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08 août 2019

Délimitation clinique de la microdélétion 18q11-q12: déficience intellectuelle, troubles de la parole et du comportement et malformations cardiaques conotruncales

Aperçu: G.M.
CONTEXTE:
Depuis la mise en place des microréseaux chromosomiques en pratique clinique, de nombreux nouveaux syndromes de microdélétion / microduplication ont été identifiés, notamment la microdélétion 18q11.2. Le syndrome de délétion du chromosome 18q est généralement classé en délétion distale et en une délétion interstitielle proximale beaucoup plus rare couvrant la région 18q11.2-q21.1.
METHODES:
Nous rapportons le cas de deux nouveaux patients et examinons 27 cas supplémentaires dans les bases de données DECIPHER / ClinGen et quatre cas de la littérature, avec des suppressions plus proximales de 18q impliquant une suppression de 18q11-q12 (bande 1 seulement; 17,2-43,5 Mo).
RÉSULTATS:
Les présentations courantes des suppressions 18q11-q12 incluent: retard de développement / déficience intellectuelle (DD / ID) (82%); retard de la parole / autisme / déficit de l'attention et hyperactivité / autres problèmes de comportement (30%); malformations cardiaques conotruncales (15%); et dysmorphie faciale subtile / non spécifique. La suppression dans quatre cas sur cinq présentant une anomalie cardiaque était distale par rapport à GATA6, suggérant un mécanisme alternatif autre que l’haploinsuffisance en GATA6 en tant que cause sous-jacente de malformations cardiaques. La puberté précoce avec l'âge du squelette avancé a été observée pour la première fois chez un patient, suggérant un phénotype unique et élargi de délétion proximale de 18q. En comparant les corrélations génotype-phénotype de la présente étude avec les rapports précédents, les régions critiques pour certains phénotypes du syndrome de délétion 18q11-q12 pourraient être réduites comme suit: 38,8 à 43,5 Mo pour une DD / ID modérée à sévère, 19,6 à 24,4 Mo et 26,9-28,6 Mo pour une malformation cardiaque conotruncale.
CONCLUSION:
La délimitation clinique détaillée des délétions proximales de 18q identifiées dans cette étude devrait contribuer à une meilleure compréhension des corrélations génotype-phénotype et à une meilleure prise en charge à long terme des patients atteints de ce syndrome rare.

2019 Aug 7:e896. doi: 10.1002/mgg3.896.

Clinical delineation of 18q11-q12 microdeletion: Intellectual disability, speech and behavioral disorders, and conotruncal heart defects

Author information

1
Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Thammasat University, Bangkok, Thailand.
2
Division of Human Genetics, Department of Pathology, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Hat Yai, Thailand.
3
Program in Translational Medicine, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand.
4
Division of Pediatrics, Surat Thani Hospital, Surat thani, Thailand.
5
Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand.
6
Laboratory of Medical Genetics, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.
7
Department of Bio-Morphology, Genetics Unit, University of Messina, Messina, Italy.
8
Department of Pediatrics, University of Messina, Messina, Italy.
9
Integrative Computational Bioscience Center, Mahidol University, Nakhon Pathom, Thailand.

Abstract

BACKGROUND:

Since the establishment of chromosomal microarrays in clinical practice, many new microdeletion/microduplication syndromes have been identified, including 18q11.2 microdeletion. Chromosome 18q deletion syndrome is commonly classified into distal deletion and a much rarer proximal interstitial deletion spanning the 18q11.2-q21.1 region.

METHODS:

We report two new patients and review 27 additional cases in DECIPHER/ClinGen databases and four cases from the literature, with more proximal 18q deletions involving 18q11-q12 (band 1 only; 17.2-43.5 Mb position) deletion.

