Variante de décalage de cadre homozygote dans NTNG2, codant une molécule d’adhésion des cellules synaptiques, chez des personnes présentant un retard de développement, une hypotonie et des caractéristiques autistiques

Aperçu: G.M.

La régulation de la connectivité neuronale et la communication synaptique sont essentielles au bon fonctionnement du cerveau. La sous-famille Netrin-G et ses récepteurs apparentés sont des molécules d’adhérence des cellules synaptiques spécifiques aux vertébrés qui jouent un rôle dans l’établissement et le fonctionnement de la synapse, qui semblent avoir co-évolué pour contribuer à des fonctions cérébrales supérieures. 

Nous avons identifié une variante homozygote du décalage de trame dans NTNG2 (NM_032536.3: c.376dup) codant pour Netrin-G2 chez huit personnes dans quatre familles présentant un retard de développement global, une hypotonie, une microcéphalie secondaire et des caractéristiques autistiques. La comparaison des haplotypes a établi cela en tant que variante fondatrice. 

Des études antérieures ont montré que les souris knock-out Ntng2 ont une altération des capacités de coordination visuelle, auditive et motrice requises pour des tâches exigeantes, ainsi que des déficits possibles de l’apprentissage spatial et de la mémoire. L'inactivation de Ntng2 dans un modèle cellulaire a entraîné la formation de neurites courts, et l'inactivation de son partenaire trans-synaptique Ngl2 / Lrrc4 chez la souris a révélé un comportement de type autistique et réduit la plasticité synaptique de NMDAR. 

Le phénotype de souris knock-out Ngl2 / Lrrc4 a été sauvé par l'activation de NMDAR, suggérant un lien mécaniste avec le "trouble du spectre de l'autisme". 

Nous proposons donc NTNG2 comme gène candidat du trouble et fournissons un appui  supplémentaire pour l'implication de Netrin-G2 dans les phénotypes neuropsychiatriques.

Neurogenetics. 2019 Aug 2. doi: 10.1007/s10048-019-00583-4.

Homozygous frameshift variant in NTNG2, encoding a synaptic cell adhesion molecule, in individuals with developmental delay, hypotonia, and autistic features

Abu-Libdeh B¹, Ashhab M¹, Shahrour M¹, Daana M², Dudin A³, Elpeleg O⁴, Edvardson S^4,5, Harel T⁶.

Author information

1

Department of Pediatrics, Makassed Hospital and Al-Quds University, East Jerusalem, Palestine.

2

Child Development Centers, Clalit and Maccabi Health Care Services, Jerusalem, Israel.

3

Consultant Pediatric Neurologist, Takween Center, Ramallah, Palestine.

4

Monique and Jacques Roboh Department of Genetic Research, Hadassah-Hebrew University Medical Center, 9112001, Jerusalem, Israel.

5

Pediatric Neurology Unit, Hadassah-Hebrew University Medical Center, 9112001, Jerusalem, Israel.

6

Department of Genetic and Metabolic Diseases, Hadassah-Hebrew University Medical Center, POB 12000, 9112001, Jerusalem, Israel. tamarhe@hadassah.org.il.

Abstract

Regulation of neuronal connectivity and synaptic communication are key to proper functioning of the brain. The Netrin-G subfamily and their cognate receptors are vertebrate-specific synaptic cell adhesion molecules with a role in synapse establishment and function, which seem to have co-evolved to contribute to higher brain functions. We identified a homozygous frameshift variant in NTNG2 (NM_032536.3: c.376dup), encoding Netrin-G2, in eight individuals from four families with global developmental delay, hypotonia, secondary microcephaly, and autistic features. Comparison of haplotypes established this as a founder variant. Previous studies showed that Ntng2-knockout mice have impaired visual, auditory, and motor coordination abilities required for demanding tasks, as well as possible spatial learning and memory deficits. Knockout of Ntng2 in a cellular model resulted in short neurites, and knockout of its trans-synaptic partner Ngl2/Lrrc4 in mice revealed autistic-like behavior and reduced NMDAR synaptic plasticity. The Ngl2/Lrrc4-knockout mouse phenotype was rescued by NMDAR activation, suggesting a mechanistic link to autism spectrum disorder. We thus propose NTNG2 as a candidate disease gene and provide further support for the involvement of Netrin-G2 in neuropsychiatric phenotypes.

