Association de supplémentation en acide folique pendant la grossesse avec le risque de traits autistiques chez les enfants exposés aux médicaments antiépileptiques in utéro

Aperçu: G.M.

Les stratégies de prévention de l'autisme chez les enfants exposés aux médicaments antiépileptiques (DEA) pendant la grossesse sont importantes.
L'objectif de l'étude était d'examiner si la supplémentation en acide folique et l'état folique pendant la grossesse sont associés à un risque réduit de traits autistiques en raison de l'exposition in utero aux DEA

L'étude prospective de population de la mère et de l'enfant basée en population norvégienne a approché des femmes de langue norvégienne participant aux examens échographiques de routine de juin 1999 au 31 décembre 2008 (163844 sur 277702 femmes refusées). Aucun critère d'exclusion n'a été appliqué au-delà de la langue. Des questionnaires pendant et après la grossesse, l'analyse d'échantillons de sang et le lien avec le registre médical des naissances de Norvège ont été réalisés. Les enfants âgés de 18 à 36 mois de femmes avec des informations disponibles sur l'utilisation des DEA et de la supplémentation en acide folique (n = 104946) ont été inclus dans l'analyse du 1er mars 2016 au 13 juin 2017.Supplémentation en acide folique maternel 4 semaines avant à 12 semaines après la conception. La concentration de folate plasmatique a été analysée aux semaines de gestation 17 à 19.Les traits autistiques ont été évalués en utilisant la liste de contrôle modifiée pour l'autisme chez les tout-petits et le questionnaire de communication sociale. Les odds ratios (OR) pour les traits autistiques chez les enfants selon l'usage maternel par rapport à la non-utilisation des suppléments d'acide folique ont été ajustés en fonction de la santé maternelle et des facteurs socio-économiques. Les concentrations de folate et les doses d'acide folique étaient associées au degré de traits autistiques.L'âge moyen global (SD) des 104946 mères d'enfants participants était de 29,8 (4,6) ans, avec une information complète disponible pour analyse dans 103 868 cas. L'âge moyen (SD) des femmes épileptiques ayant reçu un traitement par AED était de 29,4 (4,9) ; les femmes atteintes d'épilepsie qui n'ont pas reçu de traitement AED, 29,1 (4,9); et sans épilepsie, 29,8 (4,6) ans. Chez les 335 enfants exposés aux antiépileptiques, le risque de traits autistiques était significativement plus élevé à l'âge de 18 mois (OR ajusté [AOR], 5,9, IC à 95%, 2,2-15,8) et 36 mois (AOR, 7,9; IC, 2,5-24,9) lorsque leurs mères n'avaient pas utilisé de suppléments d'acide folique par rapport aux enfants de mères ayant utilisé des suppléments. Parmi les femmes sans épilepsie, les risques correspondants étaient plus faibles à l'âge de 18 mois (AOR, IC à 95%, 1,2-1,4) et à l'âge de 36 mois (AOR, 1,7, IC à 95%, 1,5-1,9); parmi les 389 enfants de femmes ayant une épilepsie non traitée, les risques correspondants n'étaient pas significatifs à l'âge de 18 mois (AOR, 1,0, IC 95%, 0,4-3,0) et 36 mois (AOR, 2,5; IC 95%, 0,4- 16.6). 

Le degré de caractères autistiques était inversement associé aux concentrations maternelles de folate plasmatique (β = -0,3, P = 0,03) et aux doses d'acide folique (β = -0,5; P <0,001). Les concentrations de DEA n'étaient pas associées au degré de traits autistiques.Le risque de traits autistiques chez les enfants exposés à des antiépileptiques in utero peut être atténué par la supplémentation en acide folique périconceptionnelle et l'état folique. Les femmes fertiles utilisant des antiépileptiques doivent prendre des suppléments d'acide folique en permanence.

JAMA Neurol. 2017 Dec 26. doi: 10.1001/jamaneurol.2017.3897.

Association of Folic Acid Supplementation During Pregnancy With the Risk of Autistic Traits in Children Exposed to Antiepileptic Drugs In Utero

Bjørk M^1,2, Riedel B^3,4, Spigset O^5,6, Veiby G², Kolstad E^1,2, Daltveit AK^7,8, Gilhus NE^1,2.

Author information

1

Department of Clinical Medicine, University of Bergen, Bergen, Norway.

2

Department of Neurology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

3

Department of Clinical Science, University of Bergen, Bergen, Norway.

4

Laboratory of Clinical Biochemistry, Section of Clinical Pharmacology, Haukeland University Hospital, Bergen, Norway.

5

Department of Clinical Pharmacology, St Olav University Hospital, Trondheim, Norway.

6

Department of Laboratory Medicine, Children's and Women's Health, Norwegian University of Science and Technology, Trondheim, Norway.

7

Department of Global Public Health and Primary Care, University of Bergen, Bergen, Norway.

8

Division of Epidemiology, Norwegian Institute of Public Health, Bergen, Norway.

