Examen des biomarqueurs potentiels dans les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Contexte:

L'identification et le traitement précoces des personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) améliorent les résultats, mais les preuves spécifiques nécessaires pour individualiser les recommandations de traitement font défaut. Les biomarqueurs qui pourraient être mesurés en routine dans le cadre clinique pourraient potentiellement transformer les soins cliniques pour les patients avec un dTSA. Ce projet pilote a utilisé une collecte de données de biomarqueurs lors de visites cliniques régulières de spécialistes de l’autisme et a exploré la relation entre les biomarqueurs et les symptômes cliniques du TSA.

Méthodes:

Quatre-vingt-trois enfants avec un dTSA et âgés de 5 à 10 ans ont achevé une étude de faisabilité multi-site intégrant la collecte de données biochimiques (sérotonine dans le sang, excrétion de sulfate de mélatonine dans l'urine) et cliniques (tour de tête, examen de dysmorphologie, indice de Manning, fonction cognitive et comportementale) ) biomarqueurs lors de visites de routine à la clinique des TSA. Les parents ont participé à une enquête démographique et à l'Aberrant Behavior Checklist-Community. La fonction cognitive a été déterminée par la revue des enregistrements. L'analyse des données a utilisé des tests à deux échantillons de Wilcoxon et des corrélations de Spearman.

Résultats:

Les participants étaient 82% d'hommes, 63% de Blancs, 19% d'Hispaniques, avec un large éventail de fonctions. Les moyennes du groupe signale l'hypersérotonémie. Dans une seule analyse de régression tenant compte du revenu racial et médian du ménage, un revenu plus élevé était associé à des taux plus élevés d'excrétion de sérotonine dans le sang et de sulfate de mélatonine dans les urines (p = 0,004 et p = 0,04, respectivement). La mélatonine présentait une corrélation négative avec l'âge (p = 0,048) et des problèmes neurologiques rapportés (p = 0,02). Le statut dysmorphique est corrélé au comportement stéréotypé rapporté le plus élevé (p = 0,02) et à la parole inappropriée (p = 0,04).

Conclusion:

Ce projet de preuve a utilisé une collection de plusieurs biomarqueurs, a permis d'examiner les associations entre les mesures biochimiques et cliniques et d'identifier plusieurs résultats suggérant une direction pour des études futures. Ce modèle de recherche clinique est prometteur pour la recherche intégrative sur les biomarqueurs chez les personnes avec des troubles neurodéveloppementaux complexes et hétérogènes tels que les TSA.

Front Integr Neurosci. 2019 Aug 2;13:31. doi: 10.3389/fnint.2019.00031. eCollection 2019.

Investigating Potential Biomarkers in Autism Spectrum Disorder

Bridgemohan C^1,2, Cochran DM^3,4, Howe YJ^2,5, Pawlowski K¹, Zimmerman AW^3,4, Anderson GM⁶, Choueiri R^3,4, Sices L^7,8, Miller KJ^9,10, Ultmann M^9,10, Helt J⁵, Forbes PW¹, Farfel L^7,9,11, Brewster SJ¹, Frazier JA^3,4,12, Neumeyer AM^2,5.

Author information

1

Boston Children's Hospital, Boston, MA, United States.

2

Harvard Medical School, Boston, MA, United States.

3

University of Massachusetts Memorial Medical Center, Worcester, MA, United States.

4

University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, United States.

5

Lurie Center for Autism, Massachusetts General Hospital for Children, Lexington, MA, United States.

6

Child Study Center, Yale University School of Medicine, New Haven, CT, United States.

7

Boston University Medical Center, Boston, MA, United States.

8

Boston University School of Medicine, Boston, MA, United States.

9

Center for Children with Special Needs, Floating Children's Hospital at Tufts Medical Center, Boston, MA, United States.

10

Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

11

Autism Consortium at Harvard Medical School, Boston, MA, United States.

12

Eunice Kennedy Shriver Center, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA, United States.

Abstract

Background:

Early identification and treatment of individuals with autism spectrum disorder (ASD) improves outcomes, but specific evidence needed to individualize treatment recommendations is lacking. Biomarkers that could be routinely measured within the clinical setting could potentially transform clinical care for patients with ASD. This demonstration project employed collection of biomarker data during regular autism specialty clinical visits and explored the relationship of biomarkers with clinical ASD symptoms.

Methods:

Eighty-three children with ASD, aged 5-10 years, completed a multi-site feasibility study integrating the collection of biochemical (blood serotonin, urine melatonin sulfate excretion) and clinical (head circumference, dysmorphology exam, digit ratio, cognitive and behavioral function) biomarkers during routine ASD clinic visits. Parents completed a demographic survey and the Aberrant Behavior Checklist-Community. Cognitive function was determined by record review. Data analysis utilized Wilcoxon two-sample tests and Spearman correlations.

