L'antagoniste E100 à double action du récepteur d'histamine H3 et inhibiteur de l'acétylcholine estérase améliore le comportement répétitif stéréotypé et la neuroinflammation dans l'autisme induit par le valproate de sodium chez la souris

Aperçu: G.M.

L'exposition postnatale à l'acide valproïque (VPA) chez les rongeurs induit des défauts neurocomportementaux analogues à ceux de l'autisme, comparables aux déficits moteurs et cognitifs observés chez les humains avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Le récepteur d'histamine H3 (H3R) et l'acétylcholine estérase (AChE) sont impliqués dans plusieurs troubles cognitifs tels que la maladie d'Alzheimer, la schizophrénie, l'anxiété et la narcolepsie, qui sont tous comorbides avec le TSA. 

Par conséquent, la présente étude visait à évaluer l'effet du nouveau ligand double actif E100 avec une affinité élevée pour les antagonistes du H3R et une inhibition équilibrée de l'AChE sur un comportement répétitif de type autistique, les paramètres d'anxiété, l'activité locomotrice et la neuroinflammation chez un modèle murin de TSA induite par VPA chez les souris C57BL / 6. 

E100 (5, 10 et 15 mg / kg) a amélioré de manière dose-dépendante et significativement les comportements répétitifs et compulsifs en réduisant l'augmentation des pourcentages de nichoirs déchiquetés (tous P <0,05). De plus, un prétraitement avec E100 (10 et 15 mg / kg) atténuait les niveaux d'anxiété perturbés (P <0,05) mais ne permettait pas de rétablir l'hyperactivité observée dans l'essai à champ ouvert élevé. En outre, le prétraitement avec E100 (10 mg / kg) a atténué l'augmentation des niveaux de cytokines proinflammatoires et l'expression de NF-KB, iNOS et COX-2 dans le cervelet ainsi que dans l'hippocampe (tous P <0,05). 

Ces résultats démontrent les effets améliorants de l'E100 sur les comportements compulsifs répétitifs dans un modèle murin de TSA. 

À notre connaissance, il s'agit de la première démonstration in vivo de l'efficacité d'un puissant antagoniste du H3R à double activité et inhibiteur de l'AChE contre les comportements compulsifs répétitifs et la neuroinflammation de type autiste, et fournit des preuves du rôle de tels composés dans le traitement des TSA.

Chem Biol Interact. 2019 Jul 30:108775. doi: 10.1016/j.cbi.2019.108775.

The dual-active histamine H3 receptor antagonist and acetylcholine esterase inhibitor E100 ameliorates stereotyped repetitive behavior and neuroinflammation in sodium valproate induced autism in mice

Eissa N¹, Azimullah S¹, Jayaprakash P¹, Jayaraj RL¹, Reiner D², Ojha SK¹, Beiram R¹, Stark H², Łażewska D³, Kieć-Kononowicz K³, Sadek B⁴.

Author information

1

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates.

2

Institute of Pharmaceutical and Medicinal Chemistry, Heinrich Heine University Düsseldorf, Universitaet 1, 40225, Duesseldorf, Germany.

3

Jagiellonian University-Medical College, Faculty of Pharmacy, Department of Technology and Biotechnology of Drugs, Medyczna 9 St, 30-688, Kraków, Poland.

4

Department of Pharmacology & Therapeutics, College of Medicine and Health Sciences, United Arab Emirates University, P.O. Box 17666, Al Ain, United Arab Emirates. Electronic address: bassem.sadek@uaeu.ac.ae

Abstract

Postnatal exposure to valproic acid (VPA) in rodents induces autism-like neurobehavioral defects which are comparable to the motor and cognitive deficits observed in humans with autism spectrum disorder (ASD). Histamine H3 receptor (H3R) and acetylcholine esterase (AChE) are involved in several cognitive disorders such as Alzheimer's disease, schizophrenia, anxiety, and narcolepsy, all of which are comorbid with ASD. Therefore, the present study aimed at evaluating effect of the novel dual-active ligand E100 with high H3R antagonist affinity and balanced AChE inhibition on autistic-like repetitive behavior, anxiety parameters, locomotor activity, and neuroinflammation in a mouse model of VPA-induced ASD in C57BL/6 mice. E100 (5, 10, and 15 mg/kg) dose-dependently and significantly ameliorated repetitive and compulsive behaviors by reducing the increased percentages of nestlets shredded (all P < 0.05). Moreover, pretreatment with E100 (10 and 15 mg/kg) attenuated disturbed anxiety levels (P < 0.05) but failed to restore the hyperactivity observed in the elevated open field test. Furthermore, pretreatment with E100 (10 mg/kg) mitigated the increase in the levels of proinflammatory cytokines and expression of NF-κB, iNOS, and COX-2 in the cerebellum as well as the hippocampus (all P < 0.05). These results demonstrate the ameliorative effects of E100 on repetitive compulsive behaviors in a mouse model of ASD. To our knowledge, this is the first in vivo demonstration of the effectiveness of a potent dual-active H3R antagonist and AChE inhibitor against autistic-like repetitive compulsive behaviors and neuroinflammation, and provides evidence for the role of such compounds in treating ASD.

