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30 mars 2015

Dopamine et développement de la dysfonction exécutif dans les troubles du spectre autistique

Traduction: G.M.

PLoS One. 2015 Mar 26;10(3):e0121605. doi: 10.1371/journal.pone.0121605.

Dopamine and the Development of Executive Dysfunction in Autism Spectrum Disorders

Author information

  • 1Department of Psychology & Neuroscience, University of Colorado Boulder, Boulder, CO, USA.
  • 2Cognitive & Information Sciences, University of California, Merced, Merced, CA, USA.

Résumé

Les personnes avec autisme présentent régulièrement des dysfonctionnements exécutifs (ED), y compris des problèmes avec le comportement volontaire orienté vers un but, la planification, et la flexibilité pour répondre dans des environnements changeants. En effet, ce tableau des déficits est suffisamment important pour avoir induit une théorie selon laquelle le dysfonctionnement exécutif est au cœur de ces troubles. Un examen plus détaillé de ces comportements révèle, cependant, que certains aspects de la fonction exécutive restent developpementalement appropriés. En particulier, alors que les personnes autistes ont souvent des difficultés avec les tâches nécessitant la flexibilité cognitive, leurs capacités fondamentales de contrôle cognitif, tels que celles impliquées dans l'inhibition d'une réaction inappropriée mais relativement automatique, ne montre aucune dépréciation significative sur de nombreuses tâches.  
Dans cet article, un modèle de calcul existant du cortex préfrontal et son rôle dans le contrôle exécutif est représenté pour expliquer ce schéma dichotomique du comportement en posant des anomalies dans la modulation en fonction de la dopamine-systèmes frontaux chez les personnes avec autisme. Ce modèle offre d'excellentes ajustements qualitatifs et quantitatifs de la performance sur des tests standards de contrôle cognitif et la flexibilité cognitive dans cette population clinique. En simulant le développement du cortex préfrontal, le modèle de calcul propose également une explication possible à l'absence observée de dysfonctionnement exécutif tôt dans la vie.

PMID: 25811610

Abstract

Persons with autism regularly exhibit executive dysfunction (ED), including problems with deliberate goal-directed behavior, planning, and flexible responding in changing environments. Indeed, this array of deficits is sufficiently prominent to have prompted a theory that executive dysfunction is at the heart of these disorders. A more detailed examination of these behaviors reveals, however, that some aspects of executive function remain developmentaly appropriate. In particular, while people with autism often have difficulty with tasks requiring cognitive flexibility, their fundamental cognitive control capabilities, such as those involved in inhibiting an inappropriate but relatively automatic response, show no significant impairment on many tasks. In this article, an existing computational model of the prefrontal cortex and its role in executive control is shown to explain this dichotomous pattern of behavior by positing abnormalities in the dopamine-based modulation of frontal systems in individuals with autism. This model offers excellent qualitative and quantitative fits to performance on standard tests of cognitive control and cognitive flexibility in this clinical population. By simulating the development of the prefrontal cortex, the computational model also offers a potential explanation for an observed lack of executive dysfunction early in life.

25 octobre 2014

La diminution du Mitogen inductible Gene 6 (MIG-6) associée avec la gravité des symptômes chez les enfants avec autisme

Traduction: G.M.

Biomark Insights. 2014 Oct 6;9:85-9. doi: 10.4137/BMI.S15218. eCollection 2014.

Decreased Mitogen Inducible Gene 6 (MIG-6) Associated with Symptom Severity in Children with Autism

Author information

  • Visiting Assistant Professor of Biology, Hartwick College, Oneonta, NY, USA. ; Research Director, Health Research Institute and Pfeiffer Medical Center, Warrenville, IL, USA.