RESULTS:

Common presentations of 18q11-q12 deletions include developmental delay/intellectual disability (DD/ID) (82%); speech delay/autism/attention deficit and hyperactivity/other behavioral problems (30%); conotruncal heart defects (15%); and subtle/non-specific facial dysmorphism. The deletion in four out of five cases with cardiac defect was distal to GATA6, suggesting an alternative mechanism other than haploinsufficiency of GATA6 as an underlying cause of cardiac malformations. Precocious puberty with advanced skeletal age was first observed in one patient, suggesting a unique and expanded phenotype of proximal 18q deletion. When comparing genotype-phenotype correlations from the present study with previous reports, the critical regions for selected phenotypes of 18q11-q12 deletion syndrome could be narrowed down as follows: 38.8-43.5 Mb for moderate to severe DD/ID, 19.6-24.4 Mb and 26.9-28.6 Mb for conotruncal heart defect.

CONCLUSION:

The detailed clinical delineation of the proximal 18q deletions identified in this study should contribute to better understanding of the genotype-phenotype correlations and better long-term care of patients with this rare syndrome.
PMID:31390163
DOI:10.1002/mgg3.896

26 juin 2017

Les variants des récepteurs alpha orphelins liés à l'acide rétinoïque (RORA) sont associés au "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.
Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble du développement neurologique avec divers facteurs épidémiologiques, génétiques, épigénétiques et environnementaux qui y sont associés. Le biais sexuel observé dans le TSA envers les hommes a incité les enquêteurs à proposer des mécanismes dépendant du sexe dans le  TSA. Le récepteur alpha orphelins liés à l'acide rétinoïque (RORA) est un nouveau gène candidat pour l'autisme qui s'est révélé être régulé différemment par les selon les hormones masculines ou féminines.  
Dans la présente étude, les chercheurs ont tenté d'identifier les associations possibles entre deux polymorphismes fonctionnels dans le gène RORA (rs11639084 et rs4774388) et le risque de TSA chez 518 patients iraniens avec TSA et 472 témoins sans TSA appariés selon l'âge, le genre et l'ethnie. 
Les fréquences d'allèles et de génotypes de Rs11639084 n'étaient pas significativement différentes entre les patients et les témoins. Cependant, les fréquences d'alleles de rs4774388 ont montré une surreprésentation significative de l'allèle T chez les patients comparativement aux témoins.
Le génotype rs4774388-TT était significativement plus élevé chez les patients comparativement aux témoins et était associé au risque de TSA dans le modèle dominant d'hérédité.
L'analyse des haplotypes a montré une association significative de deux blocs estimés de Rs11639084 / rs4774388 avec un risque de TSA.
Par conséquent, les données actuelles fournissent des preuves supplémentaires pour la participation de RORA à la pathogenèse des TSA.
 

Metab Brain Dis. 2017 Jun 12. doi: 10.1007/s11011-017-0049-6.

Retinoic acid-related orphan receptor alpha (RORA) variants are associated with autism spectrum disorder

Author information

1
Department of Medical Genetics, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran.
2
Phytochemistry Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran.
3
Urogenital Stem Cell Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, No 23, Shahid Labbafi Nejad Educational Hospital, Amir Ebrahimi St, Pasdaran Ave, Tehran, Iran.
4
Department of Medical Genetics, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran. mohammad_823@yahoo.com.
5
Urogenital Stem Cell Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, No 23, Shahid Labbafi Nejad Educational Hospital, Amir Ebrahimi St, Pasdaran Ave, Tehran, Iran. mohammad_823@yahoo.com.
6
Department of Medical Genetics, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran. s.ghafourifard@sbmu.ac.ir.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with various epidemiologic, genetic, epigenetic, and environmental factors being associated with it. The observed sex bias in ASD towards male has prompted investigators to propose sex-dependent mechanisms for ASD. Retinoic acid-related orphan receptor-alpha (RORA) is a new autism candidate gene that has been shown to be differentially regulated by male and female hormones. Previous studies have shown deregulation of its expression in the prefrontal cortex and the cerebellum of ASD patients. In the present study we aimed at identification of the possible associations between two functional polymorphisms in the RORA gene (rs11639084 and rs4774388) and the risk of ASD in 518 Iranian ASD patients and 472 age, gender, and ethnic-matched healthy controls by means of tetra primer-amplification refractory mutation system-PCR. The allele and genotype frequencies of rs11639084 were not significantly different between patients and controls. However, the allele frequencies of rs4774388 showed significant overrepresentation of T allele in patients compared with controls (P = 0.04, OR (95% CI) =1.21 (1.01-1.46)). The rs4774388-TT genotype was significantly higher in patients compared with controls and was associated with ASD risk in dominant inheritance model (P = 0.04, OR (95% CI) =0.77 (0.59-0.99)). Haplotype analysis showed significant association of two estimated blocks of rs11639084/ rs4774388 with ASD risk. Consequently, the present data provide further evidence for RORA participation in the pathogenesis of ASD.