Copyright © 2019. Published by Elsevier B.V.

PMID:31369746

DOI:10.1016/j.cbi.2019.108775

Les effets neuroprotecteurs de l'astaxanthine: cibles thérapeutiques et perspective clinique

Aperçu: G.M.

Principales causes d'invalidité et de mortalité humaines, les maladies neurologiques touchent des millions de personnes dans le monde et sont en augmentation. Bien que les rôles généraux de plusieurs voies de signalisation dans la pathogenèse des troubles neurodégénératifs aient jusqu'à présent été identifiés, la physiopathologie exacte des troubles neuronaux et leurs traitements efficaces n'ont pas encore été élucidées. 

Cela nécessite des traitements à plusieurs cibles, qui devraient simultanément atténuer l'inflammation neuronale, le stress oxydatif et l'apoptose. À cet égard, l'astaxanthine (AST) suscite un intérêt croissant en tant qu'agent pharmacologique à cibles multiples pour le traitement des troubles neurologiques, notamment la maladie de Parkinson (MP), la maladie d'Alzheimer (AD), les lésions cérébrales et médullaires, la douleur neuropathique, le vieillissement et la dépression. et l'autisme. 

La présente revue met en évidence les effets neuroprotecteurs de l’AST reposant principalement sur ses propriétés anti-inflammatoires, antioxydantes et anti-apoptotiques qui sous-tendent ses mécanismes d’action pharmacologiques pour lutter contre la neurodégénérescence. La nécessité de développer de nouveaux systèmes d'administration AST, comprenant des nanoformulations, une thérapie ciblée et au-delà, est également prise en compte.

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Molecules. 2019 Jul 20;24(14). pii: E2640. doi: 10.3390/molecules24142640.

The Neuroprotective Effects of Astaxanthin: Therapeutic Targets and Clinical Perspective

Fakhri S¹, Aneva IY², Farzaei MH³, Sobarzo-Sánchez E^4,5.

Author information

1

Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran.

2

Institute of Biodiversity and Ecosystem Research, Bulgarian Academy of Sciences, 1113 Sofia, Bulgaria.

3

Pharmaceutical Sciences Research Center, Health Institute, Kermanshah University of Medical Sciences, Kermanshah, Iran. mh.farzaei@gmail.com.

4

Laboratory of Pharmaceutical Chemistry, Department of Organic Chemistry, Faculty of Pharmacy, University of Santiago de Compostela, 15782 Santiago de Compostela, Spain. e.sobarzo@usc.es.

5

Instituto de Investigación e Innovación en Salud, Facultad de Ciencias de la Salud, Universidad Central de Chile, Santiago 8330507, Chile. e.sobarzo@usc.es.

Abstract

As the leading causes of human disability and mortality, neurological diseases affect millions of people worldwide and are on the rise. Although the general roles of several signaling pathways in the pathogenesis of neurodegenerative disorders have so far been identified, the exact pathophysiology of neuronal disorders and their effective treatments have not yet been precisely elucidated. This requires multi-target treatments, which should simultaneously attenuate neuronal inflammation, oxidative stress, and apoptosis. In this regard, astaxanthin (AST) has gained growing interest as a multi-target pharmacological agent against neurological disorders including Parkinson's disease (PD), Alzheimer's disease (AD), brain and spinal cord injuries, neuropathic pain (NP), aging, depression, and autism. The present review highlights the neuroprotective effects of AST mainly based on its anti-inflammatory, antioxidative, and anti-apoptotic properties that underlies its pharmacological mechanisms of action to tackle neurodegeneration. The need to develop novel AST delivery systems, including nanoformulations, targeted therapy, and beyond, is also considered.

PMID:31330843

DOI:10.3390/molecules24142640

Le myo-inositol médie les effets de la pollution de l'air liée à la circulation sur les symptômes d'anxiété généralisés à l'âge de 12 ans.

Aperçu: G.M.

Points forts

• La spectroscopie à résonance magnétique a été utilisée pour étudier les effets de la pollution de la circulation sur le métabolisme cérébral et l'anxiété.
• L'exposition récente à la pollution de la circulation était associée à une augmentation du myo-inositol et à des symptômes d'anxiété généralisés.
• La pollution de la circulation peut entraîner un changement de neurochimie, compatible avec une neuroinflammation, entraînant des symptômes d'anxiété.

