* Modélisation des troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques avec les iPSC humaines

Aperçu: G.M.

Les troubles neurodéveloppementaux et psychiatriques, dont les troubles du spectre de l'autisme et la schizophrénie, sont des troubles complexes et hétérogènes affectant une grande partie de la population mondiale. Les causes en sont mal comprises et les traitements actuellement disponibles sont limités d'où la nécessité de développer une thérapeutique rationnelle fondée sur une compréhension de l'étiologie et de la pathogenèse du trouble.
La technologie de dérivation des cellules souches pluripotentes (IPSC), reprogrammées à partir de cellules somatiques de sujets sains ou de patients, offre l'occasion de récapituler le développement normal et pathologique des tissus humains, ouvrant ainsi une nouvelle voie à la modélisation des troubles et au développement de médicaments

J Neurosci Res. 2017 May;95(5):1097-1109. doi: 10.1002/jnr.24031. Epub 2017 Feb 10.

Modeling neurodevelopmental and psychiatric diseases with human iPSCs

Wen Z¹.

Author information

1

Departments of Psychiatry and Behavioral Sciences, Cell Biology, and Neurology, Emory University School of Medicine, Atlanta, Georgia.

Abstract

Neurodevelopmental and psychiatric disorders, including autism spectrum disorder and schizophrenia, are complex and heterogeneous disorders that affect a large portion of the world's population. While the causes are still poorly understood, currently available treatments are limited; the development of rational therapeutics based on an understanding of the etiology and pathogenesis of the disease is imperative. The breakthrough technology of deriving induced pluripotent stem cells (iPSCs), reprogrammed from somatic cells of healthy subjects or patients, offers an unprecedented opportunity to recapitulate both normal and pathological development of human tissue, thereby opening up a new avenue for disease modeling and drug development in a more genetically tractable and disease-relevant system. Here, I review the recent progress in the use of human iPSCs for modeling neurodevelopmental and psychiatric disorders and developing novel therapeutic strategies, and discuss challenges in this rapidly moving field. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

KEYWORDS:

disease modeling; drug discovery; human-induced pluripotent stem cells; neurodevelopmental disorders; psychiatric disorders

PMID: 28186671

DOI: 10.1002/jnr.24031

Disease Modeling Using Embryonic Stem Cells: MeCP2 Regulates Nuclear Size and RNA Synthesis in Neurons

Traduction: G.M.  

La modélisation de la maladie utilise des cellules souches embryonnaires: MeCP2 régule la taille du noyau et la synthèse d'ARN dans les neurones 

Yazdani M, Deogracias R, Guy J, Poot RA, Bird A, Barde YA 

Source 

Biozentrum, University of Basel, 4056 Basel, Switzerland 

Résumé  

Des mutations dans le gène codant pour la protéine méthyl-CpG-binding MECP2 sont la principale cause de syndrome de Rett, un trouble du spectre autistique qui touche principalement les jeunes femmes. 

MeCP2 est une abondante protéine associée à la chromatine, mais quand et comment son absence commence à altérer le fonctionnement du cerveau est encore loin d'être clair. En utilisant un système à base de cellules souches permettant la différenciation synchrone de progéniteurs neuronaux, nous avons constaté que, en l'absence de MeCP2, la taille des noyaux des neurones ne parvient pas à augmenter à des taux normaux cours de la différenciation. Ceci est accompagné par une diminution marquée du taux d'incorporation ribonucléotide, indiquant un rôle précoce de MeCP2 dans la régulation de la transcription des gènes, ne se limite pas aux mRNAs sélectionnés. 

Nous avons également constaté que les niveaux du facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF) ont diminué dans les neurones mutants, tandis que ceux de la protéine pré-synaptique Synaptophysin ont augmenté à des taux similaires dans les neurones libres et mutants. 

En revanche, la taille du noyau, les taux de transcription et les niveaux de BDNF sont restés inchangés dans les astrocytes en l'absence de MeCP2. 

La re-expression de MeCP2 dans les neurones mutants restaure la taille phénotypique du noyau, ainsi que les niveaux de BDNF.  

Ces résultats révèlent un nouveau rôle de MeCP2 dans la régulation de la synthèse totale de l'ARN dans les neurones au cours de leur maturation, en rapport avec les récentes recherches indiquant une taille réduite du noyau dans les neurones du cerveau en développement de souris dépourvues de Mecp2.