La suppression de la Sémaphorine 3F dans les interneurones est associée à une diminution des neurones GABAergiques, un comportement de type autistique et une augmentation des cascades de stress oxydatifydatif Cascades

Aperçu: G.M.

L'autisme et l'épilepsie sont des maladies à héritage génétique complexe. L'association pangénomique et d'autres études génétiques ont impliqué au moins 500 gènes associés à la survenue de "troubles du spectre de l'autisme "(TSA), y compris les gènes de la sémaphorine humaine 3F (Sema 3F) et de la neuropiline 2 (NRP2). Cependant, la base génétique de l'apparition concomitante d'autisme et d'épilepsie est inconnue. Le développement aberrant des circuits GABAergiques est un facteur de risque possible dans l'autisme et l'épilepsie. Des approches biologiques moléculaires ont été utilisées pour tester l'hypothèse selon laquelle une variation génétique spécifique à une cellule chez des homologues de souris affecte la formation et le fonctionnement d'un circuit GABAergique. L'analyse empirique avec des souris homozygotes nuls pour l'un de ces gènes, Sema 3F, dans les neurones GABAergiques a corroboré ces prévisions. Notamment, la suppression de Sema 3F dans les interneurones mais pas dans les neurones excitateurs au début du développement a diminué le nombre d'interneurones / neurites et d'ARNm pour les marqueurs GABAergiques spécifiques aux cellules et une augmentation du comportement épileptogénique et autistique. 

Des études sur l'inactivation spécifique de cellules de la signalisation de Sema 3F par des interneurones suggèrent qu'une signalisation déficiente en Sema 3F pourrait entraîner une neuroinflammation et un stress oxydatif. Des études ultérieures de modèles KO de souris de gènes TSA tels que Sema 3F ou NRP2 pourraient renseigner sur les phénotypes cliniques contribuant à la pathogenèse chez les patients autistes et épileptiques.

Mol Neurobiol. 2019 Jan 11. doi: 10.1007/s12035-018-1450-9.

Deletion of Semaphorin 3F in Interneurons Is Associated with Decreased GABAergic Neurons, Autism-like Behavior, and Increased Oxidative Stress Cascades

Li Z^1,2, Jagadapillai R³, Gozal E³, Barnes G^4,5,6.

Author information

1

Department of Neurology, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.

2

Department of Pediatrics, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, TN, USA.

3

Department of Pediatrics, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA.

4

Department of Pediatrics, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

5

Department of Neurology, University of Louisville School of Medicine, Louisville, KY, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

6

Pediatric Research Institute, University of Louisville Autism Center, 1405 East Burnett Ave, Louisville, KY, 40217, USA. Gregory.barnes@louisville.edu.

Abstract

Autism and epilepsy are diseases which have complex genetic inheritance. Genome-wide association and other genetic studies have implicated at least 500+ genes associated with the occurrence of autism spectrum disorders (ASD) including the human semaphorin 3F (Sema 3F) and neuropilin 2 (NRP2) genes. However, the genetic basis of the comorbid occurrence of autism and epilepsy is unknown. The aberrant development of GABAergic circuitry is a possible risk factor in autism and epilepsy. Molecular biological approaches were used to test the hypothesis that cell-specific genetic variation in mouse homologs affects the formation and function of GABAergic circuitry. The empirical analysis with mice homozygous null for one of these genes, Sema 3F, in GABAergic neurons substantiated these predictions. Notably, deletion of Sema 3F in interneurons but not excitatory neurons during early development decreased the number of interneurons/neurites and mRNAs for cell-specific GABAergic markers and increased epileptogenesis and autistic behaviors. Studies of interneuron cell-specific knockout of Sema 3F signaling suggest that deficient Sema 3F signaling may lead to neuroinflammation and oxidative stress. Further studies of mouse KO models of ASD genes such as Sema 3F or NRP2 may be informative to clinical phenotypes contributing to the pathogenesis in autism and epilepsy patients.

PMID: 30635860

DOI: 10.1007/s12035-018-1450-9