Analyse basée sur les nouveaux gène ASD GWAS: aperçu du rôle biologique des gènes associés

Aperçu: G.M.

Contexte: 

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) est un trouble neurodéveloppemental caractérisé par son impact social important et sa forte héritabilité. La dernière méta-analyse de l'ASD GWAS (études d'association pangénomique) a révélé l'association de plusieurs SNP (singlenucleotide polymorphisms) répliqués dans des ensembles supplémentaires d'échantillons indépendants. Cependant, les statistiques résumées de GWAS peuvent être utilisées pour effectuer une analyse génétique (GBA). La GBA permet de combiner toutes les informations génétiques du gène pour créer une statistique unique (valeur p pour chaque gène). Ainsi, PASCAL (algorithme de notation Pathway), un nouvel outil de BGA, a été appliqué aux statistiques récapitulatives de la dernière méta-analyse du TSA . L’approche GBA (tester le gène en tant qu’unité) offre l’avantage d’avoir une vision précise des mécanismes biologiques des TSA. Par conséquent, une analyse de réseau de gènes et une analyse d'enrichissement pour les termes KEGG et GO ont été effectuées. GENE2FUNC a été utilisé pour créer des cartes thermiques d'expression génique et pour effectuer une analyse de l'expression différentielle (DEA) sur des tissus GTEx v7 et des données Brainspan. dbMDEGA a été utilisé pour effectuer une analyse DEG entre des échantillons de contrôle du cerveau et du cerveau pour les gènes associés et les interacteurs. 

Résultats: 

PASCAL a identifié les loci suivants associés aux TSA: XRN2, NKX2-4, PLK1S1, KCNN2, NKX2-2, CRHR1-IT1, C8orf74 et LOC644172. Bien que certains de ces gènes aient déjà été décrits par MAGMA (XRN2, PLK1S1 et KCNN2), PASCAL a été utile pour mettre en évidence des gènes supplémentaires. La caractérisation biologique des gènes associés aux TSA et de leurs interacteurs a démontré l'association de plusieurs termes GO et KEGG. De plus, l'analyse DEA a révélé plusieurs clusters régulés à la hausse et à la baisse. En outre, de nombreux gènes associés aux TSA et leurs interacteurs ont montré une association avec des ensembles de données d'expression du TSA.

Conclusions: 

Cette étude identifie plusieurs associations au niveau des gènes dans les TSA. La plupart d’entre eux avaient déjà été signalés par MAGMA. Ce fait prouve que PASCAL est un outil GBA efficace pour extraire des informations supplémentaires des versions précédentes de GWAS. De plus, cette étude a caractérisé pour la première fois le rôle biologique des gènes associés aux TSA dans les régions du cerveau, les stades du développement neurologique et les ensembles de données sur l'expression des gènes des TSA.

Front Genet. 2019 Aug 9;10:733. doi: 10.3389/fgene.2019.00733. eCollection 2019.

Novel Gene-Based Analysis of ASD GWAS: Insight Into the Biological Role of Associated Genes

Alonso-Gonzalez A¹, Calaza M¹, Rodriguez-Fontenla C², Carracedo A^1,2.

Author information

1

Grupo de Medicina Xenómica, Fundación Instituto de Investigación Sanitaria de Santiago de Compostela (FIDIS), Center for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases (CIMUS), Universidad de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain.

2

Grupo de Medicina Genómica, CIBERER, CIMUS (Centre for Research in Molecular Medicine and Chronic Diseases), Universidade de Santiago de Compostela, Santiago de Compostela, Spain.

Abstract

Background: Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder characterized by its significant social impact and high heritability. The latest meta-analysis of ASD GWAS (genome-wide association studies) has revealed the association of several SNPs that were replicated in additional sets of independent samples. However, summary statistics from GWAS can be used to perform a gene-based analysis (GBA). GBA allows to combine all genetic information across the gene to create a single statistic (p-value for each gene). Thus, PASCAL (Pathway scoring algorithm), a novel GBA tool, has been applied to the summary statistics from the latest meta-analysis of ASD. GBA approach (testing the gene as a unit) provides an advantage to perform an accurate insight into the biological ASD mechanisms. Therefore, a gene-network analysis and an enrichment analysis for KEGG and GO terms were carried out. GENE2FUNC was used to create gene expression heatmaps and to carry out differential expression analysis (DEA) across GTEx v7 tissues and Brainspan data. dbMDEGA was employed to perform a DEG analysis between ASD and brain control samples for the associated genes and interactors. Results: PASCAL has identified the following loci associated with ASD: XRN2, NKX2-4, PLK1S1, KCNN2, NKX2-2, CRHR1-IT1, C8orf74 and LOC644172. While some of these genes were previously reported by MAGMA (XRN2, PLK1S1, and KCNN2), PASCAL has been useful to highlight additional genes. The biological characterization of the ASD-associated genes and their interactors have demonstrated the association of several GO and KEGG terms. Moreover, DEA analysis has revealed several up- and down-regulated clusters. In addition, many of the ASD-associated genes and their interactors have shown association with ASD expression datasets. Conclusions: This study identifies several associations at a gene level in ASD. Most of them were previously reported by MAGMA. This fact proves that PASCAL is an efficient GBA tool to extract additional information from previous GWAS. In addition, this study has characterized for the first time the biological role of the ASD-associated genes across brain regions, neurodevelopmental stages, and ASD gene-expression datasets.

