PTEN dans les troubles de l’autisme et du neurodéveloppement

Aperçu: G.M.

Le gène PTEN pour 'homologue de la phosphatase et de la tensine est un suppresseur de tumeur classique qui s'oppose à la signalisation de phosphatidylinositol 3-phosphate kinase (PI3K) / AKT. Bien qu'il existe une forte association de mutations germinales de PTEN avec des syndromes de cancer, elles ont également été décrites chez un sous-groupe de patients avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" atteints de macrocéphalie et caractérisés par des troubles des interactions sociales et de la communication, des comportements répétitifs et, parfois, de l'épilepsie. Pour étudier le rôle de PTEN au cours du développement neurologique et son implication pour l'autisme, plusieurs modèles de souris conditionnelles de Pten knockout ont été générés. 

Ces modèles sont des outils précieux pour comprendre les rôles spatio-temporels de PTEN au cours du développement neurologique.  

Dans cette revue, nous soulignerons les résultats anatomiques et phénotypiques d'études animales et les relierons aux découvertes cellulaires et moléculaires.

Cold Spring Harb Perspect Med. 2019 Aug 19. pii: a036780. doi: 10.1101/cshperspect.a036780.

PTEN in Autism and Neurodevelopmental Disorders

Rademacher S¹, Eickholt BJ¹.

Author information

1

Institute of Biochemistry, Charité - Universitätsmedizin Berlin, 10117 Berlin, Germany.

Abstract

Phosphatase and tensin homolog (PTEN) is a classical tumor suppressor that antagonizes phosphatidylinositol 3-phosphate kinase (PI3K)/AKT signaling. Although there is a strong association of PTEN germline mutations with cancer syndromes, they have also been described in a subset of patients with autism spectrum disorders with macrocephaly characterized by impairments in social interactions and communication, repetitive behavior and, occasionally, epilepsy. To investigate PTEN's role during neurodevelopment and its implication for autism, several conditional Pten knockout mouse models have been generated. These models are valuable tools to understand PTEN's spatiotemporal roles during neurodevelopment. In this review, we will highlight the anatomical and phenotypic results from animal studies and link them to cellular and molecular findings.

Copyright © 2019 Cold Spring Harbor Laboratory Press; all rights reserved.

PMID:31427284

DOI:10.1101/cshperspect.a036780

Le déficit social de type autisme généré par le déficit en Dock4 est sauvé par la restauration de l'activité de Rac1 et de la fonction des récepteurs NMDA

Aperçu: G.M.

Des études génétiques sur les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) ont révélé des variations multigéniques convergeant vers un dysfonctionnement synaptique. DOCK4, un gène en 7q31.1 qui code pour le facteur d'échange de nucléotide guanine Rac1, Dock4, a été identifié comme un gène de risque de TSA et d'autres troubles neuropsychiatriques.

Cependant, on n'a pas exploré la question de savoir si et comment la perturbation de Dock4 entraîne des fonctionnalités TSA via un mécanisme synaptique.

Nous avons généré et caractérisé une lignée de souris KO (Dock4 knock-out) présentant une série de comportements analogues aux TSA, notamment une préférence pour la nouveauté sociale altérée, des vocalisations de souriceau induites par un isolement anormal, une anxiété élevée et un apprentissage perturbé des objets et de l'espace. 

Les souris avec suppression conditionnelle de Dock4 dans l'hippocampe CA1 ont résumé  le déficit de préférence sociale chez les souris KO. 

L’examen portant sur des neurones pyramidaux CA1 a révélé que la transmission synaptique excitatrice était considérablement atténuée chez les souris KO, accompagnée d’une diminution de la densité de la colonne vertébrale et du contenu synaptique de l’AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique) et du NMDA (N -méthyl-D-aspartate) de type récepteurs du glutamate. 

De plus, le déficit en Dock4 réduisait considérablement l'activité de Rac1 dans l'hippocampe, ce qui entraînait une régulation négative de la synthèse protéique globale et une diminution de l'expression des sous-unités des récepteurs AMPA et NMDA. 

Notamment, la reconstitution Rac1 dans l'hippocampe CA1 de souris Dock4 KO a rétabli la transmission synaptique excitatrice et corrigé les déficits sociaux altérés chez ces souris, et l'activation pharmacologique des récepteurs NMDA a également rétabli la préférence de nouveauté sociale chez les souris Dock4 KO. 