Abstract

BACKGROUND:

Individuals with autism spectrum disorders (ASDs) demonstrate impairment in social interactions and problems in verbal and nonverbal communication. Autism spectrum disorders are thought to affect 1 in 88 children in the US. Recent research has shown that epidermal growth factor receptor (EGFR) activation is associated with nerve cell development and repair. Mitogen inducible gene 6 (MIG-6) is a 58-kDa non-kinase scaffolding adaptor protein consisting of 462 amino-acids, which has been shown to be a negative feedback regulator of EGFR and Met receptor tyrosine kinase (RTK) signaling.
Les personnes avec des troubles du spectre autistique (TSA) démontrent un déficit dans les interactions sociales et des problèmes de communication verbale et non verbale. On estime que les troubles du spectre autistique affectent 1 sur 88 enfants aux États-Unis. Des recherches récentes ont montré que l'activation du récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR) est associée au développement et à la réparation des cellules nerveuses. Le Mitogène gène inductible 6 (MIG-6) est une protéine adaptatrice d'échafaudage 58-kDa non-kinase constituée de 462 acides aminés, qui a été montré comme étant régulatrice de la contre-réaction négative de l'EGFR et de signalisation pour le récepteur tyrosine kinase (RTK) Met

SUBJECTS AND METHODS:

In this study, we determined plasma levels of MIG-6, which suppresses the EGFR RTK pathway in autistic children, and compared MIG-6 levels with the EGFR ligand, epidermal growth factor (EGF), and the cMET ligand, hepatocyte growth factor (HGF). MIG-6 levels were also compared to the symptom severity of 19 different autistic behaviors. Plasma MIG-6 concentration was measured in 40 autistic children and 39 neurotypical, age, and gender similar controls using an enzyme linked immunosorbent assay (ELISA). Plasma MIG-6 levels were compared to putative biomarkers known to be associated with EGFR and cMET and severity levels of 19 autism related symptoms [awareness, expressive language, receptive language, (conversational) pragmatic language, focus/attention, hyperactivity, impulsivity, perseveration, fine motor skills, gross motor skills, hypotonia (low muscle tone), tip toeing, rocking/pacing, stimming, obsessions/fixations, eye contact, sound sensitivity, light sensitivity, and tactile sensitivity].

RESULTS:

In this study, we found that plasma MIG-6 levels in autistic children (182.41 ± 24.3 pg/ml) were significantly lower than neurotypical controls (1779.76 ± 352.5; P = 1.76E - 5). Decreased MIG-6 levels correlated with serotonin, dopamine, Tumor necrosis factor alpha (TNF-alpha), and urokinase receptor (uPAR) concentration, but not with other tested putative biomarkers. MIG-6 levels also correlated significantly with severity of expressive language, receptive language, tip toeing, rocking/pacing, and hand flapping/stimming.
Dans cette étude, nous avons constaté que les niveaux plasmatiques de MIG-6 des enfants autistes (182,41 ± 24,3 pg / ml) étaient significativement plus faibles que les contrôles neurotypiques (1779,76 ± 352,5; P = 1.76E - 5). Une diminution des niveaux est en corrélation avec les concentrations de sérotonine, de la dopamine, du facteur de nécrose tumorale alpha (TNF-alpha), et du récepteur de l'urokinase (uPAR) , mais pas avec d'autres biomarqueurs testés putatifs MIG-6.  
Les niveaux de MIG-6 sont aussi significativement corrélés avec la sévérité du langage expressif, du langage réceptif, de la marche sur la pointe des pieds, de la stimulation par balancement, et du flapping/ stéréotypies

CONCLUSIONS:

These results suggest a relationship between decreased plasma MIG-6 levels, biomarkers associated with the EGFR pathway, and symptom severity in autism. A strong correlation between plasma MIG-6 and dopamine and serotonin levels suggest that decreased MIG-6 levels may be associated with abnormal neurotransmitter synthesis and/or action. A strong correlation between MIG-6 and uPAR and the inflammatory marker TNF-alpha suggests that low MIG-6 levels may be associated with the HGF/Met signaling pathway, as well as inflammation in autistic children.
Ces résultats suggèrent une relation entre la diminution des niveaux plasmatiques de MIG-6, biomarqueurs associés à la voie de l'EGFR, et la sévérité des symptômes de l'autisme. Une forte corrélation entre les concentrations plasmatiques de dopamine et la sérotonine et de MIG-6 suggère qu'une diminution des niveaux de MIG-6 peut être associée à la synthèse et / ou de l'action anormale des neurotransmetteurs . Une forte corrélation entre MIG-6 et uPAR et le marqueur inflammatoire TNF-alpha suggère que de faibles niveaux MIG-6 peuvent être associées à la voie de signalisation HGF/Met, ainsi qu'à l'inflammation chez les enfants autistes. 
PMID: 25342879

22 septembre 2014

Autism, DRD3 and repetitive and stereotyped behavior, an overview of the current knowledge

Traduction: G.M.

