Aperçu: G.M.
La régulation de la connectivité neuronale et la communication synaptique sont essentielles au bon fonctionnement du cerveau. La sous-famille Netrin-G et ses récepteurs apparentés sont des molécules d’adhérence des cellules synaptiques spécifiques aux vertébrés qui jouent un rôle dans l’établissement et le fonctionnement de la synapse, qui semblent avoir co-évolué pour contribuer à des fonctions cérébrales supérieures.
Nous avons identifié une variante homozygote du décalage de trame dans NTNG2 (NM_032536.3: c.376dup) codant pour Netrin-G2 chez huit personnes dans quatre familles présentant un retard de développement global, une hypotonie, une microcéphalie secondaire et des caractéristiques autistiques. La comparaison des haplotypes a établi cela en tant que variante fondatrice.
Des études antérieures ont montré que les souris knock-out Ntng2 ont une altération des capacités de coordination visuelle, auditive et motrice requises pour des tâches exigeantes, ainsi que des déficits possibles de l’apprentissage spatial et de la mémoire. L'inactivation de Ntng2 dans un modèle cellulaire a entraîné la formation de neurites courts, et l'inactivation de son partenaire trans-synaptique Ngl2 / Lrrc4 chez la souris a révélé un comportement de type autistique et réduit la plasticité synaptique de NMDAR.
Le phénotype de souris knock-out Ngl2 / Lrrc4 a été sauvé par l'activation de NMDAR, suggérant un lien mécaniste avec le "trouble du spectre de l'autisme".
Nous proposons donc NTNG2 comme gène candidat du trouble et fournissons un appui supplémentaire pour l'implication de Netrin-G2 dans les phénotypes neuropsychiatriques.
Neurogenetics. 2019 Aug 2. doi: 10.1007/s10048-019-00583-4.
Homozygous frameshift variant in NTNG2, encoding a synaptic cell adhesion molecule, in individuals with developmental delay, hypotonia, and autistic features
Abu-Libdeh B1, Ashhab M1, Shahrour M1, Daana M2, Dudin A3, Elpeleg O4, Edvardson S4,5, Harel T6.
Author information
- 1
- Department of Pediatrics, Makassed Hospital and Al-Quds University, East Jerusalem, Palestine.
- 2
- Child Development Centers, Clalit and Maccabi Health Care Services, Jerusalem, Israel.
- 3
- Consultant Pediatric Neurologist, Takween Center, Ramallah, Palestine.
- 4
- Monique and Jacques Roboh Department of Genetic Research, Hadassah-Hebrew University Medical Center, 9112001, Jerusalem, Israel.
- 5
- Pediatric Neurology Unit, Hadassah-Hebrew University Medical Center, 9112001, Jerusalem, Israel.
- 6
- Department of Genetic and Metabolic Diseases, Hadassah-Hebrew University Medical Center, POB 12000, 9112001, Jerusalem, Israel. tamarhe@hadassah.org.il.
Abstract
Regulation
of neuronal connectivity and synaptic communication are key to proper
functioning of the brain. The Netrin-G subfamily and their cognate
receptors are vertebrate-specific synaptic cell adhesion molecules with a
role in synapse establishment and function, which seem to have
co-evolved to contribute to higher brain functions. We identified a
homozygous frameshift variant in NTNG2 (NM_032536.3: c.376dup), encoding
Netrin-G2, in eight individuals from four families with global
developmental delay, hypotonia, secondary microcephaly, and autistic
features. Comparison of haplotypes established this as a founder
variant. Previous studies showed that Ntng2-knockout mice have impaired
visual, auditory, and motor coordination abilities required for
demanding tasks, as well as possible spatial learning and memory
deficits. Knockout of Ntng2 in a cellular model resulted in short
neurites, and knockout of its trans-synaptic partner Ngl2/Lrrc4 in mice
revealed autistic-like
behavior and reduced NMDAR synaptic plasticity. The Ngl2/Lrrc4-knockout
mouse phenotype was rescued by NMDAR activation, suggesting a
mechanistic link to autism spectrum disorder.
We thus propose NTNG2 as a candidate disease gene and provide further
support for the involvement of Netrin-G2 in neuropsychiatric phenotypes.
- PMID:31372774
- DOI:10.1007/s10048-019-00583-4