Ensemble, nos découvertes mettent au jour un mécanisme dépendant du Dock4-Rac1, auparavant méconnu, impliqué dans la régulation de la transmission synaptique excitatoire de l'hippocampe et du comportement social.

Mol Psychiatry. 2019 Aug 6. doi: 10.1038/s41380-019-0472-7

Autism-like social deficit generated by Dock4 deficiency is rescued by restoration of Rac1 activity and NMDA receptor function

Guo D¹, Peng Y¹, Wang L², Sun X¹, Wang X¹, Liang C¹, Yang X¹, Li S¹, Xu J³, Ye WC⁴, Jiang B⁵, Shi L⁶.

Author information

1

JNU-HKUST Joint Laboratory for Neuroscience and Innovative Drug Research, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, 510632, Guangdong, China.

2

Guangdong Province Key Laboratory of Brain Function and Disease, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou, 510080, Guangdong, China.

3

Department of Neurobiology, Key Laboratory of Medical Neurobiology of Ministry of Health, Zhejiang Province Key Laboratory of Neurobiology, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, 310058, Zhejiang, China.

4

JNU-HKUST Joint Laboratory for Neuroscience and Innovative Drug Research, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, 510632, Guangdong, China. chywc@aliyun.com.

5

Guangdong Province Key Laboratory of Brain Function and Disease, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou, 510080, Guangdong, China. jiangb3@mail.sysu.edu.cn.

6

JNU-HKUST Joint Laboratory for Neuroscience and Innovative Drug Research, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, 510632, Guangdong, China. t_shilei@jnu.edu.cn.

Abstract

Genetic studies of autism spectrum disorder (ASD) have revealed multigene variations that converge on synaptic dysfunction. DOCK4, a gene at 7q31.1 that encodes the Rac1 guanine nucleotide exchange factor Dock4, has been identified as a risk gene for ASD and other neuropsychiatric disorders. However, whether and how Dock4 disruption leads to ASD features through a synaptic mechanism remain unexplored. We generated and characterized a line of Dock4 knockout (KO) mice, which intriguingly displayed a series of ASD-like behaviors, including impaired social novelty preference, abnormal isolation-induced pup vocalizations, elevated anxiety, and perturbed object and spatial learning. Mice with conditional deletion of Dock4 in hippocampal CA1 recapitulated social preference deficit in KO mice. Examination in CA1 pyramidal neurons revealed that excitatory synaptic transmission was drastically attenuated in KO mice, accompanied by decreased spine density and synaptic content of AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)- and NMDA (N-methyl-_D-aspartate)-type glutamate receptors. Moreover, Dock4 deficiency markedly reduced Rac1 activity in the hippocampus, which resulted in downregulation of global protein synthesis and diminished expression of AMPA and NMDA receptor subunits. Notably, Rac1 replenishment in the hippocampal CA1 of Dock4 KO mice restored excitatory synaptic transmission and corrected impaired social deficits in these mice, and pharmacological activation of NMDA receptors also restored social novelty preference in Dock4 KO mice. Together, our findings uncover a previously unrecognized Dock4-Rac1-dependent mechanism involved in regulating hippocampal excitatory synaptic transmission and social behavior.

PMID:31388105

DOI:10.1038/s41380-019-0472-7

Implication possible du circuit d'hippocampe CA2 dans les déficits de cognition sociale observés chez la souris Neuroligin 3 Knock-Out, un modèle animal non syndromique de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) constituent un groupe hétérogène d'anomalies neuro-développementales à forte composante génétique, caractérisées par des déficits de communication verbale et non verbale, des interactions sociales altérées et des comportements stéréotypés. 

Dans un petit pourcentage de cas, les TSA sont associés à des altérations de gènes impliqués dans la fonction synaptique. Parmi celles-ci, les mutations / délétions de gènes codant pour les neuroligines (NLG) sont relativement fréquentes. Les NLG sont des molécules d’adhésion post-synaptiques qui, en interaction avec les neurexines de leurs partenaires présynaptiques, assurent la convergence des spécialisations pré- et post-synaptiques et la stabilisation synaptique, condition nécessaire au maintien d’un bon équilibre excitateur / inhibiteur au sein des circuits neuronaux locaux. 