PMID:31372774

DOI:10.1007/s10048-019-00583-4

Canaux de calcium, plasticité synaptique et maladie neuropsychiatrique

Aperçu: G.M.

Les canaux calciques voltage-dépendants couplent la dépolarisation de la membrane de la surface cellulaire à l'entrée du calcium, ce qui déclenche la sécrétion, la contraction, la neurotransmission, l'expression des gènes et d'autres réponses physiologiques. Ils sont codés par dix gènes, qui génèrent trois sous-familles de canaux calciques voltage-dépendants: CaV1; CaV2; et CaV3.  

Aux niveau des synapses, les canaux CaV2 forment de grands complexes de signalisation dans la terminaison nerveuse présynaptique, qui sont responsables de l'entrée du calcium qui déclenche la libération des neurotransmetteurs et la plasticité présynaptique à court terme.  

Les canaux CaV1 forment des complexes de signalisation dans les dendrites postsynaptiques et les épines dendritiques, où leur entrée de calcium induit une potentialisation à long terme. Ces canaux calciques sont la cible de mutations et de polymorphismes qui modifient leur fonction et / ou leur régulation et provoquent des maladies neuropsychiatriques, notamment des migraines, une ataxie cérébelleuse, l'autisme, la schizophrénie, le trouble bipolaire et la dépression.  

Cet article passe en revue les propriétés moléculaires des canaux calciques, considère leurs rôles multiples dans la plasticité synaptique, et discute leur implication potentielle dans cette vaste gamme de maladies neuropsychiatriques.

Neuron. 2018 May 2;98(3):466-481. doi: 10.1016/j.neuron.2018.03.017.

Calcium Channels, Synaptic Plasticity, and Neuropsychiatric Disease

Nanou E¹, Catterall WA².

Author information

1

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195-7280, USA.

2

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195-7280, USA. Electronic address: wcatt@uw.edu.

Abstract

Voltage-gated calcium channels couple depolarization of the cell-surface membrane to entry of calcium, which triggers secretion, contraction, neurotransmission, gene expression, and other physiological responses. They are encoded by ten genes, which generate three voltage-gated calcium channel subfamilies: Ca_V1; Ca_V2; and Ca_V3. At synapses, Ca_V2 channels form large signaling complexes in the presynaptic nerve terminal, which are responsible for the calcium entry that triggers neurotransmitter release and short-term presynaptic plasticity. Ca_V1 channels form signaling complexes in postsynaptic dendrites and dendritic spines, where their calcium entry induces long-term potentiation. These calcium channels are the targets of mutations and polymorphisms that alter their function and/or regulation and cause neuropsychiatric diseases, including migraine headache, cerebellar ataxia, autism, schizophrenia, bipolar disorder, and depression. This article reviews the molecular properties of calcium channels, considers their multiple roles in synaptic plasticity, and discusses their potential involvement in this wide range of neuropsychiatric diseases.

KEYWORDS:

autism; calcium channel; migraine; periodic paralysis; psychiatric disease; synapse; synaptic plasticity

PMID:29723500

DOI:10.1016/j.neuron.2018.03.017

La signalisation médiée par mGlu5 dans les astrocytes en développement et la pathogenèse des "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Les astrocytes, la plus grande population gliale dans les cerveaux humains et murins, sont cruciaux pour la régulation de la connectivité synaptique. Au cours des trois premières semaines du développement postnatal, les astrocytes immatures expriment mGlu5 et se dilatent plusieurs fois tout en subissant une transition vers leur phase mature. Bien que la signalisation médiée par mGlu5 dans les fonctions astrocytaires ait été largement étudiée au cours des dernières décennies, on ne sait pas encore si cette signalisation est impliquée dans les mécanismes régissant leur développement, ni les effets du développement astrocytaire dérégulé sur les troubles neurodéveloppementaux.  