PMID:31447886

PMCID:PMC6696953

DOI:10.3389/fgene.2019.00733

Héritage transgénérationnel: comment les impacts sur les informations épigénétiques et génétiques des parents affectent la santé de la progéniture

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Un trait caractéristique de la reproduction sexuée est la transmission d'informations génomiques des deux parents à la progéniture. Il existe maintenant des preuves convaincantes que la transmission de telles informations génétiques s'accompagne de marques épigénétiques supplémentaires, ou d'informations stables héritables, qui ne sont pas expliquées par des variations dans la séquence de l'ADN. La nature réversible des marques épigénétiques, associée à de multiples cycles de reprogrammation épigénétique qui effacent la majorité des modèles existants, ont rendu difficile la recherche de ce phénomène. Cependant, les progrès continus des méthodes moléculaires permettent d’examiner de plus près les modifications dynamiques de la composition des histones et des profils de méthylation de l’ADN qui accompagnent le développement, et en particulier la manière dont ces modifications peuvent survenir dans la lignée germinale d’un individu et être transmises à la génération suivante. Bien que les mécanismes sous-jacents permettant cette forme de transmission transgénérationnelle restent flous, il apparaît de plus en plus qu’une combinaison de modifications génétiques et épigénétiques joue un rôle majeur dans la détermination des phénotypes des individus et de leur progéniture.
OBJECTIF ET JUSTIFICATION:
Les informations relatives à l'héritage transgénérationnel ont été systématiquement examinées, en se concentrant principalement sur les cellules de mammifère, à l'exclusion de l'hérédité chez les plantes, en raison des différences inhérentes aux moyens de transmission de l'information entre les générations. Les effets des facteurs environnementaux et des processus biologiques sur les informations épigénétiques et génétiques ont été examinés afin de déterminer leur contribution à la modulation des phénotypes héréditables.
METHODES DE RECHERCHE:
Les articles indexés dans PubMed ont été recherchés à l'aide de mots-clés liés à l'héritage transgénérationnel, aux modifications épigénétiques, aux traits héréditaires paternels et maternels et aux facteurs environnementaux et biologiques influant sur les modifications transgénérationnelles. Nous avons cherché à clarifier le rôle des événements de reprogrammation épigénétiques au cours du cycle de vie des mammifères et à fournir une analyse complète de la manière dont la composition génomique et épigénomique des progéniteurs peut déterminer le phénotype de ses descendants.
RÉSULTATS:
Nous avons trouvé des preuves solides soutenant le rôle des modèles de méthylation de l'ADN, des modifications d'histone et même de l'ARN non-codant pour la protéine dans la modification de la composition épigénétique des individus et la production d'effets épigénétiques stables transmis des parents à la progéniture, chez l'homme et les rongeurs. Il a été constaté que plusieurs domaines génomiques et plusieurs sites de modification d'histones résistent à la déméthylation et supportent des événements de reprogrammation à l'échelle du génome. Il a été démontré que les modifications épigénétiques intégrées dans le génome des individus modulent l’expression et l’activité des gènes dans les domaines activateur et promoteur, tandis que les mutations génétiques modifient la disponibilité des séquences pour la méthylation et la liaison à l’histone. Fondamentalement, des modifications de la composition nucléaire de la lignée germinale en réponse à des facteurs environnementaux, au vieillissement, au régime alimentaire et à l'exposition à des substances toxiques risquent de se transmettre par voie héréditaire.
IMPLICATIONS PLUS LARGES:
L'environnement influence la santé et le bien-être de la progéniture en agissant à travers la lignée germinale pour introduire des mutations génétiques spontanées ainsi que divers changements épigénétiques, notamment des modifications du statut de méthylation de l'ADN et de la modification post-traductionnelle des histones. En termes évolutifs, ces changements créent la diversité phénotypique qui alimente les feux de la sélection naturelle. Cependant, plutôt que d’être adaptative, une telle variation peut également générer une pléthore d’états pathologiques allant des troubles génétiques dominants aux affections neurologiques, y compris la schizophrénie spontanée et l’autisme.