Results:

Participants were 82% male, 63% White, 19% Hispanic, with a broad range of functioning. Group means indicated hyperserotonemia. In a single regression analysis adjusting for race and median household income, higher income was associated with higher levels of blood serotonin and urine melatonin sulfate excretion levels (p = 0.004 and p = 0.04, respectively). Melatonin correlated negatively with age (p = 0.048) and reported neurologic problems (p = 0.02). Dysmorphic status correlated with higher reported stereotyped behavior (p = 0.02) and inappropriate speech (p = 0.04).

Conclusion:

This demonstration project employed collection of multiple biomarkers, allowed for examination of associations between biochemical and clinical measures, and identified several findings that suggest direction for future studies. This clinical research model has promise for integrative biomarker research in individuals with complex, heterogeneous neurodevelopmental disorders such as ASD.

PMID:31427932

PMCID:PMC6687766

DOI:10.3389/fnint.2019.00031

Transporteur différentiel de la sérotonine (5-HTT) et densité des récepteurs 5-HT2 dans les zones limbiques et néocorticales de l'adulte et des enfants avec un diagnostic de TSA: implications pour l'efficacité des ISRS

Aperçu:  G.M.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) étant l’un des médicaments les plus couramment prescrits dans l’autisme, nous avons cherché à déterminer si les cibles des ISRS sont affectées dans trois zones corticales chez les enfants et les adultes autistes par rapport aux individus neurotypiques. Utilisant une grande cohorte de tissu cérébral post mortem (n = 14-19 par groupe), des tests de liaison de ligand à saturation ont été effectués sur des sections du cortex cingulaire antérieur (ACC), du cortex cingulaire postérieur (PCC) et du gyrus fusiforme (FG). La liaison spécifique au transporteur 5-HT (5-HTT) ainsi qu'aux récepteurs 5-HT2 et 1A (5-HT2, 5-HT1A) a été quantifiée dans des couches superficielles et profondes de chaque région à l'aide de ligands [3 H] le citalopram (5-HTT), la [3 H] cétansérine (5-HT2) et le [3 H] -8-OH-DPAT (5-HT1A). 

Le test t de Welch a été utilisé pour comparer les densités de récepteurs (Bmax), révélant une diminution statistiquement significative du 5-HTT dans l'ACC de l'ensemble de la cohorte d'autisme. Il y avait également une diminution de la densité de récepteurs 5-HT2 dans l'ACC dans la cohorte adulte, mais pas dans les cas d'autisme post mortem chez l'enfant par rapport aux témoins. 

La comparaison des lignes de régression linéaire des valeurs Bmax tracées en fonction de l'âge montre un intercept significativement plus bas pour le 5-HTT dans l'autisme (p = 0,025). La densité de 5-HT2 augmente avec l'âge dans les cas témoins, alors que dans l'autisme, il y a une diminution avec l'âge et des pentes significativement différentes entre les lignes de régression (p = 0,032). 

Cela suggère une déficience en 5-HTT au sein de l'ACC chez les autistes, tandis que la diminution de la densité de 5-HT2 dépend de l'âge. Il n'y avait aucune différence dans les densités de récepteurs de PCC ou de FG dans l'autisme et aucune différence d'affinité de ligand (KD) dans toutes les régions et dans tous les ligands examinés. 

J Neurochem. 2019 Jul 20. doi: 10.1111/jnc.14832.

Differential serotonin transporter (5-HTT) and 5-HT₂ receptor density in limbic and neocortical areas of adults and children with ASD: implications for SSRI efficacy

Brandenburg C¹, Blatt GJ¹.

Author information

1

Program on Neuroscience, Hussman Institute for Autism, Baltimore, MD, 21201.

Abstract

As selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) are among the most commonly prescribed medications in autism, we aimed to determine whether targets for SSRIs are differentially affected in three cortical areas in children and adults with autism compared to neurotypical individuals. Utilizing a large cohort of postmortem brain tissue (n=14-19 per group), saturation ligand binding assays were conducted on sections from the anterior cingulate cortex (ACC), posterior cingulate cortex (PCC) and fusiform gyrus (FG). Specific binding to the 5-HT transporter (5-HTT) as well as to 5-HT2 and 1A receptors (5-HT₂, 5-HT_1A ) was quantified in superficial and deep layers of each region using the ligands [³ H]-citalopram (5-HTT), [³ H]-ketanserin (5-HT₂ ) and [³ H]-8-OH-DPAT (5-HT_1A ). A Welch's t-test was utilized to compare receptor densities (B_max ), revealing a statistically significant decrease in 5-HTT within the ACC of the entire autism cohort. There was also a decrease in 5-HT₂ receptor density in the ACC in the adult cohort, but not in child postmortem autism cases as compared to controls. Comparing linear regression lines of B_max values plotted against age, shows a significantly lower intercept for 5-HTT in autism (p=0.025). 5-HT₂ density increases with age in control cases, whereas in autism there is a decrease with age and significantly different slopes between regression lines (p=0.032). This suggests a deficit in 5-HTT within the ACC in individuals with autism, while decreases in 5-HT₂ density are age-dependent. There were no differences in receptor densities in the PCC or FG in autism and no differences in ligand affinity (K_D ) across all regions and ligands examined. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID: 31325179

DOI:10.1111/jnc.14832

Étude de l'association dans la fratrie et chez les cas-témoins de gènes liés à la sérotonine et l'ocytocine avec l'autisme de haut niveau

Traduction: G.M.