Le but de cette revue est d'examiner ce que l'on sait sur la signalisation médiée par mGlu5 dans les astrocytes en développement et sa contribution possible à la physiopathologie des "troubles du spectre de l'autisme".

Curr Opin Neurobiol. 2018 Jan 6;48:139-145. doi: 10.1016/j.conb.2017.12.014.

mGlu5-mediated signalling in developing astrocyte and the pathogenesis of autism spectrum disorders

Petrelli F¹, Bezzi P².

Author information

1

Department of Fundamental Neurosciences, University of Lausanne, CH-1005 Lausanne, Switzerland.

2

Department of Fundamental Neurosciences, University of Lausanne, CH-1005 Lausanne, Switzerland. Electronic address: paola.bezzi@unil.ch.

Abstract

Astrocytes, the largest glial population in human and murine brains, are crucial to the regulation of synaptic connectivity. During the first three weeks of postnatal development, immature astrocytes express mGlu5 and expands several fold while undergoing a transition towards their mature phase. Although mGlu5-mediated signalling in astrocyte functions has been extensively studied in the last decades, whether this signalling is implicated in the mechanisms governing their development, as well as the effects of dysregulated astrocytic development on neurodevelopmental disorders, are still unclear. The aim of this review is to examine what is known about the mGlu5-mediated signalling in the developing astrocytes and its possible contribution to the pathophysiology of autism spectrum disorders.

PMID:29316489

DOI:10.1016/j.conb.2017.12.014

La prolifération dendritique et la signalisation ERK élevée pendant le développement néonatal dans un modèle d'autisme de la souris

Aperçu: G.M.

Des modifications de la connectivité réseau et de la fonction mémoire sont fréquemment observées chez les patients "avec autisme", impliquant souvent l'hippocampe. Cependant, des changements spécifiques au cours du début du développement du cerveau conduisant à un fonctionnement perturbé restent largement incertains. Ici, les auteurs ont étudié le développement de l'arbre dendritique des neurones pyramidaux CA1 de l'hippocampe dans le modèle de souris BTBR T + tf / J (BTBR) de l'autisme. 

Comparativement aux animaux con,trôle C57BL / 6J (B6), les longueurs des dendrites apicales et basales étaient significativement plus élevées chez les animaux BTBR néonatals. En outre, les dendrites basales chez les souris BTBR avaient une plus grande complexité de ramification. En revanche, la surface transversale du soma était inchangée.  

Les chercheurs ont aussi observé une densité de neurones pyramidaux CA1 et une épaisseur de la couche neuronale similaire entre les deux souches.  

Ainsi, il y a eu une prolifération spécifique, compartimentée, des dendrites lors du développement précoce chez les animaux BTBR. 

PLoS One. 2017 Jun 13;12(6):e0179409. doi: 10.1371/journal.pone.0179409. eCollection 2017.

Dendritic overgrowth and elevated ERK signaling during neonatal development in a mouse model of autism

Cheng N¹, Alshammari F², Hughes E¹, Khanbabaei M¹, Rho JM³.