Hum Reprod Update. 2019 Aug 2. pii: dmz017. doi: 10.1093/humupd/dmz017.

Transgenerational inheritance: how impacts to the epigenetic and genetic information of parents affect offspring health

Xavier MJ^1,2, Roman SD^1,2,3, Aitken RJ^1,2,4, Nixon B^1,2.

Author information

1

Reproductive Science Group, Faculty of Science, The University of Newcastle, Callaghan, NSW 2308, Australia.

2

Priority Research Centre for Reproductive Science, The University of Newcastle, Callaghan, NSW 2308, Australia.

3

Priority Research Centre for Chemical Biology and Clinical Pharmacology, The University of Newcastle, Callaghan, NSW 2308, Australia.

4

Faculty of Health and Medicine, The University of Newcastle, Callaghan, NSW 2308, Australia.

Abstract

BACKGROUND:

A defining feature of sexual reproduction is the transmission of genomic information from both parents to the offspring. There is now compelling evidence that the inheritance of such genetic information is accompanied by additional epigenetic marks, or stable heritable information that is not accounted for by variations in DNA sequence. The reversible nature of epigenetic marks coupled with multiple rounds of epigenetic reprogramming that erase the majority of existing patterns have made the investigation of this phenomenon challenging. However, continual advances in molecular methods are allowing closer examination of the dynamic alterations to histone composition and DNA methylation patterns that accompany development and, in particular, how these modifications can occur in an individual's germline and be transmitted to the following generation. While the underlying mechanisms that permit this form of transgenerational inheritance remain unclear, it is increasingly apparent that a combination of genetic and epigenetic modifications plays major roles in determining the phenotypes of individuals and their offspring.

OBJECTIVE AND RATIONALE:

Information pertaining to transgenerational inheritance was systematically reviewed focusing primarily on mammalian cells to the exclusion of inheritance in plants, due to inherent differences in the means by which information is transmitted between generations. The effects of environmental factors and biological processes on both epigenetic and genetic information were reviewed to determine their contribution to modulating inheritable phenotypes.

SEARCH METHODS:

Articles indexed in PubMed were searched using keywords related to transgenerational inheritance, epigenetic modifications, paternal and maternal inheritable traits and environmental and biological factors influencing transgenerational modifications. We sought to clarify the role of epigenetic reprogramming events during the life cycle of mammals and provide a comprehensive review of how the genomic and epigenomic make-up of progenitors may determine the phenotype of its descendants.

OUTCOMES:

We found strong evidence supporting the role of DNA methylation patterns, histone modifications and even non-protein-coding RNA in altering the epigenetic composition of individuals and producing stable epigenetic effects that were transmitted from parents to offspring, in both humans and rodent species. Multiple genomic domains and several histone modification sites were found to resist demethylation and endure genome-wide reprogramming events. Epigenetic modifications integrated into the genome of individuals were shown to modulate gene expression and activity at enhancer and promoter domains, while genetic mutations were shown to alter sequence availability for methylation and histone binding. Fundamentally, alterations to the nuclear composition of the germline in response to environmental factors, ageing, diet and toxicant exposure have the potential to become hereditably transmitted.

WIDER IMPLICATIONS:

The environment influences the health and well-being of progeny by working through the germline to introduce spontaneous genetic mutations as well as a variety of epigenetic changes, including alterations in DNA methylation status and the post-translational modification of histones. In evolutionary terms, these changes create the phenotypic diversity that fuels the fires of natural selection. However, rather than being adaptive, such variation may also generate a plethora of pathological disease states ranging from dominant genetic disorders to neurological conditions, including spontaneous schizophrenia and autism.

© The Author(s) 2019. Published by Oxford University Press on behalf of the European Society of Human Reproduction and Embryology. All rights reserved. For permissions, please e-mail: journals.permissions@oup.com.

PMID: 31374565

DOI: 10.1093/humupd/dmz017

Étude de l'association génomique de la reconnaissance de l'émotion du visage chez les enfants et association avec le risque polygénique pour les troubles de santé mentale

Aperçu: G.M.

La reconnaissance de l'émotion est perturbée dans de nombreux troubles de santé mentale, ce qui peut refléter l'étiologie génétique partagée entre ce trait et ces troubles.  Des études d'association à l'échelle du génome ont été réalisées pour évaluer les associations avec la reconnaissance des émotions et des émotions individuelles en général. Le score exploratoire de risque polygénique a été effectué en utilisant des données génomiques publiées pour la schizophrénie, le trouble bipolaire, la dépression, le "trouble du spectre de l'autisme", l'anorexie et les troubles anxieux.

