Aperçu: G.M.
Contexte:
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental avec une héritabilité prononcée dans la population générale. Ceci est largement attribuable aux effets de la sensibilité polygénique, la responsabilité héréditaire présentant des différences sexuelles distinctes dans l'expression phénotypique. Les tentatives de modélisation du TSA dans les systèmes cellulaires humains ont principalement impliqué des mutations de novo rares associées aux phénocopies du TSA. Cependant, par définition, ces modèles ne sont pas représentatifs de la responsabilité polygénique, qui représente la grande part du risque attribuable à la population.
Méthodes:
Ici, nous avons effectué ce qui est, à notre connaissance, la première tentative de modéliser l'autisme multiplex à l'aide de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients (iPSC) dans une famille manifestant des degrés incrémentiels d'expression phénotypique de responsabilité héréditaire (absent, intermédiaire, sévère). Les membres de la famille partagent une variante héréditaire de signification incertaine (EVV) dans GPD2, un gène qui était auparavant associé à une déficience intellectuelle, mais qui est ici insuffisant en soi pour provoquer un TSA. Les iPSC de trois parents au premier degré et un témoin non apparenté ont été différenciés en neurones excitateurs corticaux (cExN) et inhibiteurs corticaux (cIN), et un phénotypage cellulaire et une analyse transcriptomique ont été effectués.
Résultats:
Les neurosphères cExN des deux individus affectés étaient de taille réduite, par rapport à celles dérivées d'individus apparentés et non apparentés non affectés. Cette réduction était, au moins en partie, due à une apoptose accrue des cellules d'individus affectés lors de l'initiation de l'induction neuronale cExN. De même, les cellules progénitrices neurales cIN d'individus affectés présentaient une apoptose accrue par rapport aux deux individus non affectés. L'analyse transcriptomique des cellules progénitrices neurales cExN et cIN a révélé des signatures moléculaires distinctes associées à l'affectation, y compris la mauvaise régulation des suites de gènes associés au développement neuronal, à la fonction neuronale et au comportement, ainsi qu'une altération de l'expression des gènes associés au risque de TSA.
Conclusions:
Nous avons fourni des preuves de signatures morphologiques, physiologiques et transcriptomiques de la responsabilité polygénique aux TSA à partir d'une analyse de modèles cellulaires dérivés d'une famille d'autisme multiplex. Le TSA est généralement hérité sur la base de la responsabilité génétique additive. Par conséquent, l'identification des phénotypes cellulaires et moléculaires convergents résultant de la sensibilité polygénique et monogénique peut fournir un pont critique pour déterminer lequel des effets disparates de mutations extrêmement délétères rares pourrait également s'appliquer aux syndromes autistiques courants.
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental avec une héritabilité prononcée dans la population générale. Ceci est largement attribuable aux effets de la sensibilité polygénique, la responsabilité héréditaire présentant des différences sexuelles distinctes dans l'expression phénotypique. Les tentatives de modélisation du TSA dans les systèmes cellulaires humains ont principalement impliqué des mutations de novo rares associées aux phénocopies du TSA. Cependant, par définition, ces modèles ne sont pas représentatifs de la responsabilité polygénique, qui représente la grande part du risque attribuable à la population.
Méthodes:
Ici, nous avons effectué ce qui est, à notre connaissance, la première tentative de modéliser l'autisme multiplex à l'aide de cellules souches pluripotentes induites dérivées de patients (iPSC) dans une famille manifestant des degrés incrémentiels d'expression phénotypique de responsabilité héréditaire (absent, intermédiaire, sévère). Les membres de la famille partagent une variante héréditaire de signification incertaine (EVV) dans GPD2, un gène qui était auparavant associé à une déficience intellectuelle, mais qui est ici insuffisant en soi pour provoquer un TSA. Les iPSC de trois parents au premier degré et un témoin non apparenté ont été différenciés en neurones excitateurs corticaux (cExN) et inhibiteurs corticaux (cIN), et un phénotypage cellulaire et une analyse transcriptomique ont été effectués.