Abstract

Importance:

Strategies to prevent autism in children exposed to antiepileptic drugs (AEDs) during pregnancy are important.

Objective:

To explore whether folic acid supplementation and folate status in pregnancy are associated with reduced risk of autistic traits owing to in utero AED exposure.

Design, Setting, and Participants:

The population-based, prospective Norwegian Mother and Child Cohort Study approached Norwegian-speaking women attending routine ultrasonographic examinations from June 1999 through December 31, 2008 (163 844 of 277 702 women refused). No exclusion criteria were applied beyond language. Questionnaires during and after pregnancy, analysis of blood samples, and linkage to the Medical Birth Registry of Norway were performed. Children aged 18 to 36 months of women with available information on use of AEDs and of folic acid supplementation (n = 104 946) were included in the analysis from March 1, 2016, through June 13, 2017.

Exposures:

Maternal folic acid supplementation 4 weeks before to 12 weeks after conception. Plasma folate concentration was analyzed at gestational weeks 17 to 19.

Main Outcomes and Measures:

Autistic traits were evaluated using the Modified Checklist for Autism in Toddlers and Social Communication Questionnaire. Odds ratios (ORs) for autistic traits in children by maternal use vs nonuse of folic acid supplements were adjusted for maternal health and socioeconomic factors. Folate concentrations and folic acid doses were associated with the degree of autistic traits.

Results:

The overall mean (SD) age of the 104 946 mothers of participating children was 29.8 (4.6) years, with complete information available for analysis in 103 868. Mean (SD) age of women with epilepsy who received AED treatment was 29.4 (4.9); women with epilepsy who did not receive AED treatment, 29.1 (4.9); and without epilepsy, 29.8 (4.6) years. In the 335 children exposed to AEDs, the risk for autistic traits was significantly higher at 18 months of age (adjusted OR [AOR], 5.9; 95% CI, 2.2-15.8) and 36 months of age (AOR, 7.9; 95% CI, 2.5-24.9) when their mothers had not used folic acid supplements compared with children of mothers who had used supplements. Among women without epilepsy, the corresponding risks were lower at 18 months of age (AOR, 1.3; 95% CI, 1.2-1.4) and 36 months of age (AOR, 1.7; 95% CI, 1.5-1.9); among the 389 children of women with untreated epilepsy, the corresponding risks were not significant at 18 months of age (AOR, 1.0; 95% CI, 0.4-3.0) and 36 months of age (AOR, 2.5; 95% CI, 0.4-16.6). Degree of autistic traits was inversely associated with maternal plasma folate concentrations (β = -0.3; P = .03) and folic acid doses (β = -0.5; P < .001). Concentrations of AEDs were not associated with the degree of autistic traits.

Conclusions and Relevance:

Risk of autistic traits in children exposed to AEDs in utero may be mitigated by periconceptional folic acid supplementation and folate status. Fertile women using AEDs should take folic acid supplements continuously.

PMID:29279889

DOI:10.1001/jamaneurol.2017.3897

Effets neurodéveloppementaux des médicaments antiépileptiques

Aperçu: G.M.

De plus en plus de preuves suggèrent que l'exposition à certains antiépileptiques (AED) pendant les périodes critiques de développement peut induire des déficits de développement neurologiques transitoires ou durables à travers les domaines cognitif, moteur et comportemental. 

À ce jour, le valproate est l'AED le plus largement reconnu pour affecter de manière significative le développement neurologique et démontre des effets indésirables plus importants que les autres DEA qui ont été évalués. Bien que certains AED semblent avoir un faible risque (c'est-à-dire lamotrigine, levetiracetam), d'autres AED ont été impliqués dans une variété d'études détaillées ci-dessous, et de nombreux AED n'ont pas été évalués de manière adéquate. Le but de cet article de revue est de résumer notre compréhension actuelle des effets neurodéveloppementaux des AED.

Neurochem Res. 2017 Apr 19. doi: 10.1007/s11064-017-2262-4.

Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs

Kellogg M¹, Meador KJ².

Author information

1

Department of Neurology, Oregon Health Sciences University, 3181 SW Sam Jackson Park Rd, Mail Code 120, Portland, OR, 97239-3098, USA. kellogma@ohsu.edu.

2

Department of Neurology & Neurological Sciences, Stanford University, Stanford, CA, USA.

Abstract

Increasing evidence suggests that exposure to certain antiepileptic drugs (AEDs) during critical periods of development may induce transient or long-lasting neurodevelopmental deficits across cognitive, motor and behavioral domains. The developing nervous system may endure prolonged chronic exposure to AEDs during pregnancy (in utero) or during childhood, which can lead to neurodevelopmental defects such as congenital neural tube defects, lower IQ, language deficits, autism and ADHD. To date, valproate is the most widely recognized AED to significantly negatively affect neurodevelopment, and demonstrates greater adverse effects than any other AEDs that have been assessed. Although some AEDs appear to have low risk (i.e., lamotrigine, levetiracetam), other AEDs have been implicated in a variety of studies detailed below, and many AEDs have not been adequately assessed. The purpose of this review article is to summarize our current understanding of the neurodevelopmental effects of AEDs.