Aucune variable génétique individuelle n'a été identifiée à des niveaux classiques de signification dans aucune analyse bien que plusieurs loci aient été associés à un niveau suggérant une signification. Les analyses d'héritabilité de la puce à ADN n'ont pas identifié un composant héréditaire de variance pour tout phénotype.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017 Jun 13. doi: 10.1002/ajmg.b.32558.

Genome-wide association study of facial emotion recognition in children and association with polygenic risk for mental health disorders

Coleman JRI^1,2, Lester KJ³, Keers R^1,4, Munafò MR^5,6, Breen G^1,2, Eley TC^1,2.

Author information

1

King's College London, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, MRC Social, Genetic and Developmental Psychiatry (SGDP) Centre, London, UK.

2

National Institute for Health Research Biomedical Research Centre, South London and Maudsley National Health Service Trust, London, UK.

3

School of Psychology, University of Sussex, Brighton, UK.

4

School of Biological and Chemical Sciences, Queen Mary University of London, London, UK.

5

MRC Integrative Epidemiology Unit, University of Bristol, Bristol, UK.

6

UK Centre for Tobacco and Alcohol Studies, School of Experimental Psychology, University of Bristol, Bristol, UK.

Abstract

Emotion recognition is disrupted in many mental health disorders, which may reflect shared genetic aetiology between this trait and these disorders. We explored genetic influences on emotion recognition and the relationship between these influences and mental health phenotypes. Eight-year-old participants (n = 4,097) from the Avon Longitudinal Study of Parents and Children (ALSPAC) completed the Diagnostic Analysis of Non-Verbal Accuracy (DANVA) faces test. Genome-wide genotype data was available from the Illumina HumanHap550 Quad microarray. Genome-wide association studies were performed to assess associations with recognition of individual emotions and emotion in general. Exploratory polygenic risk scoring was performed using published genomic data for schizophrenia, bipolar disorder, depression, autism spectrum disorder, anorexia, and anxiety disorders. No individual genetic variants were identified at conventional levels of significance in any analysis although several loci were associated at a level suggestive of significance. SNP-chip heritability analyses did not identify a heritable component of variance for any phenotype. Polygenic scores were not associated with any phenotype. The effect sizes of variants influencing emotion recognition are likely to be small. Previous studies of emotion identification have yielded non-zero estimates of SNP-heritability. This discrepancy is likely due to differences in the measurement and analysis of the phenotype.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28608620

DOI:10.1002/ajmg.b.32558

Analyses génomiques intégratives pour l'identification et la hiérarchisation des ARN non codants longs associés à l'autisme

Aperçu: G.M.

Les études génétiques ont identifié de nombreux loci de risque pour le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA), bien que les facteurs causaux dans la plupart des cas soient encore inconnus. Actuellement, les gènes de risque TSA connus sont tous des gènes codant pour la protéine; Cependant, la grande majorité des transcriptions chez l'homme sont des ARN non codants (ncRNA) qui ne codent pas les protéines. Récemment, de longs ARN non codants (lncRNAs) se sont révélés très exprimés dans le cerveau humain et essentiels au développement normal du cerveau.  

En utilisant une approche intégrative composée d'une analyse d'expression différentielle dans les tissus affectés et des métriques de connectivité à partir d'un réseau de co-expression du développement, l'équipe a classé par ordre de priorité un ensemble d'ARNnc associés aux TSA . L'identification des lncRNAs en tant que nouveaux gènes de sensibilité aux TSA pourrait aider à expliquer la pathogenèse génétique des TSA.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

PLoS One. 2017 May 31;12(5):e0178532. doi: 10.1371/journal.pone.0178532. eCollection 2017.

Integrative genomic analyses for identification and prioritization of long non-coding RNAs associated with autism

Gudenas BL¹, Srivastava AK², Wang L¹.

Author information

1

Department of Genetics and Biochemistry, Clemson University, Clemson, South Carolina, United States of America.

2

J.C. Self Research Institute of Human Genetics, Greenwood Genetic Center, Greenwood, South Carolina, United States of America.

