethniques du Groupe diversité du génome humain (HGDP), en complément de l'examen préalable signalés précédemment. Nous avons détecté 7 variations non-synonyme de SEZ6L2 précédemment non identifiés chez les patients atteints de TSA. Nous avons aussi identifié 6 types de non-synonymes présents seulement dans HGDP. Lorsque nous avons fusionné nos résultats avec ceux publiées précédemment, aucun enrichissement de variation non-synonymes dans SEZ6L2 a été observée dans le groupe ASD par rapport aux témoins.

Nos résultats fournissent une vérification approfondie de la variabilité génétique des populations humaines dans SEZ6L2 et n'attribuent pas un rôle majeur pour les variations de séquence SEZ6L2 dans la susceptibilité à l'ASD.

Fine mapping of Xq11.1-q21.33 and mutation screening of RPS6KA6, ZNF711, ACSL4, DLG3, and IL1RAPL2 for autism spectrum disorders (ASD).

Traduction G.M.

La cartographie fine de Xq11.1-q21.33 et le dépistage de la mutation RPS6KA6, ZNF711, ACSL4, DLG3, et IL1RAPL2 des troubles du spectre autistique (TSA).

K Kantojärvi, Kotala I, K Rehnstrom, Ylisaukko-Oja T, R Vanhala, TN Wendt von, von L Wendt, Järvelä I du département de génétique médicale, Institut Haartman, Université d'Helsinki, Helsinki, Finlande.

Résumé

Environ 80% des cas d'autisme présentent une déficience intellectuelle. Dans l'autisme et le retard mental sans autisme, la majorité des cas sont des hommes, suggérant une implication du chromosome X. En fait, certains éléments de preuve moléculaire ont été obtenus sur un fond génétique commun entre les Troubles du Spectre Autistique (TSA) et le retard mental lié au chromosome X (X-linked mental retardation : XLMR).
Dans plusieurs analyses du génome entier (GWS), la preuve d'un lien avec le chromosome X a été rapportée, y compris le GWS des familles TSA finlandais avec le plus haut score multipoint lod (MLS) de 2,75 obtenu près du segment DXS7132 dans la région chromosomique Xq11.1.
Afin de mieux décortiquer la relation entre l'autisme et des gènes impliqués dans le retard mental lié à l'X, nous avons cartographié la partie Xq11.1-q21.33 du chromosome X et analysé cinq gènes candidats. Nous avons affiné la région en utilisant 26 marqueurs microsatellites et l'analyse de liaison chez 99 familles finlandaises atteints de TSA.
La preuve la plus importante d'une liaison a été observée à DXS1225 sur Xq21.1 avec un multipoint non paramétrique NPL d'une valeur de 3,43 (P = 0,0004).
Nous avons séquencé les régions codantes et des sites d'épissage (Note de traduction : mécanisme permettant à un ARN transcrit à partir d'un gène, de se débarrasser des séquences introniques,(apriori non condantes) pour donner de l'ARN messager traduit ensuite en protéine) de RPS6KA6 et ZNF711 situé dans la région pointue de 42 patients de sexe masculin issus de familles contribuant au lien.
Nous avons également analysé ACSL4 et DLG3, qui est déjà connu pour être à la cause de XLMR et IL1RAPL2, un gène homologue pour IL1RAPL1 qui est muté dans l'autisme et le retard mental lié au chromosome X.
Un total de six nouveaux polymorphismes d'un seul nucléotide et de 11 déjà connus ont été identifiés.
Des études supplémentaires sont nécessaires pour analyser les gènes candidats à Xq11.1-q21.33.

Psychophysical assessment of timing in individuals with autism

L'évaluation psychophysique de la durée chez les personnes atteintes d'autisme.
Allman IG MJ Deleon,, JH Wearden.
Johns Hopkins University School of Medicine et de l'Institut Kennedy Krieger.