Eur Neuropsychopharmacol. 2014 Sep 1. pii: S0924-977X(14)00245-4. doi: 10.1016/j.euroneuro.2014.08.011.

Autisme, DRD3 et comportements répétitifs et stéréotypés, un aperçu de l'état ​​actuel des connaissances

Author information

  • Department of Psychiatry RadboudUMC, Nijmegen, The Netherlands; Donders Centre for Neuroscience, Reinier Postlaan 12, 6525 GC Nijmegen, The Netherlands; Karakter, Centre for Child & Adolescent Psychiatry, Nijmegen, The Netherlands. Electronic address: w.staal@karakter.com

Abstract

The SNP rs167771 of the dopamine-3-receptor gene (DRD3) has been associated with autism spectrum disorder (ASD) in samples from the United Kingdom, The Netherlands and Spain. 
The DRD3 polymorphisms of rs167771 are significantly associated with a specific type of repetitive and stereotyped behavior, called sameness. Repetitive and stereotyped behavior occurs in several neuropsychiatric disorders and the combined picture across these disorders strongly suggests the involvement of the basal ganglia-frontal lobe circuitry. In autism, abnormalities of the basal ganglia, in particular the caudate nucleus, are the best replicated findings in neuroimaging studies. Interestingly, the DRD3 gene is highly expressed in the basal ganglia, most notably the caudate nucleus. The rs167771 SNP was recently also found to be related to risperidone-induced extra-pyramidal side effects (EPS) in patients with autism, which is important since risperidone is approved for the treatment of aggression, irritability and rigid behavior in ASD. To conclude, striatum abnormalities in autism are associated with repetitive and stereotyped behavior in autism and may be related to DRD3 polymorphisms.

Résumé

Le SNP rs167771 du gène récepteur de la dopamine-3 (DRD3) a été associée à des troubles du spectre autistique (TSA) dans des échantillons provenant du Royaume-Uni, des Pays-Bas et d'Espagne. Les polymorphismes DRD3 par rs167771 sont significativement associés à un type particulier de comportement répétitif et stéréotypé, appelé similitude.  
les comportements répétitifs et stéréotypés se produisent dans plusieurs troubles neuropsychiatriques et l'image combinée dans ces troubles suggère fortement l'implication du circuit d uganglion basal/lobe frontal.
Chez les enfants autistes, des anomalies des noyaux gris centraux, en particulier le noyau caudé, sont les meilleures conclusions répliquées dans des études de neuro-imagerie. Chose intéressante, les gènes DRD3 sont fortement exprimés dans le ganglions basal, notamment le noyau caudé. Le SNP rs167771 a récemment été trouvé comme étant en rapport avec les effets secondaires extrapyramidaux (EPS) induits par la rispéridone  chez les patients avec autisme, ce qui est important car la rispéridone est approuvée pour le traitement de l'agressivité, de l'irritabilité et les comportements rigide dans les TSA.  
Pour conclure, les anomalies de striatum dans l'autisme sont associés à des comportements répétitifs et stéréotypés dans l'autisme et peuvent être liés à des polymorphismes DRD3.

PMID: 25224105


29 août 2013

De novo mutation in the dopamine transporter gene associates dopamine dysfunction with autism spectrum disorder

Traduction: G.M.

Mol Psychiatry. 2013 Aug 27. doi: 10.1038/mp.2013.102. [Epub ahead of print]

Les mutations de novo dans le gène transporteur de la dopamine associées au dysfonctionnement de la dopamine dans le trouble du spectre de l'autisme

Source

Center for Molecular Neuroscience, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.

