SHANK3 and IGF1 restore synaptic deficits in neurons from 22q13 deletion syndrome patients

Traduction partielle: G.M.

Nature. 2013 Oct 16. doi: 10.1038/nature12618.

SHANK3 et IGF1 restaurent les déficits synaptiques dans les neurones de patients atteints du syndrome de délétion 22q13

Shcheglovitov A, Shcheglovitova O, Yazawa M, Portmann T, Shu R, Sebastiano V, Krawisz A, Froehlich W, Bernstein JA, Hallmayer JF, Dolmetsch RE.

Source

Department of Neurobiology, Stanford University, Stanford, California 94305, USA.

Abstract

Le syndrome Phelan-McDermid (PMDS) est un trouble neurodéveloppemental complexe, caractérisé par un retard global de développement, une sévère altération de la parole , une déficience intellectuelle, et un risque accru de troubles du spectre autistique (TSA).


PMDS est causé par des délétions hétérozygotes du chromosome 22q13.3. 

Among the genes in the deleted region is SHANK3, which encodes a protein in the postsynaptic density (PSD). Rare mutations in SHANK3 have been associated with idiopathic ASDs, non-syndromic intellectual disability, and schizophrenia. Although SHANK3 is considered to be the most likely candidate gene for the neurological abnormalities in PMDS patients, the cellular and molecular phenotypes associated with this syndrome in human neurons are unknown. We generated induced pluripotent stem (iPS) cells from individuals with PMDS and autism and used them to produce functional neurons. We show that PMDS neurons have reduced SHANK3 expression and major defects in excitatory, but not inhibitory, synaptic transmission. Excitatory synaptic transmission in PMDS neurons can be corrected by restoring SHANK3 expression or by treating neurons with insulin-like growth factor 1 (IGF1). IGF1 treatment promotes formation of mature excitatory synapses that lack SHANK3 but contain PSD95 and N-methyl-d-aspartate (NMDA) receptors with fast deactivation kinetics. 

Nos résultats fournissent la preuve directe d'une perturbation dans le rapport de l'excitation et l'inhibition cellulaire dans les neurones PMDS et fait le point sur une voie moléculaire qui peut être recrutée pour le restaurer.

 

PMID: 24132240

Neuropsychopathology in 7 Patients with the 22q13 Deletion Syndrome: Presence of Bipolar Disorder and Progressive Loss of Skills

Traduction: G.M.

Neuropsychopathologie chez 7 patients atteints du syndrome de délétion 22q13: présence d'un trouble bipolaire et perte progressive des compétences

Un Denayer , Van Esch H , de Ravel T , Frijns JP , Van Buggenhout G , Vogels A , Devriendt K , J Geutjens , Thiry P , A Swillen .

Source

Centre de Génétique Humaine, University Hospitals Leuven, Leuven, Belgique.

Résumé

Le syndrome de délétion 22q13 est caractérisée par une déficience intellectuelle (DI), un retard ou une absence de langage, des comportements simiaires à l'autisme et des traits dysmorphiques non spécifiques.

La délétion du gène SHANK3 est suspectée d'être responsable de ces caractéristiques.

Dans cette étude, les données cliniques de 7 patients atteints du syndrome délétion 22q13 sont présentées, obtenues par l'examen clinique, génétique et l'observation directe du comportement et par interview des membres de la famille ou aidants naturels, complété par des questionnaires de comportement.

L'objectif spécifique était sur le comportement, la psychopathologie et le niveau de fonctionnement au cours du cycle de vie afin de déterminer les caractéristiques communes qui pourraient contribuer à la délimitation du syndrome.

Les principales conclusions sont une incidence élevée de troubles psychiatriques, plus particulièrement le trouble bipolaire (BPD) et le déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH), et une détérioration soudaine après les événements aigus, en plus d'une perte progressive de compétences au fil des ans.

Par conséquent, la suppression de SHANK3 peut aboutir à un système nerveux dysfonctionnel, plus sensible aux problèmes de développement et aux troubles psychiatriques d'une part, moins en mesure de récupérer après les événements psychiatriques et somatiques, et plus vulnérable à la dégénérescence à long terme d'autre part.

Ces résultats sont préliminaires et doivent être confirmés dans un échantillon plus large.