Traduction : G.M.
Résumé:
La perception de la durée de l'ordre des secondes et des minutes n'est pas bien caractérisée dans l'autisme. Le système d'évaluation des intervalles de temps (ITS) se développe au même stade pendant la petite enfance comme la communication, de la réciprocité sociale, et d'autres fonctions cognitives et comportementales. Les auteurs ont utilisé deux versions d'une procédure de bissection temporelle pour étudier la perception de la durée chez les personnes atteintes d'autisme et ont observé des différences quantifiables et des motifs caractéristiques des fonctions de synchronisation des participants.
La mesure des performances dans l'évaluation des durées est corrélée avec les résultats de diagnostic d'autisme et de mesure de l'intelligence, et les descriptions des parents qui décrivent leurs enfants comme ayant un faible sens du temps. Les auteurs ont modélisé les données afin de fournir une évaluation relative de la fonction ITS chez ces personnes. Les implications de ces résultats pour la compréhension de l'autisme sont discutées.

Assessment of theory of mind in children with communication disorders: Role of presentation mode

Traduction: G.M.

Évaluation de la théorie de l'esprit chez les enfants avec troubles de la communication: le rôle du mode de présentation.

M van Buijsen, Hendriks A, M Ketelaars, Verhoeven L.

Institut des sciences du comportement, Université Radboud de Nijmegen, Montessorilaan 3, 6525 Nijmegen RH, les Pays-Bas.

Résumé

Les enfants avec troubles de la communication ont des problèmes à la fois avec le langage et l'interaction sociale. L'hypothèse de la théorie de l'esprit fournit une explication pour ces problèmes, et différents critères ont été développés pour tester cette hypothèse.
Toutefois, différents modes de présentation sont utilisés pour réaliser ces tâches, ce qui rend les résultats difficiles à comparer. Dans la présente étude, les performances d'enfants au développement normal, d'enfants avec troubles spécifiques du langage, et d'enfants souffrant de troubles du spectre autistique ont donc été comparés en utilisant trois tests différents de théorie de l'esprit (le test de Charlie, le test de Smarties, et le test de Sally et Anne) a présenté de trois manières différentes, chacune (parlée, vidéo et modes de dessin en ligne).
Les résultats ont montré des résultats différents pour les trois types de tests et une interaction significative entre le groupe des enfants et le mode de présentation.
Pour les enfants au développement normal, aucun effet différentiel du mode de présentation ont été détectés. Pour les enfants avec le SLI, les résultats ont été plus systématiquement en évidence dans le mode dessin au trait.
Pour les enfants atteints de TSA, les performances du test dépendait de la mode de présentation.

La façon dont le développement non-verbal, le développement verbal, et la mémoire à court terme étaient impliqués dans les résultats aux tests a également été examinée pour chaque groupe d'enfants.
Les résultats des tests du groupe SLI étaient significativement corrélées avec leur mémoire à court terme, ceux du groupe TSA avec leur âge verbal. Ces résultats démontrent que la performance des tests de la théorie de l'esprit dépendra clairement de mode de présentation des essais, ainsi que les aptitudes des enfants cognitives et linguistiques.

Interactive Game Helps Autistic Children Recognize Emotions

Traduction G.M.

Les enfants souffrant de troubles du spectre autistique sont en mesure de mieux reconnaître les visages, les expressions faciales et les émotions grâce à un programme informatique interactif appelé FaceSay, selon une étude récemment publiée par des psychologues à l'Université d'Alabama à Birmingham.
Le trouble du spectre autistique (TSA) comprend une gamme de troubles du développement tels l'autisme, le syndrome d'Asperger ainsi que d'autres troubles envahissants du développement. Les enfants atteints de TSA évitent souvent le contact visuel avec les autres, ce qui les empêche de percevoir et de comprendre les émotions d'autrui et entrave leur capacité à se souvenir des visages.
"Le logiciel propose des jeux interactifs qui permettent aux enfants atteints de TSA de s'entrainer à la reconnaissance des expressions du visage d'un avatar», explique Maria Hopkins, Ph.D., professeur adjoint de psychologie au Collège UAB des arts et des sciences. "Les exercices encouragent les utilisateurs à se concentrer sur la moitié supérieure du visage d'une personne lorsque des informations cruciales sur non verbale et les émotions sont exprimées par les yeux."
Hopkins et son partenaire de recherche, Fred Biasini, Ph.D., professeur agrégé de psychologie, a testé 25 enfants autistes et 24 enfants atteints du syndrome d'Asperger. Les enfants, 44 garçons et cinq filles âgés de 6-15, ont participé à une session de formation en informatique de 20 minutes en moyenne avec des jeux interactifs FaceSay trois fois par semaine pendant au moins six semaines. Leurs résultats ont été publiés dans le numéro de Février 2011 du Journal of Autism and Developmental Disorders.
"Nos résultats montrent que les exercices avec ce logiciel peuvent avoir un impact positif», dit Biasini.