Résumé

Les mutations de novo dans le gène transporteur de la dopamine associées au dysfonctionnement de la dopamine dans le trouble du spectre de l'autisme
 
La variation génétique de Novo est une classe importante de facteurs de risque de troubles du spectre autistique (TSA). 
Récemment, le séquençage de l'ensemble de l'exome des familles TSA a identifié une nouvelle mutation faux-sens dans les gènes transporteurs de la dopamine (DA) (HDAT) , ce qui entraîne une  substitution Thr à Met (? Thr to Met substitution) : sur le site 356 (HDAT T356M). 
Le transporteur de la dopamine (DAT) est une protéine de la membrane présynaptique qui régule l'harmonisation dopaminergique dans le système nerveux central par la recapture haute affinité de la dopamine libérée au niveau synaptique, ce qui en fait un régulateur crucial de l'homéostasie DA.
Ici, nous rapportons la première caractérisation fonctionnelle, structurelle et comportementale d'une mutation de novo dans le HDAT associée au TSA.
Nous démontrons que la T356M HDAT affiche une fonction anormale, caractérisée par un transport persistant inverse persistante de DA (substrat efflux). 
Fait important, dans l'homologue bactérien du transporteur de la leucine, la substitution d'A289 (le site homologue T356) avec une Met favorise une conformation donnant sur l'extérieur lors de la liaison du substrat.  
Dans l'état lié au substrat, une conformation du transporteur tournée vers l'extérieur est requise pour l'efflux du substrat. Dans Drosophila melanogaster, l'expression de HDAT T356M dans les neuronesde la drosophile DAT conduit à hyperlocomotion, un trait associé à un dysfonctionnement DA et TSA. 
Dans l'ensemble, nos résultats montrent que les altérations de l'homéostasie de DA, induites par la fonction DAT aberrante, peuvent conférer un risque pour les troubles neuropsychiatriques TSA et connexes

29 janvier 2013

Effect of maternal lipopolysaccharide administration on the development of dopaminergic receptors and transporter in the rat offspring

Traduction expresse : G.M.


 2013;8(1):e54439. doi: 10.1371/journal.pone.0054439. Epub 2013 Jan 17.

Effet de l'administration de lipopolysaccharide maternelle sur le développement des récepteurs des transporteurs dopaminergiques chez la progéniture de rats

Source


Source

Departments of Psychiatry and Neurology and Neurosurgery, McGill University, and Douglas Mental Health University Institute, Montreal, Quebec, Canada.

Accès à l'intégralité du texte en anglais


Résumé

Les données épidémiologiques montrent que les infections maternelles pendant la gestation constituent des facteurs de risque notables pour le développement de maladies mentales telles que la schizophrénie et l'autisme. 

Dans le modèle prénatal de la lipopolysaccharide (LPS) modèle prénatal de l'activation immunitaire chez le rat, la progéniture présentent des déficiences importantes dans les comportements induits par le système de dopamine centrale (DA).


Cette étude visait à examiner la structure temporelle et régionale de développement post-natal DA dans la descendance mâle de rates Sprague-Dawley administrés avec 100 pg / kg de LPS ou une solution saline à jour de gestation 15/16. 


Par autoradiographie  des ligands, les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 (D1R, D2R) et  les niveaux de liaison du transporteur de la dopamine (DAT) ont été mesurés dans le cortex préfrontal (PFC) et les sous régions corticales (striatum dorsal et le noyau accumbens noyau et l'enveloppe) au stade pré pubertaire (P35 ) et aux âges post pubertaires (P60). 

Nous avons constaté une diminution significative de ligand D2R [(3) H] YM-90151-2 obligatoire dans la partie médiane du PFC (CPFm) chez les animaux au stade prénatal traités au LPS-P35 et P60 par rapport aux groupes salins. 

La diminution des niveaux de D2R n'a pas été observée dans le striatum accumbens chez la mère des animaux traités par le LPS. 

Aucun changement significatif n'a été observé dans la liaison [(3) H] SCH23390 à D1R. Toutefois, le niveau de [(125) I] RTI-121 pour la liaison DAT a été réduit de façon sélective dans le noyau et l'enveloppe du noyau accumbens à P35 dans le groupe prénatal LPS. 