Contexte
L'exposition à la pollution de l'air  liée à la circulation routière (TRAP) a été associée aux symptômes d'anxiété chez les enfants. La neuroimagerie chez les patients souffrant de troubles anxieux indique une altération de la neurochimie.
Objectifs
Évaluer l’impact du TRAP sur le métabolisme cérébral et sa relation avec les symptômes d’anxiété chez les enfants dans le cadre de l’étude de l’allergie et de la pollution atmosphérique chez les enfants de Cincinnati (CCAAPS).
Méthodes
Les adolescents (n = 145) ont subi une spectroscopie par résonance magnétique. Les métabolites cérébraux, y compris le myo-inositol, le N-acétylaspartate, la créatine, la choline, le glutamate, le glutamate plus glutamine et le glutathion ont été mesurés dans le cortex cingulaire antérieur. Les symptômes d'anxiété ont été évalués à l'aide de l'échelle d'anxiété pour enfants de Spence. L'exposition TRAP au début de la vie, calculée en moyenne sur l'enfance et au cours des 12 mois précédant l'imagerie, a été estimée à l'aide d'un modèle de régression validé. Les associations entre l'exposition au TRAP, le métabolisme cérébral et les symptômes d'anxiété ont été estimées à l'aide d'une régression linéaire et d'une méthode de bootstrap pour tester la médiation par les taux de métabolites cérébraux.
Résultats
Une exposition récente à des taux élevés de TRAP était associée à des augmentations significatives du myo-inositol (β = 0,26; IC 95% 0,01, 0,51) par rapport à une faible exposition au TRAP. 

Une exposition récente au TRAP (β = 4,71; IC 95% 0,95, 8,45) et une augmentation des taux de myo-inositol (β = 2,98; IC 95% 0,43, 5,52) ont également été associées de manière significative à une augmentation des symptômes d'anxiété généralisée avec 12% de l'effet total entre TRAP et symptômes d'anxiété généralisée médiés par les niveaux de myo-inositol.
Conclusions
Il s'agit de la première étude d'enfants utilisant la neuroimagerie pour lier exposition à TRAP, dérégulation métabolique dans le cerveau et symptômes d'anxiété généralisés chez des enfants par ailleurs en bonne santé. 

TRAP peut provoquer une neurotransmission excitatrice atypique et des réponses inflammatoires gliales conduisant à une augmentation des taux de métabolites et à des symptômes d'anxiété ultérieurs.

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Myo-inositol mediates the effects of traffic-related air pollution on generalized anxiety symptoms at age 12 years

Author links open overlay panelKelly J.Brunst^a

Patrick H.Ryan^abMekibibAltaye^abKimberlyYolton^cThomasMaloney^dTravisBeckwith^dGraceLeMasters^aKim M.Cecil^ad

https://doi.org/10.1016/j.envres.2019.05.009Get rights and content

Highlights

•

Magnetic resonance spectroscopy was used to investigate the effects of traffic pollution on brain metabolism and anxiety.

•

Recent traffic pollution exposure was associated with increased myo-inositol and generalized anxiety symptoms.

•

Traffic pollution may elicit a change in neurochemistry, consistent with neuroinflammation, resulting in anxiety symptoms.

Abstract

Background

Exposure to traffic-related air pollution (TRAP) has been linked to childhood anxiety symptoms. Neuroimaging in patients with anxiety disorders indicate altered neurochemistry.

Objectives

Evaluate the impact of TRAP on brain metabolism and its relation to childhood anxiety symptoms in the Cincinnati Childhood Allergy and Air Pollution Study (CCAAPS).

Methods

Adolescents (n = 145) underwent magnetic resonance spectroscopy. Brain metabolites, including myo-inositol, N-acetylaspartate, creatine, choline, glutamate, glutamate plus glutamine, and glutathione were measured in the anterior cingulate cortex. Anxiety symptoms were assessed using the Spence Children's Anxiety Scale. TRAP exposure in early-life, averaged over childhood, and during the 12 months prior to imaging was estimated using a validated land use regression model. Associations between TRAP exposure, brain metabolism, and anxiety symptoms were estimated using linear regression and a bootstrapping approach for testing mediation by brain metabolite levels.

Results

Recent exposure to high levels of TRAP was associated with significant increases in myo-inositol (β = 0.26; 95%CI 0.01, 0.51) compared to low TRAP exposure. Recent elevated TRAP exposure (β = 4.71; 95% CI 0.95, 8.45) and increased myo-inositol levels (β = 2.98; 95% CI 0.43, 5.52) were also significantly associated with increased generalized anxiety symptoms with 12% of the total effect between TRAP and generalized anxiety symptoms being mediated by myo-inositol levels.

Conclusions

This is the first study of children to utilize neuroimaging to link TRAP exposure, metabolite dysregulation in the brain, and generalized anxiety symptoms among otherwise healthy children. TRAP may elicit atypical excitatory neurotransmission and glial inflammatory responses leading to increased metabolite levels and subsequent anxiety symptoms.