Nous nous sommes concentrés sur les souris dépourvues de NLG3 (souris NLG3 knock-out), modèles animaux d’une forme d’autisme non syndromique, qui présentent des déficits de comportement social rappelant ceux des TSA. Parmi les différentes zones du cerveau impliquées dans la cognition sociale, la région CA2 de l'hippocampe est récemment devenue une structure centrale pour le traitement de la mémoire sociale. Ici, des enregistrements in vivo sur des animaux anesthésiés et des enregistrements ex vivo sur des tranches d'hippocampe ont été utilisés pour évaluer la dynamique de la signalisation neuronale dans la région de l'hippocampe CA2. Des expériences in vivo sur des souris déficientes en NLG3 ont révélé une dégradation sélective de l'activité des ondes lentes liées aux pointes dans la zone CA2 et une réduction significative de l'activité oscillatoire dans la plage de fréquences thêta et gamma dans les régions CA2 et CA3 de l'hippocampe. Ces effets de réseau étaient associés à une excitabilité neuronale accrue dans la zone hippocampique CA2. Des enregistrements ex vivo de tranches de cellules principales CA2 obtenues à partir d'animaux neutralisants NLG3 ont révélé un déséquilibre excitateur / inhibiteur important dans cette région, accompagné d'une forte réduction de l'inhibition périsomatique induite par les interneurones GABAergiques contenant CCK. 

Ces données suggèrent clairement que les altérations sélectives de la dynamique du réseau et de la signalisation GABAergique observées dans la région hippocampique CA2 de souris NLG3 knock-out peuvent expliquer des déficits de la mémoire sociale rappelant ceux observés chez des patients autistes.

Front Psychiatry. 2019 Jul 19;10:513. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00513. eCollection 2019.

Possible Implication of the CA2 Hippocampal Circuit in Social Cognition Deficits Observed in the Neuroligin 3 Knock-Out Mouse, a Non-Syndromic Animal Model of Autism

Modi B^1,2, Pimpinella D^1,2, Pazienti A^1,3, Zacchi P⁴, Cherubini E^1,5, Griguoli M¹.

Author information

1

European Brain Research Institute (EBRI), Rome, Italy.

2

Department of Psychology, Sapienza University of Rome, Italy.

3

National Center for Radiation Protection and Computational Physics, Italian National Institute of Health, Rome, Italy.

4

Department of Life Sciences, University of Trieste, Trieste, Italy.

5

Department of Neuroscience, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) comprise a heterogeneous group of neuro-developmental abnormalities with a strong genetic component, characterized by deficits in verbal and non-verbal communication, impaired social interactions, and stereotyped behaviors. In a small percentage of cases, ASDs are associated with alterations of genes involved in synaptic function. Among these, relatively frequent are mutations/deletions of genes encoding for neuroligins (NLGs). NLGs are postsynaptic adhesion molecules that, interacting with their presynaptic partners neurexins, ensure the cross talk between pre- and postsynaptic specializations and synaptic stabilization, a condition needed for maintaining a proper excitatory/inhibitory balance within local neuronal circuits. We have focused on mice lacking NLG3 (NLG3 knock-out mice), animal models of a non-syndromic form of autism, which exhibit deficits in social behavior reminiscent of those found in ASDs. Among different brain areas involved in social cognition, the CA2 region of the hippocampus has recently emerged as a central structure for social memory processing. Here, in vivo recordings from anesthetized animals and ex vivo recordings from hippocampal slices have been used to assess the dynamics of neuronal signaling in the CA2 hippocampal area. In vivo experiments from NLG3-deficient mice revealed a selective impairment of spike-related slow wave activity in the CA2 area and a significant reduction in oscillatory activity in the theta and gamma frequencies range in both CA2 and CA3 regions of the hippocampus. These network effects were associated with an increased neuronal excitability in the CA2 hippocampal area. Ex vivo recordings from CA2 principal cells in slices obtained from NLG3 knock-out animals unveiled a strong excitatory/inhibitory imbalance in this region accompanied by a strong reduction of perisomatic inhibition mediated by CCK-containing GABAergic interneurons. These data clearly suggest that the selective alterations in network dynamics and GABAergic signaling observed in the CA2 hippocampal region of NLG3 knock-out mice may account for deficits in social memory reminiscent of those observed in autistic patients.

PMID:31379628

PMCID:PMC6659102

DOI:10.3389/fpsyt.2019.00513

L'antagoniste E100 à double action du récepteur d'histamine H3 et inhibiteur de l'acétylcholine estérase améliore le comportement répétitif stéréotypé et la neuroinflammation dans l'autisme induit par le valproate de sodium chez la souris

Aperçu: G.M.