Abstract

Genetic studies have identified many risk loci for autism spectrum disorder (ASD) although causal factors in the majority of cases are still unknown. Currently, known ASD risk genes are all protein-coding genes; however, the vast majority of transcripts in humans are non-coding RNAs (ncRNAs) which do not encode proteins. Recently, long non-coding RNAs (lncRNAs) were shown to be highly expressed in the human brain and crucial for normal brain development. We have constructed a computational pipeline for the integration of various genomic datasets to identify lncRNAs associated with ASD. This pipeline utilizes differential gene expression patterns in affected tissues in conjunction with gene co-expression networks in tissue-matched non-affected samples. We analyzed RNA-seq data from the cortical brain tissues from ASD cases and controls to identify lncRNAs differentially expressed in ASD. We derived a gene co-expression network from an independent human brain developmental transcriptome and detected a convergence of the differentially expressed lncRNAs and known ASD risk genes into specific co-expression modules. Co-expression network analysis facilitates the discovery of associations between previously uncharacterized lncRNAs with known ASD risk genes, affected molecular pathways and at-risk developmental time points. In addition, we show that some of these lncRNAs have a high degree of overlap with major CNVs detected in ASD genetic studies. By utilizing this integrative approach comprised of differential expression analysis in affected tissues and connectivity metrics from a developmental co-expression network, we have prioritized a set of candidate ASD-associated lncRNAs. The identification of lncRNAs as novel ASD susceptibility genes could help explain the genetic pathogenesis of ASD.

PMID: 28562671

DOI: 10.1371/journal.pone.0178532

La méta-analyse de GWAS de plus de 16 000 personnes avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" souligne un nouveau locus à 10q24,32 et un chevauchement important avec la schizophrénie

Aperçu: G.M.

Au cours de la dernière décennie, des études d'association à l'échelle du génome (GWAS) ont été appliquées pour aider à la compréhension de la biologie des traits. Le succès de cette approche est régi par les tailles d'effet sous-jacentes portées par les variantes du risque réel et le pouvoir statistique correspondant à observer ces effets étant donné la conception de l'étude et la taille de l'échantillon investigué. Des études GWAS antérieures sur le TSA ont identifié des loci de risque significatif génomique  (GWS) ; Cependant, ces études n'avaient qu'un faible pouvoir statistique pour identifier les loci GWS aux tailles d'effet inférieures (odds ratio (OR) <1,15).

Cette étude utilise des données de génotypage à l'échelle du génome à partir d'un échantillon (7387 cas TSA et 8567 cas témoins), suivis d'une méta-analyse de statistiques récapitulatives provenant de deux ensembles de réplication (7783 cas TSA et 11359 cas témoins et 1369 cas TSA et 137308 cas témoins). 

L'équipe a observé un locus GWS au 10q24.32 qui chevauche plusieurs gènes, y compris PITX3, qui code pour un facteur de transcription identifié comme un rôle dans la différenciation neuronale et CUEDC2 précédemment rapporté comme étant associé à des compétences sociales dans une cohorte de population indépendante. Les chercheurs ont également observé un chevauchement avec des régions précédemment impliquées dans la schizophrénie qui ont été appuyées par une forte corrélation génétique entre ces troubles (Rg = 0,23; P = 9 × 10-6).

Cette étude est une étape importante dans l'effort en cours pour identifier les loci qui sous-tendent le signal variant commun dans le TSA. En plus de nouveaux loci GWS, l'équipe a identifié une corrélation génétique significative avec la schizophrénie et l'association de TSA avec plusieurs gènes liés au développement neurologique tels que EXT1, ASTN2, MACROD2 et HDAC4. 

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Mol Autism. 2017 May 22;8:21. doi: 10.1186/s13229-017-0137-9. eCollection 2017.

Meta-analysis of GWAS of over 16,000 individuals with autism spectrum disorder highlights a novel locus at 10q24.32 and a significant overlap with schizophrenia

Autism Spectrum Disorders Working Group of The Psychiatric Genomics Consortium.

Collaborators (162)