Mitchell , le fils de Nancy Meisler a participé à l'étude il y a trois ans, quand il avait 13 ans. "Mitchell peut non seulement dire quand je suis heureuse ou en colère, mais il est mieux en mesure de reconnaître des émotions plus complexes, comme quand je suis préoccupée ou confuse," explique Nancy Meisler.
L'équipe de l'UAB a constaté que les enfants atteints du syndrome d'Asperger qui ont utilisé le logiciel ont fait des progrès significatifs dans leur capacité à lire les expressions faciales; les enfants avec autisme ont vu leurs performances améliorées mais dans un moindre degré.

L'équipe a également examiné si les enfants qui ont utilisé le logiciel comprenaient les concepts qui se cachaient derrière certaines expressions faciales; les enfants des deux groupes , autisme et et Asperger ont grandement amélioré leur capacité à reconnaître les émotions.

«Les enfants qui ont travaillé avec le logiciel ont montré des améliorations dans leurs interactions de jeux avec d'autres enfants», dit Hopkins. "Ils ont réalisé plus de contacts visuels et suivent plus facilement leurs camarades du regard.

Mitchell Meisler et les autres participants de l'étude ont complété les sessions de formation en utilisant des postes de travail informatique à Mitchell's Place, un centre de Birmingham de la région qui se spécialise dans les services pour les enfants atteints de TSA.

C'est la première des trois études menées par Hopkins et Biasini en vue d'étudier impacts du programme FaceSay, qui a été créé par Symbionica, LLC.

Associations Between Syntax and the Lexicon Among Children With or Without ASD and Language Impairment

Associations entre syntaxe et vocabulaire chez des enfants avec ou sans troubles du spectre autistique (TSA) et déficience de la langue.
Cinq groupes d'enfants définis par la présence ou l'absence de déficits syntaxiques et de troubles du spectre autistique (TSA) ont passé des tests de vocabulaire et ont produit des phrases, des définitions et des associations de mots.
Les enfants atteints de TSA qui n'avaient pas de déficits syntaxiques ont démontré qu'ils avaient une connaissance des mots adaptés à l'âge.
Les enfants atteints de TSA qui avaient en plus des troubles du langage syntaxique (ASDLI) réalisent des performances similaires à celles de leurs pairs avec troubles spécifiques du langage (SLI) et les deux groupes montrent des lexiques clairsemés caractérisés par une connaissance partielle des mots et une connaissance incomplète des relations de mot à mot.
Ce chevauchement comportemental donne des indications sur la solidité de l'interface syntaxe-lexique et sur les points de similitudes dans les phénotypes ASDLI et SLI.

Using EEGs to Diagnose Autism Spectrum Disorders in Infants

Utilisation de l'ElectroEncéphaloGramme (EEG) pour diagnostiquer les troubles du spectre autistique chez les nourrissons
Mardi 22 Février 2011
Traduction : G.M.

Les systèmes d'apprentissage assisté par ordinateur repèrent des différences en matière de connectivité du cerveau.

Un physicien spécialiste des calculs et un chercheur en neurosciences cognitives du Children's Hospital de Boston ont mis au point les prémices d'un test non invasif pour évaluer le risque d'autisme d'un enfant. Il combine l'électroencéphalogramme standard (EEG), qui enregistre l'activité électrique dans le cerveau, avec une machine d'apprentissage d'algorithmes. Dans une étude pilote, leur système avait 80 pour cent de précision dans la distinction entre des nourrissons de 9mois, connus pour être à haut risque d'autisme et un groupe contrôle d'enfants du même âge.

Bien que cet ouvrage, publiée le 22 février 2011 en ligne sur le journal BMC Medicine, nécessite une validation et quelques raffinements, il propose un moyen sûr et pratique pour identifier les nourrissons à risque élevé de développer l'autisme en mettant en évidence des différences qui apparaissent très tôt dans l'organisation et le fonctionnement du cerveau. Cela permettrait aux parents de commencer les interventions comportementales une à deux années avant le diagnostic d'autisme lorsqu'il est diagnostiqué par des tests comportementaux traditionnels.

