Exome sequencing identifies de novo gain of function missense mutation in KCND2 in identical twins with autism and seizures that slows potassium channel inactivation

Traduction partielle: G.M.

Hum Mol Genet. 2014 Feb 5.

Le séquençage de l' exome identifie  l'augmentation spontanée de la mutation faux-sens dans la fonction KCND2 chez les jumeaux identiques avec autisme et des convulsions qui ralentit l'inactivation du canal potassique

Lee H, Lin MC, Kornblum HI, Papazian DM, Nelson SF.

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Résumé

(Note de traduction: l'exome est une partie de l'ensemble du matériel génétique d'un organisme uni ou pluricellulaire avec des cellules avec noyau et mitochondries. L'exome est constitué par des exons, parties de gènes qui sont exprimés pour synthétiser les produits fonctionnels sous forme de protéines.)
De nombreuses rapports et études de cas montrent lune co-morbidité de l'autisme et de l'épilepsie , ce qui suggère des mécanismes moléculaires communs des deux phénotypes . Cependant, la relation entre les deux au niveau moléculaire reste incertaine. Ici , le séquençage de l'exome en entier a été effectué sur une famille avec des jumeaux identiques avec autisme grave et épilepsie réfractaire .  
Une variante de novo a été identifié dans le gène KCND2 , qui code pour le canal potassique Kv4.2  [...] 
La découverte d'une nouvelle variante de novo fonctionnelle pertinente , couplée avec la preuve physiologique que la protéine mutante perturbe l'inactivation actuelle du potassium , soutient fermement que KCND2 est le gène causal de l'épilepsie dans cette famille .  
L'interaction de KCND2 avec d'autres gènes impliqués dans l'autisme , et le rôle de KCND2 dans la plasticité synaptique fournissent des preuves suggérant un rôle étiologique dans l'autisme .

Abstract

Numerous studies and case reports show co-morbidity of autism and epilepsy, suggesting some common molecular underpinnings of the two phenotypes. However, the relationship between the two on the molecular level remains unclear. Here, whole exome sequencing was performed on a family with identical twins affected with autism and severe, intractable seizures. A de novo variant was identified in the KCND2 gene, which encodes the Kv4.2 potassium channel. Kv4.2 is a major pore-forming subunit in somatodendritic subthreshold A-type potassium current (I_SA) channels. The de novo mutation p.Val404Met is novel and occurs at a highly conserved residue within the C-terminal end of the transmembrane helix S6 region of the ion permeation pathway. Functional analysis revealed the likely pathogenicity of the variant in that the p.Val404Met mutant construct showed significantly slowed inactivation, either by itself or after equimolar co-expression with the wild-type Kv4.2 channel construct consistent with a dominant effect. Further, the effect of the mutation on closed-state inactivation was evident in the presence of auxiliary subunits that associate with Kv4 subunits to form I_SAchannels in vivo. Discovery of a functionally relevant novel de novo variant, coupled with physiological evidence that the mutant protein disrupts potassium current inactivation, strongly supports KCND2 as the causal gene for epilepsy in this family. Interaction of KCND2 with other genes implicated in autism, and the role of KCND2 in synaptic plasticity provide suggestive evidence of an etiological role in autism.

PMID: 24501278