Anney RJL, Ripke S, Anttila V, Grove J, Holmans P, Huang H, Klei L, Lee PH, Medland SE, Neale B, Robinson E, Weiss LA, Zwaigenbaum L, Yu TW, Wittemeyer K, Willsey AJ, Wijsman EM, Werge T, Wassink TH, Waltes R, Walsh CA, Wallace S, Vorstman JAS, Vieland VJ, Vicente AM, vanEngeland H, Tsang K, Thompson AP, Szatmari P, Svantesson O, Steinberg S, Stefansson K, Stefansson H, State MW, Soorya L, Silagadze T, Scherer SW, Schellenberg GD, Sandin S, Sanders SJ, Saemundsen E, Rouleau GA, Rogé B, Roeder K, Roberts W, Reichert J, Reichenberg A, Rehnström K, Regan R, Poustka F, Poultney CS, Piven J, Pinto D, Pericak-Vance MA, Pejovic-Milovancevic M, Pedersen MG, Pedersen CB, Paterson AD, Parr JR, Pagnamenta AT, Oliveira G, Nurnberger JI, Nordentoft M, Murtha MT, Mouga S, Mortensen PB, Mors O, Morrow EM, Moreno-De-Luca D, Monaco AP, Minshew N, Merikangas A, McMahon WM, McGrew SG, Mattheisen M, Martsenkovsky I, Martin DM, Mane SM, Magnusson P, Magalhaes T, Maestrini E, Lowe JK, Lord C, Levitt P, Martin CL, Ledbetter DH, Leboyer M, LeCouteur AS, Ladd-Acosta C, Kolevzon A, Klauck SM, Jacob S, Iliadou B, Hultman CM, Hougaard DM, Hertz-Picciotto I, Hendren R, Hansen CS, Haines JL, Guter SJ, Grice DE, Green JM, Green A, Goldberg AP, Gillberg C, Gilbert J, Gallagher L, Freitag CM, Fombonne E, Folstein SE, Fernandez B, Fallin MD, Ercan-Sencicek AG, Ennis S, Duque F, Duketis E, Delorme R, DeRubeis S, DeJonge MV, Dawson G, Cuccaro ML, Correia CT, Conroy J, Conceição IC, Chiocchetti AG, Celestino-Soper PBS, Casey J, Cantor RM, Café C, Bybjerg-Grauholm J, Brennan S, Bourgeron T, Bolton PF, Bölte S, Bolshakova N, Betancur C, Bernier R, Beaudet AL, Battaglia A, Bal VH, Baird G, Bailey AJ, Bækvad-Hansen M, Bader JS, Bacchelli E, Anagnostou E, Amaral D, Almeida J, Børglum AD, Buxbaum JD, Chakravarti A, Cook EH, Coon H, Geschwind DH, Gill M, Hallmayer J, Palotie A, Santangelo S, Sutcliffe JS, Arking DE, Devlin B, Daly MJ.

Abstract

BACKGROUND:

Over the past decade genome-wide association studies (GWAS) have been applied to aid in the understanding of the biology of traits. The success of this approach is governed by the underlying effect sizes carried by the true risk variants and the corresponding statistical power to observe such effects given the study design and sample size under investigation. Previous ASD GWAS have identified genome-wide significant (GWS) risk loci; however, these studies were of only of low statistical power to identify GWS loci at the lower effect sizes (odds ratio (OR) <1.15).

METHODS:

We conducted a large-scale coordinated international collaboration to combine independent genotyping data to improve the statistical power and aid in robust discovery of GWS loci. This study uses genome-wide genotyping data from a discovery sample (7387 ASD cases and 8567 controls) followed by meta-analysis of summary statistics from two replication sets (7783 ASD cases and 11359 controls; and 1369 ASD cases and 137308 controls).

RESULTS:

We observe a GWS locus at 10q24.32 that overlaps several genes including PITX3, which encodes a transcription factor identified as playing a role in neuronal differentiation and CUEDC2 previously reported to be associated with social skills in an independent population cohort. We also observe overlap with regions previously implicated in schizophrenia which was further supported by a strong genetic correlation between these disorders (Rg = 0.23; P = 9 × 10^-6). We further combined these Psychiatric Genomics Consortium (PGC) ASD GWAS data with the recent PGC schizophrenia GWAS to identify additional regions which may be important in a common neurodevelopmental phenotype and identified 12 novel GWS loci. These include loci previously implicated in ASD such as FOXP1 at 3p13, ATP2B2 at 3p25.3, and a 'neurodevelopmental hub' on chromosome 8p11.23.

CONCLUSIONS:

This study is an important step in the ongoing endeavour to identify the loci which underpin the common variant signal in ASD. In addition to novel GWS loci, we have identified a significant genetic correlation with schizophrenia and association of ASD with several neurodevelopmental-related genes such as EXT1, ASTN2, MACROD2, and HDAC4.

PMID: 28540026

PMCID: PMC5441062

DOI: 10.1186/s13229-017-0137-9

Analyse microcostale et coût-conséquence des stratégies cliniques de tests génomiques dans le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Bien que les coûts pour le séquençage de l'exome en totalité WES et du génome en totalité WGS demeurent élevés, les réductions futures des coûts de matériel et d'équipement et une compréhension accrue des variantes nouvellement découvertes et des variantes de signification inconnue devraient conduite à un plus grand intérêt.

Genet Med. 2017 May 4. doi: 10.1038/gim.2017.47.

A microcosting and cost-consequence analysis of clinical genomic testing strategies in autism spectrum disorder

Tsiplova K¹, Zur RM¹, Marshall CR^2,3, Stavropoulos DJ^3,4, Pereira SL⁵, Merico D⁵, Young EJ⁴, Sung WWL⁵, Scherer SW^5,6, Ungar WJ^1,7.