L'exposition postnatale à l'acide valproïque (VPA) chez les rongeurs induit des défauts neurocomportementaux analogues à ceux de l'autisme, comparables aux déficits moteurs et cognitifs observés chez les humains avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Le récepteur d'histamine H3 (H3R) et l'acétylcholine estérase (AChE) sont impliqués dans plusieurs troubles cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, l'anxiété et la narcolepsie, qui sont tous comorbides avec le TSA. 

Par conséquent, la présente étude visait à évaluer l'effet du nouveau ligand double actif E100 avec une affinité élevée pour les antagonistes du H3R et une inhibition équilibrée de l'AChE sur un comportement répétitif de type autistique, les paramètres d'anxiété, l'activité locomotrice et la neuroinflammation chez un modèle murin de TSA induite par VPA chez les souris C57BL / 6. 

E100 (5, 10 et 15 mg / kg) a amélioré de manière dose-dépendante et significativement les comportements répétitifs et compulsifs en réduisant l'augmentation des pourcentages de nichoirs déchiquetés (tous P <0,05). De plus, un prétraitement avec E100 (10 et 15 mg / kg) atténuait les niveaux d'anxiété perturbés (P <0,05) mais ne permettait pas de rétablir l'hyperactivité observée dans l'essai à champ ouvert élevé. En outre, le prétraitement avec E100 (10 mg / kg) a atténué l'augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires et l'expression de NF-KB, iNOS et COX-2 dans le cervelet ainsi que dans l'hippocampe (tous P <0,05). 

Ces résultats démontrent les effets améliorants de l'E100 sur les comportements compulsifs répétitifs dans un modèle murin de TSA. 

À notre connaissance, il s'agit de la première démonstration in vivo de l'efficacité d'un puissant antagoniste du H3R à double activité et inhibiteur de l'AChE contre les comportements compulsifs répétitifs et la neuroinflammation de type autiste, et fournit des preuves du rôle de tels composés dans le traitement des TSA.

Chem Biol Interact. 2019 Jul 30:108775. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108775.

The dual-active histamine H3 receptor antagonist and acetylcholine esterase inhibitor E100 ameliorates stereotyped repetitive behavior and neuroinflammation in sodium valproate induced autism in mice

Eissa N¹, Azimullah S¹, Jayaprakash P¹, Jayaraj RL¹, Reiner D², Ojha SK¹, Beiram R¹, Stark H², Łażewska D³, Kieć-Kononowicz K³, Sadek B⁴.

Author information

1

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates.

2

Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Heinrich Heine University Düsseldorf, Universitaet 1, 40225, Duesseldorf, Germany.

3

Jagiellonian University-Medical College, Faculty of Pharmacy, Department of Technology and Biotechnology of Drugs, Medyczna 9 St, 30-688, Kraków, Poland.

4

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates. Electronic address: bassem.sadek@uaeu.ac.ae

Abstract

Postnatal exposure to valproic acid (VPA) in rodents induces autism-like neurobehavioral defects which are comparable to the motor and cognitive deficits observed in humans with autism spectrum disorder (ASD). Histamine H3 receptor (H3R) and acetylcholine esterase (AChE) are involved in several cognitive disorders such as Alzheimer's disease, schizophrenia, anxiety, and narcolepsy, all of which are comorbid with ASD. Therefore, the present study aimed at evaluating effect of the novel dual-active ligand E100 with high H3R antagonist affinity and balanced AChE inhibition on autistic-like repetitive behavior, anxiety parameters, locomotor activity, and neuroinflammation in a mouse model of VPA-induced ASD in C57BL/6 mice. E100 (5, 10, and 15 mg/kg) dose-dependently and significantly ameliorated repetitive and compulsive behaviors by reducing the increased percentages of nestlets shredded (all P < 0.05). Moreover, pretreatment with E100 (10 and 15 mg/kg) attenuated disturbed anxiety levels (P < 0.05) but failed to restore the hyperactivity observed in the elevated open field test. Furthermore, pretreatment with E100 (10 mg/kg) mitigated the increase in the levels of proinflammatory cytokines and expression of NF-κB, iNOS, and COX-2 in the cerebellum as well as the hippocampus (all P < 0.05). These results demonstrate the ameliorative effects of E100 on repetitive compulsive behaviors in a mouse model of ASD. To our knowledge, this is the first in vivo demonstration of the effectiveness of a potent dual-active H3R antagonist and AChE inhibitor against autistic-like repetitive compulsive behaviors and neuroinflammation, and provides evidence for the role of such compounds in treating ASD.

Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V.