Author information

1

Developmental Neurosciences Research Program, Alberta Children's Hospital Research Institute (ACHRI), Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

2

O'Brien Centre for the Bachelor of Health Sciences, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

3

Departments of Pediatrics, Clinical Neurosciences, Physiology & Pharmacology, Alberta Children's Hospital Research Institute (ACHRI), Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

Abstract

Autism spectrum disorder (hereafter referred to as "ASD") is a heterogeneous neurodevelopmental condition characterized by impaired social communication and interactions, and restricted, repetitive activities or interests. Alterations in network connectivity and memory function are frequently observed in autism patients, often involving the hippocampus. However, specific changes during early brain development leading to disrupted functioning remain largely unclear. Here, we investigated the development of dendritic arbor of hippocampal CA1 pyramidal neurons in the BTBR T+tf/J (BTBR) mouse model of autism. BTBR mice display the defining behavioural features of autism, and also exhibit impaired learning and memory. We found that compared to control C57BL/6J (B6) animals, the lengths of both apical and basal dendrites were significantly greater in neonatal BTBR animals. Further, basal dendrites in the BTBR mice had higher branching complexity. In contrast, cross-sectional area of the soma was unchanged. In addition, we observed a similar density of CA1 pyramidal neurons and thickness of the neuronal layer between the two strains. Thus, there was a specific, compartmentalized overgrowth of dendrites during early development in the BTBR animals. Biochemical analysis further showed that the extracellular signal-regulated kinases (ERK) pathway was up-regulated in the hippocampus of neonatal BTBR animals. Since dendritic structure is critical for information integration and relay, our data suggest that altered development of dendrites could potentially contribute to impaired hippocampal function and behavior observed in the BTBR model, and that this might be related to increased activation of the ERK pathway.

PMID:28609458

DOI:10.1371/journal.pone.0179409

La cérébrolysine empêche les déficits dans le comportement social, la conduite répétitive et l'inhibition synaptique dans un modèle murin de l'autisme

Aperçu: G.M.

Alors que les mécanismes et l'étiologie des TSA sont encore inconnus, un consensus surgit sur la nature synaptique du syndrome, suggérant une voie possible pour le traitement pharmacologique avec des composés synaptogéniques. Le mélange peptidique de la célylysine (CBL) a été utilisé avec succès au cours des trois dernières décennies dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux et des maladies neurodégénératives. Les expériences sur les animaux indiquent qu'au moins un mécanisme d'action possible de CBL est réalisé par neuroprotection et / ou synaptogenèse.  

Dans la présente étude, les chercheurs ont testé l'effet du traitement CBL (injection quotidienne de 2,5 mL / Kg i.p. pendant 15 jours) sur un modèle murin de TSA.

La comparaison entre l'injection d'une solution saline et de CBL montre que le traitement CBL améliore les déficiences comportementales et synaptiques, mesurées par la performance comportementale (interaction sociale, labyrinthe Y, plus-labyrinthe), réponse maximale de l'inhibiteur de type A de l'acide γ-amino butyrique, les courants synaptiques médiés par le récepteur (GABAA R), ainsi que leurs propriétés cinétiques et leur modulation adrénergique et muscarinique.  

J Neurosci Res. 2017 Jun 13. doi: 10.1002/jnr.24072.

Cerebrolysin prevents deficits in social behavior, repetitive conduct, and synaptic inhibition in a rat model of autism

Cuevas-Olguin R¹, Roychowdhury S², Banerjee A^3,4, Garcia-Oscos F⁵, Esquivel-Rendon E¹, Bringas ME⁶, Kilgard MP³, Flores G⁶, Atzori M^1,3.

Author information

1

Facultad de Ciencias, Programa de Biología, Universidad Autónoma de San Luis Potosí, San Luis Potosí, SLP, 78290, México.

2

National Institute of Children and Human Development, NIH, Bethesda, MD, 20892, USA.

3

School of Behavioral and Brain Sciences, University of Texas at Dallas, Richardson, TX, 75080, USA.

4

Emory School of Medicine, Department of Cell Biology, Emory University, 615 Michael St. WBRB #415, Atlanta, GA 30322, USA.

5

Department of Neuroscience, University of Texas Southwestern, Dallas, TX, 75390, USA.