PMID:28608249
DOI:10.1007/s11011-017-0049-6

18 juin 2017

Puce à ADN pour le diagnostic clinique: une étude de 337 patients avec anomalies congénitales et retards de développement ou déficience intellectuelle

Aperçu: G.M.
L'objectif de l'étude était de déterminer le rendement diagnostique et les critères qui pourraient aider à classer et à interpréter les variations de nombre de copies (CNV) détectées par la technique de la puce à ADN (CMA) chez les patients avec anomalies congénitales et développementales, comprenant la dysmorphie, le retard de développement (DD) ou le handicap intellectuel (ID) , les troubles du spectre de l'autisme (TSA) et les anomalies congénitales (CA).
La puce à ADN a été utile pour établir le diagnostic chez une forte proportion de patients. Les critères de classification et d'interprétation des CNV comprennent la taille et le type de la CNV, le mode d'héritage et la corrélation génotype-phénotype. 

Croat Med J. 2017 Jun 14;58(3):231-238.

Chromosomal microarray in clinical diagnosis: a study of 337 patients with congenital anomalies and developmental delays or intellectual disability

Author information

1
Ivona Sansović, Department of Medical Genetics and Reproductive Health, Children's Hospital Zagreb, Klaićeva 16, 10000 Zagreb, Croatia, ivonas3010@gmail.com.

Abstract

AIM:

To determine the diagnostic yield and criteria that could help to classify and interpret the copy number variations (CNVs) detected by chromosomal microarray (CMA) technique in patients with congenital and developmental abnormalities including dysmorphia, developmental delay (DD) or intellectual disability (ID), autism spectrum disorders (ASD) and congenital anomalies (CA).

METHOD:

CMA analysis was performed in 337 patients with DD/ID with or without dysmorphism, ASD, and/or CA. In 30 of 337 patients, chromosomal imbalances had previously been detected by classical cytogenetic and molecular cytogenetic methods.

RESULTS:

In 73 of 337 patients, clinically relevant variants were detected and better characterized. Most of them were >1 Mb. Variants of unknown clinical significance (VOUS) were discovered in 35 patients. The most common VOUS size category was <300 kb (40.5%). Deletions and de novo imbalances were more frequent in pathogenic CNV than in VOUS category. CMA had a high diagnostic yield of 43/307, excluding patients previously detected by other methods.

CONCLUSION:

CMA was valuable in establishing the diagnosis in a high proportion of patients. Criteria for classification and interpretation of CNVs include CNV size and type, mode of inheritance, and genotype-phenotype correlation. Agilent ISCA v2 Human Genome 8x60 K oligonucleotide microarray format proved to be reasonable resolution for clinical use, particularly in the regions that are recommended by the International Standard Cytogenomic Array (ISCA) Consortium and associated with well-established syndromes.
PMID:28613040