Author information

1

Child Health Evaluative Sciences, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

2

Genome Diagnostics, Department of Paediatric Laboratory Medicine, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

3

Laboratory Medicine and Pathobiology, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

4

Cytogenetics, Department of Paediatric Laboratory Medicine, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

5

The Centre for Applied Genomics and Program in Genetics and Genomic Biology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada.

6

McLaughlin Centre and Department of Molecular Genetics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

7

Institute of Health Policy, Management and Evaluation, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

Abstract

PurposeWhole-exome (WES) and whole-genome sequencing (WGS) increase the diagnostic yield in autism spectrum disorder (ASD) compared to chromosomal microarray (CMA), but there have been no comprehensive cost analyses. The objective was to perform such an assessment of CMA, WES, and WGS and compare the incremental cost per additional positive finding in hypothetical testing scenarios.MethodsFive-year patient and program costs were estimated from an institutional perspective. WES and WGS estimates were based on HiSeq 2500 with an additional WGS estimate for HiSeq X platforms. Parameter uncertainty was assessed with probabilistic and deterministic sensitivity analysis.ResultsThe cost per ASD sample was CAD$1,655 (95% CI: 1,611; 1,699) for WES, CAD$2,851 (95% CI: 2,750; 2,956) for WGS on HiSeq X, and CAD$5,519 (95% CI: 5,244; 5,785) on HiSeq 2500, compared to CAD$744 (95% CI 714, 773) for CMA. The incremental cost was over CAD$25,000 per additional positive finding if CMA was replaced by newer technology.
Conclusion
While costs for WES and WGS remain high, future reductions in material and equipment costs, and increased understanding of newly discovered variants and variants of unknown significance will lead to improved value.GENETICS in MEDICINE advance online publication, 4 May 2017; doi:10.1038/gim.2017.47.

PMID: 28471434

DOI: 10.1038/gim.2017.47

Variations structurales du génome dans les troubles du spectre de l'autisme avec une déficience intellectuelle

Traduction: G.M.

Zh Nevrol Psikhiatr Im S S Korsakova. 2016;116(7):50-54.

[Structural variations of the genome in autistic spectrum disorders with intellectual disability]

[Article in Russian]

Yurov IY¹, Vorsanova SG², Korostelev SA³, Vasin KS², Zelenova MA², Kurinnaya OS², Yurov YB².

Author information

• ¹Mental Health Research Center, Moscow, Russia; Veltishev Research and Clinical Institute for Pediatrics at the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; Russian Medical Academy of Postgraduate Education, Moscow, Russia.
• ²Mental Health Research Center, Moscow, Russia; Veltishev Research and Clinical Institute for Pediatrics at the Pirogov Russian National Research Medical University, Moscow, Russia; Moscow State University of Psychology and Education, Moscow, Russia.
• ³Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russia.

Abstract

in English, Russian

AIM:

To analyze structural variations in the genome in children with autism and intellectual disability.
Analyser les variations structurelles dans le génome chez les enfants présentant de l'autisme et de la déficience intellectuelle

MATERIAL AND METHODS:

Using high-resolution karyotyping (AffymetrixCytoScan HD Array) and original bioinformatic technology, 200 children with autism and intellectual disability were studied.

RESULTS AND CONCLUSION:

Data on structural variations in the genome in children with autism and intellectual disability are provided. Causative genomic pathology (chromosome abnormalities and copy number variations - CNV) was determined in 97 cases (48.5%). Based on these RESULTS: 24 candidate genes for autism with intellectual disability were selected. In 16 cases (8%), the chromosome mosaicism manifested as aneuploidy of whole autosomes and sex chromosomes (gonosomes) was identified. In 87 children (43.5%), there were genomic variations, which are characteristic of the so-called «grey zone» of genetic pathology in mental illnesses. Bioinformatic analysis showed that these genomic variations had a pleiotropic effect on the phenotype.
Les données sur les variations structurelles dans le génome chez les enfants avec autisme et déficience intellectuelle sont fournies. La pathologie génomique causative (anomalies chromosomiques et variations du nombre de copies - CNV) a été établie dans 97 cas (48,5%). Sur la base de ces résultats: 24 gènes candidats pour l'autisme avec déficience intellectuelle ont été sélectionnés. Dans 16 cas (8%), le mosaïcisme chromosomique manifeste comme l'aneuploïdie (Note de traduction: caractéristique d'une cellule qui, suite à une mutation, ne possède pas le nombre normal de chromosomes) de l'ensemble des chromosomes autosomes (non sexuel) et sexuels (gonosomes) a été identifié. Chez 87 enfants (43,5%), il y avait des variations génomiques, qui sont caractéristiques de la soi-disant «zone grise» de la pathologie génétique dans les maladies mentales. L'analyse bioinformatique a montré que ces variations génomiques ont eu un effet pléiotropique (déterminant plusieurs caractères phénotypiques) sur le phénotype.