L'acide folique améliore le comportement anormal via l'atténuation du stress oxydatif, de l'inflammation et de la ferroptose chez la souris BTBR T + tf / J modèle de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le but de cette étude était d'examiner les effets de l'acide folique (FA) sur les phénotypes autistiques chez des souris BTBR T + Itpr3tf / J (BTBR) et d'étudier les mécanismes sous-jacents. Les souris ont reçu de la FA (0,2 mg / kg / jour) par voie orale des jours postnatals 14 à 35. 

La supplémentation orale de FA à des souris BTBR a permis de récupérer des comportements stéréotypés et répétitifs, un déficit social et des altérations de l’apprentissage et de la mémoire dans l’espace, probablement en améliorant le stress oxydatif et les réponses inflammatoires en modifiant les voies de signalisation de la ferroptose.

J Nutr Biochem. 2019 Jun 18;71:98-109. doi: 10.1016/j.jnutbio.2019.05.002.

Folic acid improves abnormal behavior via mitigation of oxidative stress, inflammation, and ferroptosis in the BTBR T+ tf/J mouse model of autism

Zhang Q¹, Wu H², Zou M³, Li L³, Li Q³, Sun C³, Xia W³, Cao Y⁴, Wu L⁵.

Author information

1

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China; Department of Nursing, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China.

2

Department of Nursing, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China.

3

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China.

4

Department of Pharmacology, Daqing campus of Harbin Medical University, Daqing, Heilongjiang, China. Electronic address: 437343482@qq.com.

5

Department of Child and Adolescent Health, School of Public Health, Harbin Medical University, Harbin, Heilongjiang, China. Electronic address: wulijiehyd@126.com.

Abstract

The aim of this study was to examine the effects of folic acid (FA) on the autistic phenotypes in BTBR T+ Itpr3tf/J (BTBR) mice and to investigate underlying mechanisms. Mice received FA (0.2 mg/kg/day) orally from postnatal days 14 to 35. Mice were then tested for stereotyped and repetitive behaviors, social interaction, and spatial learning and memory at the end of FA supplementation. Oxidative stress, neuroinflammatory responses and ferroptosis-related proteins in the brain were also evaluated. FA supplementation in BTBR mice reduced repetitive and stereotyped behavior, improved social communication, and enhanced memory and spatial learning. FA supplementation also reduced neuronal loss in hippocampal CA1 regions of the brain and decreased the levels of the proinflammatory cytokines such as interleukin-1β (IL-1β), Iba-1, IL-18, tumor necrosis factor-a, and IL-6 and glial fibrillary acidic protein in the hippocampus. FA supplementation changed the malondialdehyde and glutathione levels and superoxide dismutase (SOD) and glutathione peroxidase activities in the hippocampus. FA supplementation inhibited the elevation of the SOD1 and TFR protein levels and enhanced the relative expression levels of glutathione peroxidase 4 and ferroportin 1 in the hippocampus and increased the relative levels of phospho-Ca2+/calmodulin-dependent protein kinase II and phospho-cAMP-response element binding protein in the hippocampus. FA oral supplementation to BTBR mice rescued stereotyped and repetitive behaviors, social deficit, and spatial learning and memory impairments, likely by improving the oxidative-stress and inflammatory responses by altering the ferroptosis signaling pathways.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31323609

DOI:10.1016/j.jnutbio.2019.05.002

Hypoperfusion cérébrale dans le "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

L'hypoperfusion cérébrale, ou flux sanguin insuffisant dans le cerveau, se produit dans de nombreuses régions du cerveau chez les patients diagnostiqués avec un "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA). L'hypoperfusion a été démontrée dans le cerveau des personnes avec dTSA comparativement aux cerveaux témoins sans  dTSA, soit par tomographie par émission de positrons (TEP), soit par tomographie par émission monophotonique (SPECT). Les zones touchées comprennent, sans s'y limiter: les cortex préfrontaux, frontaux, temporaux, occipitaux et pariétaux; thalami; ganglions de la base; cortex cingulaire; le noyau caudé; le système limbique incluant la zone de l'hippocampe; putamen; substantia nigra; cervelet; et les cortex associatifs.  

De plus, des corrélations entre les scores de symptômes et l'hypoperfusion dans le cerveau des personnes diagnostiquées avec un TSA ont été trouvées indiquant que plus la pathologie des symptômes de l'autisme est importante, plus l'hypoperfusion cérébrale ou la pathologie vasculaire est importante dans le cerveau.  

Les preuves suggèrent que l'inflammation cérébrale et l'inflammation vasculaire peuvent expliquer une partie de l'hypoperfusion. Il y a également des preuves d'un manque d'augmentation compensatoire normale du flux sanguin lorsque les sujets sont mis au défi avec une tâche. Certaines études proposent des traitements qui peuvent traiter l'hypoperfusion chez les personnes diagnostiquées avec un TSA, ce qui apporte un soulagement des symptômes dans une certaine mesure.  