PMID:31369746

DOI:10.1016/j.cbi.2019.108775

Avantages du fénofibrate dans le phénotype lié au "trouble du spectre de l'autisme" induit par l'acide valproïque prénatal chez le rat

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l’autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par deux symptômes comportementaux majeurs, à savoir un comportement répétitif et une altération de la communication sociale. L'étiologie inconnue des TSA est responsable de la difficulté d'identifier les modulateurs thérapeutiques possibles des TSA. L'acide valproïque (VPA) est un anticonvulsivant chez l'humain et les rongeurs ayant des effets tératogènes pendant la grossesse. Par conséquent, l'exposition prénatale au VPA induit des "troubles du spectre ", tels que les phénotypes chez l'homme et les rongeurs. Le récepteur alpha activé par les proliférateurs des peroxysomes (PPAR-α) est largement localisé dans le cerveau. 

Cette recherche étudie l'utilité du fénofibrate, un agoniste sélectif de PPAR-α dans le traitement expérimental prénatal du TSA induit par le VPA chez le rat Wistar. L'APV prénatal a provoqué une déficience sociale (appareil à comportement social à trois chambres), un comportement répétitif (labyrinthe en Y), une hyperlocomotion (actophotomètre), une anxiété (labyrinthe élevé) et une faible activité exploratoire (test de perforation). De plus, des rats prénatals traités au VPA ont montré des niveaux plus élevés de stress oxydatif (augmentation du nombre d’espèces réactives à l’acide thiobarbiturique et diminution du niveau de glutathion réduit) et d’inflammation (augmentation de cervelet, tronc cérébral et cortex préfrontal. 

Le traitement par le fénofibrate a considérablement atténué les troubles sociaux, le comportement répétitif, l'hyperactivité, l'anxiété et la faible activité exploratoire induits par l'APV prénatal. En outre, le fénofibrate a également diminué le stress oxydatif et l'inflammation prénatals induits par le VPA dans les régions du cerveau. 

On peut donc en conclure que le fénofibrate peut apporter des avantages neurocomportementaux et biochimiques dans les phénotypes prénataux de l'autisme induit par l'APV chez le rat.

Brain Res Bull. 2019 Feb 12. pii: S0361-9230(18)30873-6. doi: 10.1016/j.brainresbull.2019.02.003.

Benefits of Fenofibrate in prenatal valproic acid-induced autism spectrum disorder related phenotype in rats

Mirza R¹, Sharma B².

Author information

1

Department of Pharmacology, Amity Institute of Pharmacy, Amity University Uttar Pradesh, India. Electronic address: bsharma5@amity.ed.

2

Department of Pharmacology, Amity Institute of Pharmacy, Amity University Uttar Pradesh, India; CNS Pharmacology, Conscience Research, Delhi, India. Electronic address: drbhupeshresearch@gmail.com.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with two major behavioral symptoms i.e. repetitive behavior and social-communication impairment. The unknown etiology of ASD is responsible for the difficulty in identifying the possible therapeutic modulators for ASD. Valproic acid (VPA) is an anticonvulsant drug in both human and rodents with teratogenic effects during pregnancy. Therefore, prenatal exposure of VPA induced autism spectrum disorder like phenotypes in both human and rodents. Peroxisome proliferator-activated receptor-alpha (PPAR-α) is widely localized in the brain. This reseach investigates the utility of fenofibrate, a selective agonist of PPAR-α in prenatal VPA-induced experimental ASD in Wistar rats. The prenatal VPA has induced social impairment (three chambers social behavior apparatus), repetitive behavior (Y-maze), hyperlocomotion (actophotometer), anxiety (elevated plus maze) and low exploratory activity (hole board test). Also, prenatal VPA treated rats have shown higher levels of oxidative stress (increased in thiobarbituric acid reactive species and decreased in reduced glutathione level) and inflammation (increased in interleukin-6, tumor necrosis factor-α and decreased in interleukin-10) in the cerebellum, brainstem and prefrontal cortex. Treatment with fenofibrate significantly attenuated prenatal VPA-induced social impairment, repetitive behavior, hyperactivity, anxiety, and low exploratory activity. Furthermore, fenofibrate also decreased the prenatal VPA-induced oxidative stress and inflammation in brain regions. Hence, it may be concluded that fenofibrate may provide neurobehavioral and biochemical benefits in prenatal VPA-induced autism phenotypes in rats.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID: 30769127

DOI: 10.1016/j.brainresbull.2019.02.003