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31 décembre 2017

L'autisme: Quand la génétique rencontre le système immunitaire

Aperçu : G.M.
Article de 2012  
Les personnes autistes présentent souvent des anomalies immunitaires sous la forme de profils de cytokines modifiés, d'auto-anticorps et de changements dans la fonction des cellules immunitaires. Sont-ils de simples «fumées» ou de véritables «feux»?  
Compte tenu de ce que nous savons maintenant du dialogue entre les systèmes immunitaire et nerveux, il faut se demander si ces anomalies immunitaires ne sont que des effets spectateurs des variants génétiques / génomiques directement responsables du neurodéveloppement anormal, ou s'il existe un sous-groupe important de patients avec "trouble du spectre de l'autisme (TSA), dans lequel un système immunitaire dysfonctionnel joue un rôle de médiateur critique dans la chaîne pathogène des événements conduisant au trouble?  
L'autisme est-il l'une des nombreuses causes génétiques / génomiques, le syndrome de Down représentant l'exemple le plus connu, accompagné d'anomalies immunitaires qui ne sont pas principalement responsables du changement de la trajectoire du neurodéveloppement?  
Ou pourrait-on concevoir qu'une combinaison malheureuse de susceptibilité génétique / génomique et de facteurs environnementaux convergeant vers le même individu affecte le neurodéveloppement par des mécanismes à médiation immunitaire, tels qu'une incompatibilité fœtomaternelle, une auto-immunité, une neuroinflammation anormale, etc.
Ce numéro spécial contient six contributions visant à aborder différents aspects de cette question.
L'article de N. Momeni et al. documents ont significativement augmenté les niveaux plasmatiques de facteur I chez les enfants avec un diagnostic de TSA par rapport aux témoins. Le facteur I est une enzyme plasmatique responsable de la dégradation du facteur 3b du complément, qui à son tour est l'opsonine majeure dans le système du complément, permettant la phagocytose des agents microbiens. Des niveaux de facteur I plus élevés peuvent être interprétés comme primaires (c'est-à-dire conférant une vulnérabilité aux infections microbiennes) ou comme un événement secondaire faisant partie d'une réponse immunomodulatrice plus large visant à émousser un processus inflammatoire. Les niveaux plasmatiques de F1 suggèrent que ce processus pourrait jouer un rôle plus pertinent chez les mâles et chez les petits enfants autistes.
La contribution de S. Rose et al. décrit une réduction de la capacité rédox / antioxydante induite par le glutathion à la fois dans les leucocytes primaires et dans le plasma des enfants autistes. De manière cohérente avec ce déséquilibre intracellulaire et extracellulaire du statut redox du glutathion, la production intracellulaire de radicaux libres est également améliorée, en particulier dans 30% des cas de TSA. Cette étude et plusieurs études antérieures fournissent des preuves convergentes d'un stress oxydatif excessif conduisant probablement à une fonction mitochondriale anormale chez un pourcentage similaire d'individus autistes.
Dans le même ordre d'idées, M. I. Waly et al. diriger leur attention sur l'ensemble complexe des conséquences physiopathologiques produites par le stress oxydatif accru. En plus de l'état déséquilibré du glutathion redox, une activité réduite de la méthionine synthase est particulièrement intéressante, car elle entraîne une disponibilité plus faible de la S-adénosyl-méthionine et par conséquent une méthylation de l'ADN émoussée. Curieusement, une anomalie similaire sous-tend les caractéristiques autistiques également dans deux contextes complètement différents, à savoir, les enfants exposés avant l'acide valproïque et chez les filles atteintes du syndrome de Rett, porteurs de mutations MECP2.
La revue par S. D. Bilbo et al. présente une hypothèse stimulante, reliant les TSA aux maladies inflammatoires, allergiques et auto-immunes. Ces troubles «hyperimmuns» sont connus pour partager des taux d'incidence en forte augmentation au cours des dernières décennies, ainsi qu'une charge significative dans de nombreuses familles avec enfants autistes. De l'avis des auteurs, ils partagent également une activation inappropriée du système immunitaire due à l'appauvrissement des biomes dans les sociétés postindustrielles, suggérant peut-être des stratégies préventives basées sur la reconstitution du biome.
L'article de C. Onore et al. rapporte une impressionnante diminution de trois fois des taux plasmatiques d'EGF chez les petits enfants autistes par rapport aux témoins. L'EGF est impliqué dans la cicatrisation des plaies cutanées, gastro-intestinales et respiratoires, ainsi que dans le système nerveux central où ce facteur neurotrophique soutient à la fois la zone sous-ventriculaire adulte et les neurones dopaminergiques du mésencéphale, en plus de la prolifération des cellules souches.
A. R. Torres et al. examinent les anomalies immunitaires dans l'autisme, en se concentrant sur les rôles des gènes HLA en tant que contributeurs potentiels à la pathogenèse de l'autisme à travers plusieurs mécanismes distincts. Des gènes HLA ou des haplotypes ont été trouvés associés à plusieurs maladies auto-immunes, mais des associations fortes avec l'autisme ont également été rapportées.
Ces contributions, bien qu'elles ne fournissent pas de réponses définitives, ajoutent de nouvelles pièces au puzzle de l'autisme, apportant un soutien supplémentaire à l'idée que les anomalies immunitaires peuvent jouer un rôle physiopathologique dans un sous-groupe de familles avec enfants autistes. Des études futures de l'interaction entre le système immunitaire et le système nerveux central sont nécessaires pour clarifier plus en détail comment les mécanismes neuro-immunitaires influencent l'amélioration du désordre neurodéveloppemental et les perturbations des trajectoires neurocomportementales déterminées par des facteurs génétiques et environnementaux. Le potentiel heuristique de cette ligne de recherche, à la fois en termes de prévention et de thérapeutique clinique, assure une efficacité continue.