L'analyse immunohistochimique a montré que le nombre de cellules D2R immunopositives en partie infralimbic / prélimbique (IL / PL) CPFm a été significativement réduite dans le groupe LPS à P60. 

Le traitement prénatal LPS n'a pas affecté significativement, soit le nombre total de neurones matures ou les interneurones parvalbumine (PV)-immunopositifs dans cette région. 

Toutefois, le nombre de neurones PV et D2R co-marqués a été significativement réduit dans la sous-région IL / PL de PFC des animaux traités LPS. 


Nos données suggèrent que le déficit D2R dans les interneurones PFC et PV peut être pertinent pour la compréhension des mécanismes de dysfonctionnements corticaux décrits dans des modèles animaux d'infection prénatale ainsi que dans la schizophrénie.

04 juin 2011

Connecting the dots of the cerebro-cerebellar role in cognitive function: Neuronal pathways for cerebellar modulation of dopamine release in the mCPF

Traduction : G.M.

Tirer des éléments de compréhension sur le rôle du cervelet dans la fonction cognitive : les voies neuronales du cervelet dans la modulation de la libération de dopamine dans le cortex préfrontal.
Rogers TD, PE Dickson, Heck DH, Goldowitz D, G Mittleman, Blaha CD.

Source
Département de psychologie, Université de Memphis, Memphis, TN 38152, Etats-Unis.

Résumé
L'implication du cervelet dans l'autisme, la schizophrénie et autres troubles cognitifs, est généralement associée à une pathologie corticale préfrontale. Cependant, les mécanismes neuronaux sous-jacents sont en grande partie inconnus.
Il a déjà été montré chez la souris que la stimulation du noyau dentelé du cervelet (DN) provoque la libération de dopamine dans le cortex médial préfrontal (CMPF).
Dans notre étude, nous avons étudié les circuits neuronaux par lesquels le cervelet module la libération de dopamine dans le Cortex Médial PréFrontal.
La méthode Fixed potential amperometry a été utilisée pour déterminer la contribution des deux voies par lesquelles le cervelet peut moduler la libération de dopamine dans le cortex préfrontal.

Chez les souris anesthésiées à l'uréthane, la libération de dopamine évoquée par la stimulation du Noyau Dentelé (100 Hz) a été enregistrée dans le cortex médial préfrontal suite à une anesthésique locale à la lidocaïne (0,02 mg) ou la perfusion de kynurénate (0,5 ug) dans les récepteurs antagonistes de glutamate ionotropique dans le noyau ventro mediodorsal ou thalamique (THN md; THN vl), ou l'aire tegmentale ventrale (VTA).
Chez la souris anesthésiée à l'uréthane , la libération de dopamine évoquée par la stimulation du Noyau Dentelé (100 Hz) a été enregistrée dans le Cortex Médial Préfrontal suite une anesthésique locale à la lidocaïne (0,02 µg) ou la perfusion de kynurénate (0,5 µg) antagoniste des récepteurs de la glutamate ionotropiques dans le mediodorsal ou le noyau thalamique ventrolatérale (ThN md ; ThN vl), ou l'aire tegmentale ventrale (IDV).

À la suite de l'injection de lidocaïne intra-VTA ou des infusions de kynurénate, la libération de la dopamine a diminué d'environ 50%. Après diffusion de chaque médicament dans le noyau thalamique médiadorsal et ventrolatéral, la libération de dopamine a été respectivement diminuée d'environ 35% et 15%.

Les réductions de la libération de dopamine qui suit la lidocaïne ou l'infusion de kynurénate n'étaient pas significativement différentes indiquant que les cellules neuronales dans l'aire tegmentale ventrale et THN ont été activées principalement, sinon exclusivement par les apports glutamatergique.

La présente étude suggère que les changements neuropathologiques dans le cervelet couramment observés dans l'autisme, la schizophrénie et autres troubles cognitifs pourraient entraîner une perte de fonctionnalité des circuits du cervelet MFPC qui se manifeste par une e activité dopaminergique aberrante dans le MFPC
En outre, ces résultats désignent plus précisément le glutamate comme un modulateur de l'activité dopaminergique du cortex médial préfrontal.
2 juin 2011