6

Benemerita Universidad Autónoma de Puebla, Instituto de Fisiología, Puebla Pue., 72000, México.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a syndrome of diverse neuropsychiatric diseases of growing incidence characterized by repetitive conduct and impaired social behavior and communication for which effective pharmacological treatment is still unavailable. While the mechanisms and etiology of ASD are still unknown, a consensus is emerging about the synaptic nature of the syndrome, suggesting a possible avenue for pharmacological treatment with synaptogenic compounds. The peptidic mixture cerebrolysin (CBL) has been successfully used during the last three decades in the treatment of stroke and neurodegenerative disease. Animal experiments indicate that at least one possible mechanism of action of CBL is through neuroprotection and/or synaptogenesis. In the present study, we tested the effect of CBL treatment (daily injection of 2.5 mL/Kg i.p. during 15 days) on a rat model of ASD. This was based on the offspring (43 male and 51 female pups) of a pregnant female rat injected with valproic acid (VPA, 600 mg/Kg) at the embryonic day 12.5, which previous work has shown to display extensive behavioral, as well as synaptic impairment. Comparison between saline vs. CBL-injected VPA animals shows that CBL treatment improves behavioral as well as synaptic impairments, measured by behavioral performance (social interaction, Y-maze, plus-maze), maximal response of inhibitory γ-amino butyric acid type A receptor (GABA_A R)-mediated synaptic currents, as well as their kinetic properties and adrenergic and muscarinic modulation. We speculate that CBL might be a viable and effective candidate for pharmacological treatment or co-treatment of ASD patients. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28609577

DOI:10.1002/jnr.24072

Les protéines d'échafaudage synaptique Shank : des clés pour comprendre la pathogenèse de l'autisme et d'autres troubles synaptiques

Traduction: G.M.

J Neurochem. 2015 Jul 6. doi: 10.1111/jnc.13232.

Shank synaptic scaffold proteins: keys to understanding the pathogenesis of autism and other synaptic disorders

Sala C¹, Vicidomini C¹, Bigi I¹, Mossa A¹, Verpelli C¹.

Author information

• ¹CNR Neuroscience Institute and Department of Biotechnology and Translational Medicine, University of Milan, Milan, Italy.

Abstract

Shank/ProSAP proteins are essential to synaptic formation, development, and function. Mutations in the family of SHANK genes are strongly associated with autism spectrum disorders (ASD) and other neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders, such as intellectual disability (ID), and schizophrenia. Thus, the term 'Shankopathies' identifies a number of neuronal diseases caused by alteration of Shank protein expression leading to abnormal synaptic development. With this review we want to summarize the major genetic, molecular, behavior and electrophysiological studies that provide new clues into the function of Shanks and pave the way for the discovery of new therapeutic drugs targeted to treat patients with SHANK mutations and also patients affected by other neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders. Shank/ProSAP proteins are essential to synaptic formation, development, and function. Mutations in the family of SHANK genes are strongly associated with autism spectrum disorders (ASD) and other neurodevelopmental and neuropsychiatric disorders, such as intellectual disability (ID), and schizophrenia (SCZ). With this review we want to summarize the major genetic, molecular, behavior and electrophysiological studies that provide new clues into the function of Shanks and pave the way for the discovery of new therapeutic drugs targeted to treat patients with SHANK mutations.
© 2015 International Society for Neurochemistry.
Les protéines Shank / PROSAP sont essentielles à la formation, au développement, et à la fonction synaptique. Des mutations dans la famille des gènes SHANK sont fortement associées aux troubles du spectre de l'autisme (TSA) et à d'autres troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques, comme la déficience intellectuelle (DI) et la schizophrénie. Ainsi, le terme «Shankopathies identifie un certain nombre de maladies neuronales causées par l'altération de l'expression des protéines Shank conduisant au développement synaptique anormale. Avec cette revue, nous voulons résumer les principales études génétiques, moléculaires, le comportementales et électrophysiologiques qui fournissent de nouveaux indices dans la fonction de SHANK et ouvrir la voie à la découverte de nouveaux traitements thérapeutiques ciblés pour traiter les patients présentant des mutations de SHANK et aussi des patients affectés par d'autres troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques.
Les protéines SHANK/PROSAP sont essentielles à la formation, au développement, et à la fonction synaptique. Des mutations dans la famille des gènes SHANK sont fortement associées aux troubles du spectre de l'autisme (TSA) et d'autres troubles neurodéveloppementaux et neuropsychiatriques, comme la déficience intellectuelle (DI), et la schizophrénie (SCZ). Avec cette revue, nous voulons résumer les principales études génétiques, moléculaires, comportementales et électrophysiologiques qui fournissent de nouveaux indices dans la fonction de SHANK et ouvrent la voie à la découverte de nouveaux traitements thérapeutiques ciblés pour traiter des patients présentant des mutations de SHANK .