Cette revue explorera les preuves qui indiquent une hypoperfusion cérébrale dans les TSA, ainsi que les aspects étiologiques possibles, les complications et les traitements.

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Acta Neurobiol Exp (Wars). 2018;78(1):21-29.

Cerebral hypoperfusion in autism spectrum disorder

Bjørklund G¹, Kern JK², Urbina MA³, Saad K⁴, El-Houfey AA⁵, Geier DA⁶, Chirumbolo S⁷, Geier MR⁶, Mehta JA⁸, Aaseth J⁹.

Author information

1

Council for Nutritional and Environmental Medicine, Mo i Rana, Norway, bjorklund@conem.org.

2

Institute of Chronic Illnesses, Inc., Silver Spring, MD, USA; CONEM US Autism Research Group, Allen, TX, USA.

3

Departamento de Zoología, Facultad de Ciencias Naturales y Oceanográficas, Universidad de Concepción, Concepción, Chile.

4

Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Assiut University, Assiut, Egypt.

5

Department of Community Health Nursing, Faculty of Nursing, Assiut University, Egypt.

6

Institute of Chronic Illnesses, Inc., Silver Spring, MD, USA; CoMeD, Inc., Silver Spring, MD, USA.

7

Department of Neurological and Movement Sciences, University of Verona, Verona, Italy.

8

Department of Communication Sciences and Disorders, Texas Woman's University, Denton, Texas, USA.

9

Faculty of Public Health, Inland Norway University of Applied Sciences, Elverum, Norway; Department of Research, Innlandet Hospital Trust, Brumunddal, Norway.

Abstracn

Cerebral hypoperfusion, or insufficient blood flow in the brain, occurs in many areas of the brain in patients diagnosed with autism spectrum disorder (ASD). Hypoperfusion was demonstrated in the brains of individuals with ASD when compared to normal healthy control brains either using positron emission tomography (PET) or single‑photon emission computed tomography (SPECT). The affected areas include, but are not limited to the: prefrontal, frontal, temporal, occipital, and parietal cortices; thalami; basal ganglia; cingulate cortex; caudate nucleus; the limbic system including the hippocampal area; putamen; substantia nigra; cerebellum; and associative cortices. Moreover, correlations between symptom scores and hypoperfusion in the brains of individuals diagnosed with an ASD were found indicating that the greater the autism symptom pathology, the more significant the cerebral hypoperfusion or vascular pathology in the brain. Evidence suggests that brain inflammation and vascular inflammation may explain a part of the hypoperfusion. There is also evidence of a lack of normal compensatory increase in blood flow when the subjects are challenged with a task. Some studies propose treatments that can address the hypoperfusion found among individuals diagnosed with an ASD, bringing symptom relief to some extent. This review will explore the evidence that indicates cerebral hypoperfusion in ASD, as well as the possible etiological aspects, complications, and treatments.

PMID: 29694338

Voie de la kynurénine dans les "troubles du spectre de l'autisme" chez les enfants

Aperçu: G.M.

Il y a de plus en plus de preuves que les réponses immunitaires altérées jouent un rôle dans la pathogenèse des "troubles du spectre de l'autisme" (TSA), ainsi que dans le dysfonctionnement des systèmes sérotoninergiques et glutamatergiques. Puisque la voie de la kynurénine (KYN) qui dégrade le tryptophane (TRP) est activée dans divers états neuroinflammatoires, l'équipe a cherché à déterminer si cette voie est activée dans les TSA.Soixante-cinq patients pédiatriques avec un diagnostic de TSA (dont 52 garçons) ont été recrutés à partir d'une enquête épidémiologique couvrant 2 comtés en Norvège; 30 (46,5%) de ces patients ont reçu un diagnostic d'autisme infantile, 16 (24,6%) avec syndrome d'Asperger, 12 (18,5%) avec autisme atypique, 1 (1,5%) avec syndrome de Rett et 6 (9,2%) avec d'autres TSA . Les taux sériques des marqueurs suivants ont été mesurés chez les enfants avec diagnostic de TSA et comparés à ceux de 30 enfants en bonne santé: TRP, KYN, acide kynurénique (KA), 3-hydroxykynurénine et acide quinolinique.Le taux sérique moyen de KA était significativement plus bas dans le groupe TSA que chez les témoins (28,97 vs 34,44 nM, p = 0,040), tandis que le rapport KYN / KA était significativement plus élevé dans le groupe TSA(61,12 vs 50,39, p = 0,006). Les mêmes valeurs relatives ont été trouvées lors de la comparaison du sous-groupe de l'autisme infantile avec les témoins. De plus, le taux sérique moyen de TRP était significativement plus bas chez les enfants avec un sous-diagnostic de l'autisme infantile que chez ceux avec le syndrome d'Asperger (67,26 vs. 77,79 μM, p = 0,020).Cette étude indique qu'il existe un potentiel neurotoxique accru et également une possible diminution de l'activité KYN aminotransférase dans les TSA.