22 mai 2017

Thérapie au Risperidone et génotype CYP2D6

Aperçu: G.M.
La rispéridone est le médicament antipsychotique le plus fréquemment prescrit aux États-Unis. Il s'agit d'un antipsychotique atypique (de deuxième génération) utilisé dans le traitement de la schizophrénie, du trouble bipolaire, de la démence grave et de l'irritabilité associée à l'autisme. La rispéridone est métabolisée sur le métabolite actif 9-hydroxyrisperidone par l'enzyme CYP2D6 et dans une moindre mesure par CYP3A4.  
Les personnes qui portent deux copies inactives du gène CYP2D6 sont appelés «métaboliseurs pauvres» et peuvent avoir une capacité réduite à métaboliser la rispéridone. Ces personnes risquent d'avoir un risque accru d'effets indésirables en raison d'une exposition accrue à la rispéridone plasmatique, par rapport aux métaboliseurs normaux, qui portent deux copies actives de CYP2D6. Les individus qui sont des métaboliseurs ultrarapides CYP2D6 (qui portent plus de deux copies fonctionnelles de CYP2D6) peuvent avoir une réponse réduite au traitement, résultant de concentrations inférieures de risperidone à l'état stable.
L'étiquette de médicament approuvée par la FDA indique que l'analyse d'études cliniques impliquant un nombre modeste de métaboliseurs pauvres (n = 70) ne suggère pas que les métaboliseurs pauvres et étendus (normaux) ont des taux d'effets indésirables différents (1).  
En outre, le groupe de travail néerlandais de pharmacogénétique (DPWG) a récemment changé ses recommandations de dosage pour «aucune action n'est nécessaire» pour les métaboliseurs pauvres de CYP2D6 prenant de la rispéridone (2).

Risperidone Therapy and CYP2D6 Genotype

Authors

Dean L.

Editors

Source

Medical Genetics Summaries [Internet]. Bethesda (MD): National Center for Biotechnology Information (US); 2012-.
2017 Apr 10.

Excerpt

Risperidone is the most commonly prescribed antipsychotic medication in the US. It is an atypical (second generation) antipsychotic used in the treatment of schizophrenia, bipolar disorder, severe dementia, and irritability associated with autism. Risperidone is metabolized to the active metabolite 9-hydroxyrisperidone by the enzyme CYP2D6 and to a lesser extent by CYP3A4. Individuals who carry two inactive copies of the CYP2D6 gene are termed “poor metabolizers” and may have a decreased capacity to metabolize risperidone. These individuals may be at a higher risk of adverse effects because of increased exposure to plasma risperidone, compared to normal metabolizers, who carry two active copies of CYP2D6. Individuals who are CYP2D6 ultrarapid metabolizers (who carry more than two functional copies of CYP2D6) may have a decreased response to therapy, resulting from lower steady-state risperidone concentrations. The FDA-approved drug label states that analysis of clinical studies involving a modest number of poor metabolizers (n=70) does not suggest that poor and extensive (normal) metabolizers have different rates of adverse effects (1). In addition, the Dutch Pharmacogenetics Working Group (DPWG) recently changed its dosing recommendations to “no action is needed” for CYP2D6 poor metabolizers taking risperidone (2).

PMID: 28520384

23 mars 2017

Taux d'autisme et facteurs de risque potentiels chez les enfants atteints de cardiopathies congénitales

Traduction partielle: G.M.

Congenit Heart Dis. 2017 Mar 16. doi: 10.1111/chd.12461.

Rates of autism and potential risk factors in children with congenital heart defects

Author information

1
Cardiothoracic Surgery, The Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvainia, USA.

Abstract

OBJECTIVE:

Le développement atypique, les difficultés comportementales et les lacunes scolaires sont des morbidités courantes chez les enfants ayant des antécédents de cardiopathies congénitales et une qualité de vie de l'impact. Des déficits langagiers et socio-cognitifs ont été décrits, qui sont associés à des troubles du spectre de l'autisme. La présente étude visait à évaluer les taux de troubles du spectre de l'autisme chez un grand échantillon d'enfants ayant des antécédents de cardiopathies congénitales et à évaluer les facteurs médicaux, comportementaux et individuels qui peuvent être associés au risque de troubles du spectre de l'autisme.
Atypical development, behavioral difficulties, and academic underachievement are common morbidities in children with a history of congenital heart defects and impact quality of life. Language and social-cognitive deficits have been described, which are associated with autism spectrum disorders. The current study aimed to assess the rates of autism spectrum disorders in a large sample of children with a history of congenital heart defects and to assess medical, behavioral, and individual factors that may be associated with the risk of autism spectrum disorders.