PMID: 26338675

Les déficits semblables à l'autisme chez les souris déficientes en Shank3 sont restaurés par ciblage des régulateurs de l'actine

Traduction: G.M.

 

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Cell Rep. 2015 May 27. pii: S2211-1247(15)00496-9. doi: 10.1016/j.celrep.2015.04.064.

Autism-like Deficits in Shank3-Deficient Mice Are Rescued by Targeting Actin Regulators

Duffney LJ¹, Zhong P¹, Wei J¹, Matas E¹, Cheng J¹, Qin L¹, Ma K¹, Dietz DM², Kajiwara Y³, Buxbaum JD³, Yan Z⁴.

Author information

• ¹Department of Physiology and Biophysics, State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, 14214, USA.
• ²Department of Pharmacology and Toxicology, State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, 14214, USA.
• ³Seaver Autism Center for Research and Treatment, Department of Psychiatry, Friedman Institute and Mindich Child Health and Development Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
• ⁴Department of Physiology and Biophysics, State University of New York at Buffalo, Buffalo, NY, 14214, USA. Electronic address: zhenyan@buffalo.edu

Abstract

Haploinsufficiency of the Shank3 gene, which encodes a scaffolding protein at glutamatergic synapses, is a highly prevalent and penetrant risk factor for autism. Using combined behavioral, electrophysiological, biochemical, imaging, and molecular approaches, we find that Shank3-deficient mice exhibit autism-like social deficits and repetitive behaviors, as well as the significantly diminished NMDA receptor (NMDAR) synaptic function and synaptic distribution in prefrontal cortex. Concomitantly, Shank3-deficient mice have a marked loss of cortical actin filaments, which is associated with the reduced Rac1/PAK activity and increased activity of cofilin, the major actin depolymerizing factor. The social deficits and NMDAR hypofunction are rescued by inhibiting cofilin or activating Rac1 in Shank3-deficient mice and are induced by inhibiting PAK or Rac1 in wild-type mice. These results indicate that the aberrant regulation of synaptic actin filaments and loss of synaptic NMDARs contribute to the manifestation of autism-like phenotypes. Thus, targeting actin regulators provides a strategy for autism treatment.

Résumé

L'haploinsuffisance (Note de traduction sous réserve: l'haplo-insuffisance d'un allèle correspond à l'incapacité à produire une protéine en quantité suffisante et ne permet pas le bon fonctionnement de la fonction propre au gène concerné) du gène Shank3, qui code pour une protéine d'échafaudage au niveau des synapses glutamatergiques, est un facteur de risque très répandu et pénétrant de l'autisme. En utilisant une approche combinée comportementale, électrophysiologique, biochimique, d'imagerie et moléculaire, nous constatons que les souris déficientes en Shank3 présentent des déficits sociaux et des comportements répétitifs  ressemblant à l'autisme, ainsi qu'une diminution significative de la fonction synaptique des récepteurs NMDA (NMDAR) et de la distribution synaptique dans le cortex préfrontal . En même temps, les souris déficientes en Shank3 ont une perte marquée des filaments d'actine corticale, qui est associée à l'activité réduite Rac1 / PAK et une activité accrue de la cofiline, le facteur majeur de dépolymérisation d'actine . Les déficits sociaux et hypofonction NMDAR sont restaurés par l'inhibition de cofiline ou par l'activation de Rac1 chez les souris déficientes Shank3 et sont induits par l'inhibition de PAK ou Rac1 chez les souris de type sauvage.