Neuropsychobiology. 2018 Apr 25:1-7. doi: 10.1159/000488157.

Kynurenine Pathway in Autism Spectrum Disorders in Children

Bryn V¹, Verkerk R², Skjeldal OH³, Saugstad OD⁴, Ormstad H⁵.

Author information

1

Department of Pediatrics,<bold></bold> Innlandet Hospital Trust, Lillehammer, Norway.

2

Laboratory of Medical Biochemistry, University of Antwerp, Antwerp, Belgium.

3

Gillberg Neuropsychiatry Centre, Sahlgrenska Academy, University of Gothenburg, Gothenburg, Sweden.

4

Pediatric Research Institute, Rikshospitalet Oslo University Hospital, University of Oslo, Oslo, Norway.

5

Faculty of Health Sciences, Buskerud University College, Drammen, Norway.

Abstract

BACKGROUND:

There is increasing evidence that altered immune responses play a role in the pathogenesis of autism spectrum disorders (ASD), together with dysfunction of the serotonergic and glutamatergic systems. Since the kynurenine (KYN) pathway that degrades tryptophan (TRP) is activated in various neuroinflammatory states, we aimed to determine whether this pathway is activated in ASD.

METHODS:

Sixty-five pediatric ASD patients (including 52 boys) were enrolled from an epidemiological survey covering 2 counties in Norway; 30 (46.5%) of these patients were diagnosed with childhood autism, 16 (24.6%) with Asperger syndrome, 12 (18.5%) with atypical autism, 1 (1.5%) with Rett syndrome, and 6 (9.2%) with other ASD. The serum levels of the following markers were measured in the children with ASD and compared to those in 30 healthy children: TRP, KYN, kynurenic acid (KA), 3-hydroxykynurenine, and quinolinic acid.

RESULTS:

The mean serum level of KA was significantly lower in the ASD group than in the healthy controls (28.97 vs. 34.44 nM, p = 0.040), while the KYN/KA ratio was significantly higher in the ASD group (61.12 vs. 50.39, p = 0.006). The same relative values were found when comparing the childhood autism subgroup with the controls. Also, the mean serum level of TRP was significantly lower in children with a subdiagnosis of childhood autism than in those with Asperger syndrome (67.26 vs. 77.79 μM, p = 0.020).

CONCLUSION:

Our study indicates that there is an increased neurotoxic potential and also a possible lower KYN aminotransferase activity in ASD.

© 2018 S. Karger AG, Basel.

PMID:29694960

DOI:10.1159/000488157

Anomalies immunitaires dans le trouble du spectre de l'autisme - Pourraient-ils promettre un traitement causal?

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme" (TSA) se caractérisent par des troubles du développement du langage et de la communication, un comportement social et la survenance de schémas stéréotypés de comportement et d'intérêts. Malgré d'importantes spéculations sur les causes de TSA, son étiologie exacte reste inconnue. 

Des études récentes mettent en évidence un lien entre le dysfonctionnement immunitaire et les traits comportementaux. Diverses anomalies immunitaires, y compris l'immunité humorale et cellulaire ainsi que des anomalies au niveau moléculaire, ont été rapportées. Il y a des preuves de l'altération de la fonction immunitaire à la fois dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sang périphérique. Plusieurs études émettent l'hypothèse d'un rôle de la neuroinflammation dans les TSA et sont soutenues par l'analyse des tissus cérébraux et du liquide céphalo-rachidien, ainsi que des preuves de l'activation microgliale. Il a été démontré que des anomalies immunitaires surviennent chez un nombre important de personnes avec un diagnostic de TSA (dTSA).  

L'identification de sous-groupes avec un dérèglement du système immunitaire et la liaison d'immunophénotypes cellulaires spécifiques à différents symptômes serait la clé pour définir un groupe de personnes présentant des anomalies immunitaires comme une étiologie majeure sous-jacente aux symptômes comportementaux. Ces déterminations fourniraient l'occasion d'étudier les traitements causatifs pour un groupe de personnes défini qui pourrait bénéficier de cette approche.  

Cette revue résume les connaissances récentes sur le dysfonctionnement du système immunitaire chez les personnes avec dTSA et discute des implications potentielles pour les thérapies futures.

Mol Neurobiol. 2018 Jan 6. doi: 10.1007/s12035-017-0822-x.

Immune Abnormalities in Autism Spectrum Disorder-Could They Hold Promise for Causative Treatment?

Gładysz D¹, Krzywdzińska A¹, Hozyasz KK².

Author information

1

Department of Pediatrics, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland.