Autism: Where Genetics Meets the Immune System

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Individuals with autism often display immune abnormalities in the form of altered cytokine profiles, autoantibodies, and changes in immune cell function. Are they mere “smoke” or real “fire”? Given what we now know about the cross-talk between the immune and nervous systems, one must ask: are these immune abnormalities simply bystander effects of genetic/genomic variants directly responsible for abnormal neurodevelopment, or is there a sizable subgroup of patients with autism spectrum disorder (ASD), in which a dysfunctional immune system plays a critical mediator role in the pathogenic chain of events leading to the disorder? Is autism one of many genetic/genomic conditions, Down syndrome representing the best-known example, accompanied by immune abnormalities not primarily responsible for changing the trajectory of neurodevelopment? Or could conceivably an unfortunate combination of genetic/genomic susceptibility and environmental factors converging onto the same individual affect neurodevelopment through immune-mediated mechanisms, such as fetomaternal incompatibility, autoimmunity, abnormal neuroinflammation, and so on?
This special issue contains six contributions aimed at addressing different aspects of this question.
The paper by N. Momeni et al. documents significantly elevated plasma levels of factor I among ASD children compared to controls. Factor I is a plasma enzyme responsible for degrading complement factor 3b, which in turn is the major opsonin in the complement system enabling phagocytosis of microbial agents. Higher factor I levels can be interpreted as either primary (i.e., conferring vulnerability toward microbial infections) or as a secondary event part of a broader immunomodulatory response aiming to blunt an inflammatory process. F1 plasma levels suggest that this process could play a more relevant role in males and in small ASD children.
The contribution by S. Rose et al. describes reduced glutathione-mediated redox/antioxidant capacity both inside primary leukocytes and in the plasma of ASD children. Consistently with this intracellular and extracellular imbalance of the glutathione redox status, intracellular production of free radicals is also enhanced, especially in 30% of ASD cases. This and several previous studies provide converging evidence of excessive oxidative stress likely leading to abnormal mitochondrial function in a similar percentage of autistic individuals.
Along similar lines, M. I. Waly et al. direct their attention on the complex array of pathophysiological consequences produced by enhanced oxidative stress. In addition to imbalanced glutathione redox status, reduced methionine synthase activity is particularly interesting, as it results in lower availability of S-adenosyl-methionine and consequently blunted DNA methylation. Curiously, a similar abnormality underlies autistic features also in two entirely different contexts, namely, children exposed prenatally to valproic acid and in Rett syndrome girls, carrying MECP2 mutations.
The review by S. D. Bilbo et al. presents a stimulating hypothesis, linking ASD to inflammatory, allergic, and autoimmune diseases. These “hyperimmune” disorders are known to share steeply increasing incidence rates over the last decades, as well as significant loading in many families with children with autism. In the authors' view, they also share an inappropriate activation of the immune system due to biome depletion in postindustrial societies, possibly suggesting preventive strategies based on biome reconstitution.