Ces résultats indiquent que la régulation aberrante des filaments d'actine synaptiques et la perte des NMDARs synaptiques contribue à la manifestation de phénotypes ressemblant à de l'autisme. Ainsi, cibler les régulateurs actine fournit une stratégie pour le traitement de l'autisme.

 

Copyright © 2015 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 26027926

L'autisme et la synapse: mécanismes émergents et les traitements basés sur le mécanisme

Traduction: G.M.

Curr Opin Neurol. 2015 Feb 19.

Autism and the synapse: emerging mechanisms and mechanism-based therapies

Ebrahimi-Fakhari D¹, Sahin M.

Author information

• ¹aDepartment of Neurology, The F.M. Kirby Neurobiology Center, Children's Hospital Boston, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA bDepartment of Pediatrics, Division of Neurology, Heidelberg University Hospital, Ruprecht-Karls-University Heidelberg, Heidelberg, Germany.

Abstract

PURPOSE OF REVIEW:

Recent studies have implicated hundreds of genetic variants in the cause of autism spectrum disorder (ASD). Genes involved in 'monogenic' forms of syndromic ASD converge on common pathways that are involved in synaptic development, plasticity and signaling. In this review, we discuss how these 'developmental synaptopathies' inform our understanding of the molecular disease in ASD and highlight promising approaches that have bridged the gap between the bench and the clinic.
Des études récentes ont mis en cause des centaines de variants génétiques dans la cause des troubles du spectre autistique (TSA). Les gènes impliqués dans les formes monogéniques '' de TSA syndromique convergent sur les voies communes qui sont impliquées dans le développement synaptique, la plasticité et la signalisation. Dans cette revue, nous discutons de la façon dont ces «synaptopathies développementales» informent notre compréhension de la maladie moléculaire dans le TSA et mettent en évidence des approches prometteuses qui ont comblé le fossé entre le laboratoire et la clinique.

RECENT FINDINGS:

Accumulating evidence suggests that synaptic deficits in syndromic and nonsyndromic ASD can be mapped to gene mutations in pathways that control synaptic protein synthesis and degradation with postsynaptic scaffold architecture and neurotransmitter receptors. This is recapitulated in models of Fragile X syndrome (FXS), Tuberous Sclerosis Complex (TSC), Angelman syndrome and Phelan-McDermid syndrome (PMS), all of which cause syndromic ASD. Important recent advances include the development of mouse models and patient-derived induced pluripotent stem cell (iPSC) lines that enable a detailed investigation of synaptic deficits and the identification of potential targets for therapy. Examples of the latter include mGluR5 antagonists in FXS, mTOR inhibitors in TSC and insulin-like growth factor 1 (IGF-1) in PMS.
Des preuves accumulées suggèrent que les déficits synaptiques dans le TSA syndromique et non syndromique peuvent être cartographiées à des mutations de gènes dans des voies qui contrôlent la synthèse des protéines synaptiques et la dégradation de l'architecture d'échafaudage et de neurotransmetteurs récepteurs post-synaptiques. Ceci est récapitulé dans les modèles du syndrome de l'X fragile (FXS), la sclérose tubéreuse complexe (TSC), le syndrome d'Angelman et de syndrome de Phelan-McDermid (PMS), qui tous provoquent un TSA syndromique. De récents progrès importants comprennent le développement de modèles de souris et des lignes de cellules souches pluripotentes (iPSC) provenant de patients qui permettent une analyse détaillée des déficits synaptiques et l'identification de cibles thérapeutiques potentielles. Des exemples de ce dernier comprennent des antagonistes de mGluR5 dans FXS, inhibiteurs de mTOR dans TSC et le facteur de croissance similaire à l'insuline 1 (IGF-1) dans le syndrome Phelan-McDermid.