PMID: 28424947

DOI: 10.1007/s11064-017-2262-4

Altération de l'intégrité de la matière blanche chez les adultes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme et un QI > 100: une étude d'imagerie par tenseur de diffusion

Aperçu: G.M.

Des altérations de la matière blanche (WM) ont été rapportées chez les enfants et les adultes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA). En particulier, la connectivité déficiente des structures limbiques peut être liée aux déficits sociaux. Les résultats hétérogènes pourraient être expliqués en fonction des différences dans les caractéristiques et la méthodologie de l'échantillon. Dans ce contexte, les formes non syndromiques peuvent différer considérablement de structure WM par rapport aux formes secondaires du TSA.

l'intégrité de WM a été évaluée grâce aux marqueurs d'imagerie : l'anisotropie fractionnée (FA) et la diffusivité moyenne (MD).

L'étude a mis en évidence une réduction significative de la FA dans le groupe TSA dans le genou et le corps du corps calleux (CC). Une augmentation du MD a été détectée dans le cortex cingulaire antérieur sugénual (sACC). Les modifications apportées au sACC pourraient être associées à des déficits de «théorie de l'esprit».

 

Acta Psychiatr Scand. 2017 Apr 13. doi: 10.1111/acps.12731.

Altered white matter integrity in adults with autism spectrum disorder and an IQ >100: a diffusion tensor imaging study

Nickel K¹, Tebartz van Elst L¹, Perlov E^1,2, Endres D¹, Müller GT¹, Riedel A¹, Fangmeier T¹, Maier S¹.

Author information

1

Section for Experimental Neuropsychiatry, Department for Psychiatry & Psychotherapy, Medical Center - University of Freiburg, Freiburg, Germany.

2

Luzerner Psychiatrie, Hospital St. Urban, St. Urban, Switzerland.

Abstract

OBJECTIVE:

White matter (WM) alterations have been reported in children and adults with autism spectrum disorder (ASD). In particular, impaired connectivity of limbic structures may be related to social deficits. Heterogeneous findings could be explained in terms of differences in sample characteristics and methodology. In this context, non-syndromic forms might differ substantially in WM structure from secondary ASD forms.

METHOD:

In an attempt to recruit a homogeneous study sample, we included adults with high-functioning ASD and an IQ > 100 to decrease the influence of syndromic forms being often associated with cognitive deficits. Diffusion tensor imaging (DTI) was performed in 30 participants with ASD and 30 pairwise-matched controls. Fractional anisotropy (FA) and mean diffusivity (MD) as surrogate imaging markers for WM integrity were calculated.

RESULTS:

We found a significant FA decrease in the ASD group in the genu and body of the corpus callosum (CC). Increased MD was detected in the subgenual anterior cingulate cortex (sACC).

CONCLUSION:

The finding of decreased WM integrity in the genu of the CC is in line with earlier studies reporting a decreased number of interhemispheric fibers in the frontal lobe of ASD. Alterations in the sACC might be associated with 'Theory of mind' deficits.

© 2017 John Wiley & Sons A/S. Published by John Wiley & Sons Ltd.

PMID: 28407202

DOI: 10.1111/acps.12731

Antiepileptic Medications in Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis

Traduction: G.M.

J Autism Dev Disord. 2013 Sep 29. [Epub ahead of print]

Les médicaments antiépileptiques dans les troubles du spectre de l'autisme: une revue systématique et méta-analyse

Hirota T, Veenstra-Vanderweele J, Hollander E, Kishi T.

Source

Department of Psychiatry, Vanderbilt University Medical Center, 1601 23rd Avenue South 3102 VPH, Nashville, TN, 37212, USA, tomoya.hirota@vanderbilt.edu

Résumé

L'activité épileptiforme mesurée par électroencephalogramme est commune chez les enfants avec des troubles du spectre autistique (TSA), y compris en l'absence de crises cliniques. 

Une recherche systématique de la littérature a identifié 7 essais randomisés contrôlés contre placebo de médicaments antiépileptiques (MAE) dans les TSA (total n = 171), dont trois pour le valproate, et un chacun pour le lamotrigine, le lévétiracétam, et le topiramate. 
La méta-analyse n'a révélé aucune différence significative entre les médicaments et le placebo dans quatre études visant l'irritabilité/agitation et dans trois études portant sur l'amélioration globale, bien que les limitations incluent le manque de puissance et différents médicaments avec des actions diverses.
Dans l'ensemble des sept études, il n'y avait pas de différence significative dans le taux d'abandon entre les deux groupes. 

Les MAE ne semblent pas avoir un effet de taille pour traiter les symptômes comportementaux dans les TSA, mais des recherches supplémentaires sont nécessaires, en particulier dans le sous-groupe de patients présentant des anomalies épileptiformes.