2

Department of Pediatrics, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland. khozyasz@verco.com.pl.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by impairments in language and communication development, social behavior, and the occurrence of stereotypic patterns of behavior and interests. Despite substantial speculation about causes of ASD, its exact etiology remains unknown. Recent studies highlight a link between immune dysfunction and behavioral traits. Various immune anomalies, including humoral and cellular immunity along with abnormalities at the molecular level, have been reported. There is evidence of altered immune function both in cerebrospinal fluid and peripheral blood. Several studies hypothesize a role for neuroinflammation in ASD and are supported by brain tissue and cerebrospinal fluid analysis, as well as evidence of microglial activation. It has been shown that immune abnormalities occur in a substantial number of individuals with ASD. Identifying subgroups with immune system dysregulation and linking specific cellular immunophenotypes to different symptoms would be key to defining a group of patients with immune abnormalities as a major etiology underlying behavioral symptoms. These determinations would provide the opportunity to investigate causative treatments for a defined patient group that may specifically benefit from such an approach. This review summarizes recent insights into immune system dysfunction in individuals with ASD and discusses the potential implications for future therapies.

 

 PMID:29307081

DOI:10.1007/s12035-017-0822-x

Les mastocytes dans la neuroinflammation et les troubles du cerveau

Aperçu: G.M.

Il est bien reconnu que la neuroinflammation est impliquée dans la pathogenèse de diverses maladies neurodégénératives. La microglie et les astrocytes sont des composants pathogènes majeurs dans ce processus et sont connus pour répondre aux médiateurs pro-inflammatoires libérés des cellules immunitaires telles que les mastocytes. Les mastocytes résident dans le cerveau et constituent une source importante de molécules inflammatoires.

Les mastocytes sont considérés comme des premiers intervenants et peuvent initier et amplifier les réponses immunitaires dans le cerveau. Leur rôle possible dans les troubles neurodégénératifs tels que la sclérose en plaques, la maladie d'Alzheimer et l'autisme a suscité un intérêt croissant. 

Neurosci Biobehav Rev. 2017 May 9. pii: S0149-7634(17)30029-5. doi: 10.1016/j.neubiorev.2017.05.001.

Mast cells in neuroinflammation and brain disorders

Hendriksen E¹, van Bergeijk D¹, Oosting RS¹, Redegeld FA².

Author information

1

Division of Pharmacology, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Faculty of Science, Utrecht University, The Netherlands.

2

Division of Pharmacology, Utrecht Institute for Pharmaceutical Sciences, Faculty of Science, Utrecht University, The Netherlands. Electronic address: f.a.m.redegeld@uu.nl.

Abstract

It is well recognized that neuroinflammation is involved in the pathogenesis of various neurodegenerative diseases. Microglia and astrocytes are major pathogenic components within this process and known to respond to proinflammatory mediators released from immune cells such as mast cells. Mast cells reside in the brain and are an important source of inflammatory molecules. Mast cell interactions with glial cells and neurons result in the release of mediators such as cytokines, proteases and reactive oxygen species. During neuroinflammation, excessive levels of these mediators can influence neurogenesis, neurodegeneration and blood-brain barrier (BBB) permeability. Mast cells are considered first responders and are able to initiate and magnify immune responses in the brain. Their possible role in neurodegenerative disorders such as multiple sclerosis, Alzheimer's disease and autism has gained increasing interest. We discuss the possible involvement of mast cells and their mediators in neurogenesis, neurodegeneration and BBB permeability and their role in neuronal disorders such as cerebral ischemia, traumatic brain injury, neuropathic pain, multiple sclerosis, Alzheimer's disease, migraine, autism, and depression.

Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID: 28499503

DOI: 10.1016/j.neubiorev.2017.05.001

Neurotoxicité développementale de la pollution atmosphérique liée à la circulation: Focus sur l'autisme

Aperçu: G.M.

Plusieurs études suggèrent que les jeunes peuvent être particulièrement sensibles à la neurotoxicité induite par la pollution atmosphérique et que l'exposition périnatale peut causer ou contribuer à des troubles du développement et des anomalies comportementales. En particulier, un certain nombre d'études récentes ont trouvé des associations entre les expositions à la pollution atmosphérique liée au trafic et aux troubles du spectre de l'autisme.

Les enfants autistes présentent des niveaux plus élevés de neuroinflammation et d'inflammation systémique, qui sont également caractéristiques de l'exposition à la pollution atmosphérique liée à la circulation. Les interactions génico-environnementales peuvent jouer un rôle important dans la détermination de la susceptibilité individuelle à la neurotoxicité développementale de la pollution atmosphérique. 

Curr Environ Health Rep. 2017 Apr 17. doi: 10.1007/s40572-017-0135-2.

Developmental Neurotoxicity of Traffic-Related Air Pollution: Focus on Autism

Costa LG^1,2, Chang YC³, Cole TB^3,4.