SUMMARY:

Identifying converging pathways in syndromic forms of ASD will uncover novel therapeutic targets for non-syndromic ASD. Insights into developmental synaptopathies will lead to rational development of mechanism-based therapies and clinical trials that may provide a blueprint for other common pathways implicated in the molecular neuropathology of ASD.
Identifier les voies convergentes dans des formes syndromiques de TSA va révéler de nouvelles cibles thérapeutiques pour le TSA non-syndromique. Les aperçus sur le développement des synaptopathies conduira à un développement rationnel des traitements basés sur un mécanisme et des essais cliniques qui peuvent fournir un modèle pour d'autres voies communes impliquées dans la neuropathologie moléculaire de TSA.

PMID:25695134

Les synapses comme cibles thérapeutiques pour les troubles du spectre autistique: un colloque international tenu à Pavie, le 4 juillet 2014

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

Front Cell Neurosci. 2014 Sep 29;8:309. doi: 10.3389/fncel.2014.00309. eCollection 2014.

Synapses as therapeutic targets for autism spectrum disorders: an international symposium held in pavia on july 4th, 2014

Curatolo P¹, Ben-Ari Y², Bozzi Y³, Catania MV⁴, D'Angelo E⁵, Mapelli L⁶, Oberman LM⁷, Rosenmund C⁸, Cherubini E⁹.

Author information

• ¹Pediatric Neurology Unit, Department of Neurosciences, Tor Vergata University , Rome , Italy.
• ²Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Mediterranean Institute of Neurobiology (INMED) , Marseille , France.
• ³CNR Neuroscience Institute and Laboratory of Molecular Neuropathology, Centre for Integrative Biology (CIBIO), University of Trento , Trento , Italy.
• ⁴CNR, Institute of Neurological Sciences (ISN) , Catania , Italy ; Laboratory of Neurobiology, Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Oasi Maria SS , Troina , Italy.
• ⁵Department of Brain and Behavioral Sciences, University of Pavia , Pavia , Italy ; Brain Connectivity Center, Neurological Institute Istituto di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico Mondino , Pavia , Italy.
• ⁶Department of Brain and Behavioral Sciences, University of Pavia , Pavia , Italy.
• ⁷Department of Psychiatry and Human Behavior, Warren Alpert Medical School, Brown University , Providence, RI , USA.
• ⁸Neuroscience Research Center and NeuroCure Cluster of Excellence, Charité-Universitätsmedizin Berlin , Berlin , Germany.
• ⁹International School for Advanced Studies (SISSA) , Trieste , Italy ; European Brain Research Institute (EBRI) , Rome , Italy.

Résumé

De nouveaux progrès dans les mécanismes moléculaires et cellulaires de troubles du spectre autistique (TSA) ont été discutés lors de la journée du colloque international qui s'est tenu à Pavie (Italie) le 4 juillet 2014 intitulé «synapses comme cibles thérapeutiques pour les troubles du spectre autistique"  (satellite de la FENS Forum for Neuroscience, Milan, 2014).  
En particulier, les experts mondiaux du domaine ont mis en évidence la façon dont les modèles animaux de TSA ont considérablement fait progresser notre compréhension des mécanismes moléculaires impliqués dans le dysfonctionnement synaptique conduisant parfois à des «essais cliniques synaptiques» chez les enfants.

Abstract

New progresses into the molecular and cellular mechanisms of autism spectrum disorders (ASDs) have been discussed in 1 day international symposium held in Pavia (Italy) on July 4th, 2014 entitled "synapses as therapeutic targets for autism spectrum disorders" (satellite of the FENS Forum for Neuroscience, Milan, 2014). In particular, world experts in the field have highlighted how animal models of ASDs have greatly advanced our understanding of the molecular pathways involved in synaptic dysfunction leading sometimes to "synaptic clinical trials" in children.

PMID: 25324723