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03 juin 2018

Les gènes NOTCH2NL spécifiques de l'homme affectent la signalisation Notch et la neurogenèse corticale

Aperçu: G.M.
Les changements génétiques provoquant l'expansion de la taille du cerveau dans l'évolution humaine sont restés insaisissables. La signalisation Notch est essentielle pour la prolifération des cellules souches de la glie radiale et est un déterminant du nombre de neurones dans le cortex mammalien. L'équipe a trouvé que trois paralogues de NOTCH2NL spécifiques à l'homme sont fortement exprimés dans la glie radiale. L'analyse fonctionnelle révèle que différents allèles de NOTCH2NL ont des puissances variables pour améliorer la signalisation de Notch en interagissant directement avec les récepteurs NOTCH. En accord avec un rôle dans la signalisation Notch, l'expression ectopique (N. de trad. : Qui n'est pas à sa place habituelle.) NOTCH2NL retarde la différenciation des progéniteurs neuronaux, tandis que la délétion accélère la différenciation en neurones corticaux. En outre, les gènes NOTCH2NL fournissent les points de rupture dans le syndrome de délétion / duplication distale 1q21.1, où les duplications sont associées à la macrocéphalie et à l'autisme et aux délétions avec microcéphalie et schizophrénie.  
Ainsi, l'émergence de gènes NOTCH2NL spécifiques de l'homme peut avoir contribué à l'évolution rapide du néocortex humain plus large, accompagnée d'une perte de stabilité génomique au locus 1q21.1 et de troubles neurodéveloppementaux récurrents résultants.

Cell. 2018 May 31;173(6):1356-1369.e22. doi: 10.1016/j.cell.2018.03.051. Epub 2018 May 31.

Human-Specific NOTCH2NL Genes Affect Notch Signaling and Cortical Neurogenesis

Abstract

Genetic changes causing brain size expansion in human evolution have remained elusive. Notch signaling is essential for radial glia stem cell proliferation and is a determinant of neuronal number in the mammalian cortex. We find that three paralogs of human-specific NOTCH2NL are highly expressed in radial glia. Functional analysis reveals that different alleles of NOTCH2NL have varying potencies to enhance Notch signaling by interacting directly with NOTCH receptors. Consistent with a role in Notch signaling, NOTCH2NL ectopic expression delays differentiation of neuronal progenitors, while deletion accelerates differentiation into cortical neurons. Furthermore, NOTCH2NL genes provide the breakpoints in 1q21.1 distal deletion/duplication syndrome, where duplications are associated with macrocephaly and autism and deletions with microcephaly and schizophrenia. Thus, the emergence of human-specific NOTCH2NL genes may have contributed to the rapid evolution of the larger human neocortex, accompanied by loss of genomic stability at the 1q21.1 locus and resulting recurrent neurodevelopmental disorders.s
PMID:29856954
DOI:10.1016/j.cell.2018.03.051

04 avril 2017

Trajectoires développementales des jeunes enfants avec une variation du nombre de copies 16p11.2

Aperçu: G.M.
La variation du nombre de copies à 16p11.2 est associée à des phénotypes divers, mais on sait peu de choses sur les trajectoires de développement précoces et l'apparition du phénotype.  
Les résultats fournissent des prédictions pour les trajectoires de développement de la personne, un aperçu du fonctionnement moyen des personnes avec une variation du nombre de copie 16p11.2 à un âge précoce et soulignent la nécessité d'une surveillance continue du fonctionnement social et moteur et de la symptomatologie comportementale pour améliorer la planification du traitement.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017 Mar 27. doi: 10.1002/ajmg.b.32525.

Developmental trajectories for young children with 16p11.2 copy number variation

Author information

1
Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Washington, Seattle, Washington.
2
Department of Biostatistics, Columbia University, New York, New York.
3
Division of Developmental Medicine, Boston Children's Hospital, Boston, Massachusetts.
4
Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.
5
Department of Pediatrics, Baylor College of Medicine, Houston, Texas.
6
Thompson Autism Center, University of Missouri, Columbia, Missouri.
7
Simons Foundation, New York, New York.
8
Department of Pediatrics and Medicine, Columbia University, New York, New York.

Abstract

Copy number variation at 16p11.2 is associated with diverse phenotypes but little is known about the early developmental trajectories and emergence of the phenotype. This longitudinal study followed 56 children with the 16p11.2 BP4-BP5 deletion or duplication between the ages of 6 months and 8 years with diagnostic characterization and dimensional assessment across cognitive, adaptive, and behavioral domains. Linear mixed modeling revealed distinct developmental trajectories with deletions showing VIQ gains but declines in motor and social abilities while duplications showed VIQ gains and steady development across other domains. Nonparametric analyses suggest distinct trajectories and early cognitive abilities for deletion carriers who are ultimately diagnosed with intellectual disability and developmental coordination disorder as well as distinct trajectories and early social communication and cognitive abilities for duplication carriers diagnosed with ASD and intellectual disability. Findings provide predictions for patient developmental trajectories, insight into mean functioning of individuals with 16p11.2 at early ages, and highlight the need for ongoing monitoring of social and motor functioning and behavioral symptomatology to improve treatment planning. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.
PMID: 28349640
DOI: 10.1002/ajmg.b.32525