DESIGN:

Participants included 195 children with a history of congenital heart defects, who are followed in a large-scale longitudinal study. Measures included behavioral data from 4-year-old neurodevelopmental evaluations and parent-report data from a later annual follow-up.

RESULTS:

Using established cutoffs on an autism spectrum disorder screener, children with congenital heart defects showed higher rates of "possible" autism spectrum disorders than national rates, (Chi-square Test of Equal Proportions), all Ps < .05. A stepwise variable selection method was used to create a "best prediction model" and multivariable logistic regression was used to identify variables predicting diagnostic status. Factors associated with diagnostic risk included medical (delayed sternal closure, prematurity, positive genetic findings), behavioral (cognitive, language, attention issues), and individual (socioeconomic, cultural/racial) variables. ROC analyses identified a cutoff of 7 to maximize sensitivity/specificity based on parent-reported diagnosis.

CONCLUSIONS:

Le risque de dépistage du trouble du spectre de l'autisme chez les enfants atteints de cardiopathies congénitales était plus élevé que celui attendu par rapport aux taux de population. Les résultats soulignent la nécessité de renvoyer vers un spécialiste pour évaluer la présence et la gravité des problèmes de communication sociale et les défauts cardiaques congénitaux des seuils de dépistage spécifiques à la population pour les enfants concernés par les troubles du spectre de l'autisme.
Risk of autism spectrum disorder screening status in children with congenital heart defects was higher than expected from population rates. Findings highlight the need for referral to a specialist to assess the presence and severity of social-communication issues and congenital heart defects population-specific screening thresholds for children with concern for autism spectrum disorders.
PMID: 28299880
DOI: 10.1111/chd.12461

30 octobre 2013

Modeling the Autism Spectrum Disorder Phenotype

Traduction: G.M.

 2013 Oct 27. 

Modélisation du phénotype du trouble du spectre autistique 

Source

Center for Biomedical Informatics, Harvard Medical School, 10 Shattuck Street, Boston, MA, 02115, USA, alexa_mccray@hms.harvard.edu

Abstract

Le trouble du spectre de l'autisme ( TSA ) est fortement héréditaire , et bien qu'il y ait des recherches actives pour tenter de découvrir les facteurs génétiques sous-jacents au TSA , le diagnostic repose encore fortement sur des évaluations du comportement .
Récemment, plusieurs initiatives à grande échelle , y compris ceux de l'AutismConsortium , ont contribué à la collecte de nombreuses informations provenant de familles touchées par les TSA . 
Notre objectif était de développer une ontologie qui peut être utilisée: 

  1. pour améliorer l'accès aux données recueillies par ceux qui étudient les troubles neurodéveloppementaux TSA et d'autres , et
  2. pour évaluer et de comparer les caractéristiques des instruments qui sont utilisés dans l'évaluation des ASD . 


Nous avons analysé deux douzaines d' instruments utilisés pour évaluer le TSA , l'étude de la nature des questions posées et les éléments évalués , la méthode de délivrance et la portée globale du contenu . 
Ces données ainsi que l'abondante littérature sur les TSA ont contribué à notre développement itératif d'une ontologie du phénotype TSA. 
L'ontologie final comprend 283 concepts répartis dans trois classes de haut niveau, «traits personnels », « compétence sociale » et « Histoire médicale ». 
L'ontologie est entièrement intégrée à la base de données AutismConsortium , permettant aux chercheurs de poser des questions basé sur l'ontologie . 
L'ontologie permet également aux chercheurs d'évaluer le degré de chevauchement entre un ensemble d'instruments de candidats en fonction de plusieurs critères objectifs. 
L'ontologie du phénotype TSA est prometteuse pour une utilisation dans les milieux de la recherche où de nombreuses données phénotypiques ont été collectées , permettant une approche basée sur le concept pour identifier les caractéristiques comportementales importantes et pour les corréler avec les données génotypiques.

PMID:
  24163114