Résultats:
Les neurosphères cExN des deux individus affectés étaient de taille réduite, par rapport à celles dérivées d'individus apparentés et non apparentés non affectés. Cette réduction était, au moins en partie, due à une apoptose accrue des cellules d'individus affectés lors de l'initiation de l'induction neuronale cExN. De même, les cellules progénitrices neurales cIN d'individus affectés présentaient une apoptose accrue par rapport aux deux individus non affectés. L'analyse transcriptomique des cellules progénitrices neurales cExN et cIN a révélé des signatures moléculaires distinctes associées à l'affectation, y compris la mauvaise régulation des suites de gènes associés au développement neuronal, à la fonction neuronale et au comportement, ainsi qu'une altération de l'expression des gènes associés au risque de TSA.
Conclusions:
Nous avons fourni des preuves de signatures morphologiques, physiologiques et transcriptomiques de la responsabilité polygénique aux TSA à partir d'une analyse de modèles cellulaires dérivés d'une famille d'autisme multiplex. Le TSA est généralement hérité sur la base de la responsabilité génétique additive. Par conséquent, l'identification des phénotypes cellulaires et moléculaires convergents résultant de la sensibilité polygénique et monogénique peut fournir un pont critique pour déterminer lequel des effets disparates de mutations extrêmement délétères rares pourrait également s'appliquer aux syndromes autistiques courants.
Mol Autism. 2019 Dec 30;10:51. doi: 10.1186/s13229-019-0306-0. eCollection 2019.
Cellular and molecular characterization of multiplex autism in human induced pluripotent stem cell-derived neurons
Lewis EMA#1, Meganathan K#1, Baldridge D2, Gontarz P1, Zhang B1, Bonni A3, Constantino JN4, Kroll KL1.
Author information
- 1
- 1Department of Developmental Biology, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110 USA.
- 2
- 2Department of Pediatrics, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110 USA.
- 3
- 3Department of Neuroscience, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110 USA.
- 4
- 4Department of Psychiatry, Washington University School of Medicine, 660 S. Euclid Avenue, St. Louis, MO 63110 USA.
- #
- Contributed equally
Abstract
Background:
Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with pronounced heritability in the general population. This is largely attributable to the effects of polygenic susceptibility, with inherited liability exhibiting distinct sex differences in phenotypic expression. Attempts to model ASD in human cellular systems have principally involved rare de novo mutations associated with ASD phenocopies. However, by definition, these models are not representative of polygenic liability, which accounts for the vast share of population-attributable risk.Methods:
Here, we performed what is, to our knowledge, the first attempt to model multiplex autism using patient-derived induced pluripotent stem cells (iPSCs) in a family manifesting incremental degrees of phenotypic expression of inherited liability (absent, intermediate, severe). The family members share an inherited variant of uncertain significance (VUS) in GPD2, a gene that was previously associated with developmental disability but here is insufficient by itself to cause ASD. iPSCs from three first-degree relatives and an unrelated control were differentiated into both cortical excitatory (cExN) and cortical inhibitory (cIN) neurons, and cellular phenotyping and transcriptomic analysis were conducted.Results:
cExN neurospheres from the two affected individuals were reduced in size, compared to those derived from unaffected related and unrelated individuals. This reduction was, at least in part, due to increased apoptosis of cells from affected individuals upon initiation of cExN neural induction. Likewise, cIN neural progenitor cells from affected individuals exhibited increased apoptosis, compared to both unaffected individuals. Transcriptomic analysis of both cExN and cIN neural progenitor cells revealed distinct molecular signatures associated with affectation, including the misregulation of suites of genes associated with neural development, neuronal function, and behavior, as well as altered expression of ASD risk-associated genes.Conclusions:
We have provided evidence of morphological, physiological, and transcriptomic signatures of polygenic liability to ASD from an analysis of cellular models derived from a multiplex autism family. ASD is commonly inherited on the basis of additive genetic liability. Therefore, identifying convergent cellular and molecular phenotypes resulting from polygenic and monogenic susceptibility may provide a critical bridge for determining which of the disparate effects of rare highly deleterious mutations might also apply to common autistic syndromes.
© The Author(s). 2019.
KEYWORDS:
Cortical excitatory neurons; Cortical inhibitory neurons; Gene networks; Multiplex autism; Neurodevelopment; Transcriptomics; iPSC modeling- PMID:31893020
- PMCID:PMC6936127
- DOI:10.1186/s13229-019-0306-0
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