PMID: 27500877

Des mutations de novo à des interventions thérapeutiques personnalisées dans l'autisme

Traduction: G.M.

Annu Rev Med. 2015 Jan 14;66:487-507. doi: 10.1146/annurev-med-091113-024550.

From de novo mutations to personalized therapeutic interventions in autism

Brandler WM¹, Sebat J.

Author information

• ¹Beyster Center for Genomics of Psychiatric Diseases.

Résumé

La forte héritabilité, l'apparition précoce et les inconvénients de la reproduction dans les troubles du spectre autistique (TSA) sont compatibles avec une étiologie composée de mutations de novo (spontanées) dominantes. La détection de mutations par l'analyse des microréseaux et le séquençage de l'ADN a confirmé que des variations du nombre de copies de novo ou des mutations ponctuelles dans les régions codant pour des protéines de gènes contribuent au risque, et certaines des variantes et des gènes sous-jacents en cause ont été identifiés. Comme notre compréhension des gènes de l'autisme se développe, le spectre de l'autisme se désagrège en quanta (Note de traduction: quantité minimale d'une grandeur physique pouvant séparer deux valeurs de cette grandeur) de nombreux troubles génétiques différents. 
Compte tenu de la diversité des étiologies et des voies biochimiques sous-jacentes, le traitement personnalisé des TSA est logique, et les tests génétiques cliniques sont une condition préalable.

PMID: 25587659

Abstract

The high heritability, early age at onset, and reproductive disadvantages of autism spectrum disorders (ASDs) are consistent with an etiology composed of dominant-acting de novo (spontaneous) mutations. Mutation detection by microarray analysis and DNA sequencing has confirmed that de novo copy-number variants or point mutations in protein-coding regions of genes contribute to risk, and some of the underlying causal variants and genes have been identified. As our understanding of autism genes develops, the spectrum of autism is breaking up into quanta of many different genetic disorders. Given the diversity of etiologies and underlying biochemical pathways, personalized therapy for ASDs is logical, and clinical genetic testing is a prerequisite.

A Genome Scan for Loci Shared by Autism Spectrum Disorder and Language Impairment

Traduction: G.M.

Am J Psychiatry. 2013 Oct 30. doi: 10.1176/appi.ajp.2013.12081103. 

Une analyse du génome pour les loci partagés par les troubles du spectre autistique et du langage

Bartlett CW, Hou L, Flax JF, Hare A, Cheong SY, Fermano Z, Zimmerman-Bier B, Cartwright C, Azaro MA, Buyske S, Brzustowicz LM.

Abstract

OBJECTIF

Les auteurs ont mené une étude de liaison génétique de familles qui ont à la fois des proposants avec des troubles du spectre autistique (TSA ) et des troubles du langage pour trouver des loci de déficience de la communication communs. 

L'hypothèse était que ces familles ont une forte charge génétique pour les déficiences dans les capacités langagières, influant ainsi sur les déficits du langage et de la communication des membres de la famille avec TSA.

Le phénotypage comportemental global des familles a également permis l'analyse de liaison de mesures quantitatives , y compris les variation normales, infraclinique (note de traduction : avant que les symptômes ne soient apparents) , et déficitaires tous les membres de la famille pour les trois domaines de symptômes généraux de l'autisme: socialisation, communication et comportements compulsifs.

MÉTHODE

The primary linkage analysis coded persons with either ASD or specific language impairment as "affected." The secondary linkage analysis consisted of quantitative metrics of autism-associated behaviors capturing normal to clinically severe variation, measured in all family members. 

RÉSULTATS

Des liens avec les phénotypes du langage ont été établi sur deux nouveaux loci chromosomiques 15q23 - 26 et 16p12 . L'analyse secondaire de la variation quantitative normale et déficitaire dans les comportements sociaux et compulsive établit un lien avec deux loci pour les comportements sociaux ( à 14q et 15q ) et un locus pour des comportements répétitifs ( à 13q ) .

CONCLUSION

Ces données indiquent une étiologie commune des TSA et des troubles spécifiques du langage à deux nouveaux loci. En outre , les phénotypes non langagiers basés sur la distanciation sociale et des traits de personnalité rigides ont montré des preuves convaincantes de liaison dans ce groupe d' étude. En outre la cartographie génétique est garantie à ces loci.

PMID

24170272