"L'activité électrique produite par le cerveau donne bien plus d'informations que nous le pensions», explique William Bosl, PhD, un chercheur informaticien en neuro-programme du Children's Hospital. "Les algorithmes informatiques peuvent mettre en évidence des patrons dans les lignes ondulées que l'œil ne peut pas voir."

Bosl, Charles A. Nelson, Ph.D., directeur de recherche au Developmental Medicine Center at Children's, et ses collègues ont enregistré les signaux EEG au repos de 79 bébés , âgés des 6 à 24 mois participant à une étude plus vaste visant à trouver des marqueurs de risque très précoce de l'autisme. Quarante-six enfants avaient un frère plus âgé ayant un diagnostic confirmé de trouble du spectre autistique (TSA); les 33 autres n'avaient pas d'antécédents familiaux de TSA.

Pendant que les bébés regardaient un assistant de recherche faire des bulles, des enregistrements ont été effectués au moyen d'un casque-résille, parsemé de 64 électrodes, posé sur leurs cuirs chevelus. Lorsque cela est possible, les tests ont été répétés à l'âge de 6, 9, 12, 18 et 24 mois.

Bosl a ensuite pris les lectures EEG des ondes cérébrales pour chaque électrode et calculé leur entropie multi modifiés (MMSE) - une mesure empruntée à la théorie du chaos, qui quantifie le degré d'aléa dans un signal, à partir duquel les caractéristiques de la production d'un signal peuvent être déduites. Dans ce cas, les modèles de l'activité électrique du cerveau donnent des informations indirectes sur la façon dont le cerveau est câblé: la densité des neurones dans chaque partie du cerveau, comment les connexions sont organisées, entre elles et la part des respective des connexions de courte et longue distance.

Les chercheurs ont examiné l'entropie de chaque canal EEG, qui est censé contenir des informations sur la densité des connexions neuronales dans la région du cerveau à proximité de chaque électrode.

"Beaucoup de neuroscientifiques pensent que l'autisme reflète un « syndrome de déconnexion », dans lequel les populations de neurones ne parviennent pas à communiquer efficacement entre elles », explique Nelson. "Le présent document soutient cette hypothèse en suggérant que le cerveau des nourrissons à haut risque pour le développement d'autisme présentent différents modes de connectivité neurale, bien que la relation entre l'entropie et la densité des arbres de neurones reste à explorer." (Arbres de neurones sont des projections de neurones qui forment des synapses ou connexions avec d'autres neurones.)

En moyenne, la plus grande différence a été observée à 9 mois d'âge. Les chercheurs notent qu'à 9 mois, les bébés subissent d'importants changements dans leur fonction cérébrale, qui sont critiques pour l'émergence du plus haut niveau des compétences sociales et de la communication - compétences souvent altérée dans les TSA.

Pour des raisons qui restent à être explorées, il y a une différence en fonction du sexe: la précision de la classification a été plus grande pour les filles à 6 mois et est restée élevée chez les garçons de 12 et 18 mois.

Dans l'ensemble, toutefois, la distinction entre le groupe à haut risque et des contrôles a été plus faible lorsque les bébés ont été testés à 12 à 24 mois. Les auteurs supposent que le groupe à haut risque peut avoir une vulnérabilité génétique à l'autisme qui peuvent être influencés et parfois atténué par des facteurs environnementaux.

Bosl espère suivre le groupe à haut risque au fil du temps et de comparer les patterns EEG chez ceux qui reçoivent un diagnostic de TSA et qui semblent se développer normalement -, puis comparer les deux groupes pour les contrôles.

"Avec suffisamment de données, je voudrais suivre la trajectoire entière de chaque enfant de 6 à 24 mois", ajoute Bosl. «La tendance au fil du temps peut être plus importante que la valeur à un âge donné."

Bien que les tests pour le risque de l'autisme grâce à l'EEG peut paraître peu pratique à mettre en œuvre sur une grande échelle, il est peu coûteux, sûr, ne nécessite pas de sédation (contrairement à l'IRM). Il faut seulement quelques minutes pour le réaliser et cela peut être fait dans un cabinet de médecin. Bosl explique qu'il existe déjà des données présentant des différences de modèles d'EEG pour la schizophrénie, la dépression majeure et le SSPT,

Bosl a également commencé à recueillir des données auprès des enfants plus âgés de 6 à 17 ans, et espère un jour avoir assez de sujets pour être en mesure de comparer les patterns EEG pour différents types de TSA.