The paper by C. Onore et al. reports an impressive threefold decrease in EGF plasma levels among small ASD children compared to controls. EGF is involved in wound healing in the skin, in the gastrointestinal, and respiratory systems, as well as in the central nervous system where this neurotrophic factor supports both adult subventricular zone and midbrain dopaminergic neurons, in addition to stem cell proliferation.
A. R. Torres et al. review immune abnormalities in autism, focusing on HLA gene roles as potential contributors to autism pathogenesis through several distinct mechanisms. HLA genes or haplotypes have been found associated with several autoimmune diseases, but strong associations with autism have also been reported.
These contributions, while not providing the ultimate answers, do add some new pieces to the autism puzzle, providing further support to the idea that immune abnormalities may play a pathophysiologically relevant role in a subgroup of families with autistic children. Future studies of the interaction of the immune and central nervous system are needed to clarify in more detail how neuroimmune mechanisms influence the enhancement of the neurodevelopmental disarray and disturbances of neurobehavioral trajectories determined by genetic and environmental factors. The heuristic potential of this line of investigation, both in terms of prevention and clinical therapeutics, ensures continued efforts until a more definitive answer can be given to our initial question, so crucial in today's autism field.
Antonio M. Persico
Judy Van de Water
Carlos A. Pardo

29 août 2012

Is autism a member of a family of diseases resulting from genetic/cultural mismatches? Implications for treatment and prevention

Traduction: G.M.  

Bilbo SD, Jones JP, Parker W.

Source
Systems and Integrative Neuroscience Group, Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, Durham, NC 27710, USA.

Résumé
Plusieurs éléments de preuve appuient l'idée que l'autisme est un membre typique d'une grande famille du système immunitaire connexes, non infectieuses, les maladies chroniques liées à la société postindustrielle.  

Cette famille de maladies comprend un large éventail de maladies inflammatoires, allergiques et auto-immunes et les résultats des conséquences des déséquilibres génétiques/culture qui a profondément déstabiliser le système immunitaire.  
Le principe parmi ces conséquences est épuisement des composants importants, en particulier helminthes, de l'écosystème du corps humain, le biome humain.
L'autisme partage un éventail de dispositifs en commun avec cette famille des maladies,  y compris la contribution de la génétique / épigénétique, l'identification de la maladie induisant des déclencheurs, le rôle apparent de l'immunité dans la pathogénie, la prévalence élevée des étiologies complexes et manifestations, et peut-être quelques-uns aspects de l'épidémiologie.
Heureusement, l'utilisation des ressources disponibles et de la technologie, la médecine moderne a le potentiel de reconstituer efficacement le biome de l'homme, en traitant ou même évitant complètement les conséquences de l'inadéquation génétique/culture qui sous-tendent toute cette famille de maladies.  

Ainsi, si tant est que l'autisme est une épidémie de la société post-industrielle associée à une hypersensibilité immunitaire, on peut s'attendre à ce que la maladie soit facilement évitable.