Author information

1

Department of Environmental and Occupational Health Sciences, School of Public Health, University of Washington, 4225 Roosevelt, Suite No. 100, Seattle, WA, 98105, USA. lgcosta@u.washington.edu

2

Department of Neuroscience, University of Parma, Parma, Italy. lgcosta@u.washington.edu.

3

Department of Environmental and Occupational Health Sciences, School of Public Health, University of Washington, 4225 Roosevelt, Suite No. 100, Seattle, WA, 98105, USA.

4

Center on Human Development and Disability, University of Washington, Seattle, WA, USA.

Abstract

PURPOSE OF REVIEW:

Epidemiological and animal studies suggest that air pollution may negatively affect the central nervous system (CNS) and contribute to CNS diseases. Traffic-related air pollution is a major contributor to global air pollution, and diesel exhaust (DE) is its most important component.

RECENT FINDINGS:

Several studies suggest that young individuals may be particularly susceptible to air pollution-induced neurotoxicity and that perinatal exposure may cause or contribute to developmental disabilities and behavioral abnormalities. In particular, a number of recent studies have found associations between exposures to traffic-related air pollution and autism spectrum disorders (ASD), which are characterized by impairment in socialization and in communication and by the presence of repetitive and unusual behaviors. The cause(s) of ASD are unknown, and while it may have a hereditary component, environmental factors are increasingly suspected as playing a pivotal role in its etiology, particularly in genetically susceptible individuals. Autistic children present higher levels of neuroinflammation and systemic inflammation, which are also hallmarks of exposure to traffic-related air pollution. Gene-environment interactions may play a relevant role in determining individual susceptibility to air pollution developmental neurotoxicity. Given the worldwide presence of elevated air pollution, studies on its effects and mechanisms on the developing brain, genetic susceptibility, role in neurodevelopmental disorders, and possible therapeutic interventions are certainly warranted.

PMID: 28417440

DOI: 10.1007/s40572-017-0135-2

L'amorçage développemental microglial dans le cortex temporel post-mortem dans le spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

La microglie peut se transformer en différentes morphologies complexes en fonction du microenvironnement du système nerveux central (SNC). Les morphologies distinctes sont en corrélation avec des fonctions spécifiques et peuvent indiquer l'état pathophysiologique du SNC. Les études post-mortem antérieures du trouble du spectre autistique (ASD) ont montré une neuroinflammation dans les TSA indiquée par une augmentation de la densité microgliale.Ces changements dans la densité de la microglie peuvent s'accompagner de changements dans le phénotype de la microglie mais la contribution individuelle des différents phénotypes de la microglie à la pathophysiologie des TSA reste incertaine. 

Les résultats témoignent d'un changement dans le phénotype microglial qui peut indiquer une plasticité synaptique altérée et une vulnérabilité chronique aux réponses immunitaires exagérées. 

Brain Behav Immun. 2017 May;62:193-202. doi: 10.1016/j.bbi.2017.01.019. Epub 2017 Feb 1.

Developmental microglial priming in postmortem autism spectrum disorder temporal cortex

Lee AS¹, Azmitia EC², Whitaker-Azmitia PM³.

Author information

1

Department of Psychology, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794, USA; Department of Biology, New York University, New York, NY 10003, USA; Max Planck Institute for Biological Cybernetics, 72076 Tuebingen, Germany. Electronic address: Andrew.s.lee@alumni.stonybrook.edu

2

Department of Biology, New York University, New York, NY 10003, USA.

3

Department of Psychology, Stony Brook University, Stony Brook, NY 11794, USA.

Abstract

Microglia can shift into different complex morphologies depending on the microenvironment of the central nervous system (CNS). The distinct morphologies correlate with specific functions and can indicate the pathophysiological state of the CNS. Previous postmortem studies of autism spectrum disorder (ASD) showed neuroinflammation in ASD indicated by increased microglial density. These changes in the microglia density can be accompanied by changes in microglia phenotype but the individual contribution of different microglia phenotypes to the pathophysiology of ASD remains unclear. Here, we used an unbiased stereological approach to quantify six structurally and functionally distinct microglia phenotypes in postmortem human temporal cortex, which were immuno-stained with Iba1. The total density of all microglia phenotypes did not differ between ASD donors and typically developing individual donors. However, there was a significant decrease in ramified microglia in both gray matter and white matter of ASD, and a significant increase in primed microglia in gray matter of ASD compared to typically developing individuals. This increase in primed microglia showed a positive correlation with donor age in both gray matter and white of ASD, but not in typically developing individuals. Our results provide evidence of a shift in microglial phenotype that may indicate impaired synaptic plasticity and a chronic vulnerability to exaggerated immune responses.

Copyright © 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28159644

DOI: 10.1016/j.bbi.2017.01.019