J Mol Psychiatry. 2014 Jan 24;2(1):1. eCollection 2014.

Association study in siblings and case-controls of serotonin- and oxytocin-related genes with high functioning autism

Nyffeler J¹, Walitza S², Bobrowski E³, Gundelfinger R¹, Grünblatt E².

Author information

• ¹University Clinics of Child and Adolescent Psychiatry (UCCAP), University of Zurich, Thurgauerstr. 39, CH-8050 Zurich, Switzerland.
• ²University Clinics of Child and Adolescent Psychiatry (UCCAP), University of Zurich, Thurgauerstr. 39, CH-8050 Zurich, Switzerland ; Neuroscience Center Zurich, University of Zurich and ETH Zurich, Zurich, Switzerland.
• ³University Clinics of Child and Adolescent Psychiatry (UCCAP), University of Zurich, Thurgauerstr. 39, CH-8050 Zurich, Switzerland ; Department of Experimental Psychology, University of Regensburg, Regensburg, Germany.

Abstract

BACKGROUND:

Autism spectrum disorder (ASD) is heritable and neurodevelopmental with unknown causes. The serotonergic and oxytocinergic systems are of interest in autism for several reasons: (i) Both systems are implicated in social behavior, and abnormal levels of serotonin and oxytocin have been found in people with ASD; (ii) treatment with selective serotonin reuptake inhibitors and oxytocin can yield improvements; and (iii) previous association studies have linked the serotonin transporter (SERT; SLC6A4), serotonin receptor 2A (HTR2A), and oxytocin receptor (OXTR) genes with ASD. We examined their association with high functioning autism (HFA) including siblings and their interaction.
Le trouble du spectre autistique (TSA) est héréditaire et neurodéveloppemental avec des causes inconnues. Les systèmes sérotoninergiques et oxytocinergiques sont d'intérêt dans l'autisme pour plusieurs raisons:  
(i) les deux systèmes sont impliqués dans le comportement social et des niveaux anormaux de sérotonine et d'ocytocine ont été trouvés chez les personnes avec TSA; 
(ii) le traitement par inhibiteurs de la recapture de la sérotonine sélectifs et par l'ocytocine peut conduire à des améliorations; et 
(iii) les études d'association précédentes ont lié les gènes du transporteur de la sérotonine (SERT; SLC6A4), 2A du récepteur de la sérotonine (de HTR2A), et du récepteur de l'ocytocine (OXTR) dans le TSA.  
Nous avons examiné leur association avec l'autisme de haut fonctionnement (AHN), incluant les frères et sœurs et leur interaction.

METHODS:

In this association study with HFA children (IQ > 80), siblings, and controls, participants were genotyped for four single nucleotide polymorphisms (SNPs) in OXTR (rs2301261, rs53576, rs2254298, rs2268494) and one in HTR2A (rs6311) as well as the triallelic HTTLPR (SERT polymorphism).

RESULTS:

We identified a nominal significant association with HFA for the HTTLPR s allele (consisting of S and L_G alleles) (p = .040; odds ratio (OR) = 1.697, 95% CI 1.191-2.204)). Four polymorphisms (HTTLPR, HTR2A rs6311, OXTR rs2254298 and rs53576) in combination conferred nominal significant risk for HFA with a genetic score of ≥4 (OR = 2.09, 95% CI 1.05-4.18, p = .037). The resulting area under the receiver operating characteristic curve was 0.595 (p = .033).
Nous avons identifié une association significative nominale avec AHN pour l'allèle de la HTTLPR (composé de S et LG allèles) (p = 0,040; odds ratio (OR) = 1,697, IC à 95% de 1,191 à 2,204)). Quatre polymorphismes (HTTLPR, rs6311 TR2A, rs2254298 OXTR et rs53576) en combinaison conférent un risque significatif nominale pour le AHN avec un score génétique de ≥4 (OR = 2,09, IC 95% 1.5 à 4.18, p = 0,037). La zone résultant sous la courbe de caractéristique de fonctionnement de récepteur était 0,595 (p = 0,033).

CONCLUSIONS:

Our findings, combined with those of previous reports, indicate that ASD, in particular HFA, is polygenetic rather than monogenetic and involves the serotonergic and oxytocin pathways, probably in combination with other factors.
Nos résultats, combinés à ceux des rapports précédents, indiquent que les TSA, notamment AHN, est polygénique plutôt que monogénique et implique les voies sérotoninergiques et de l'ocytocine, probablement en combinaison avec d'autres facteurs.

PMID: 25408912

Prenatal stress increases the striatal and hippocampal expression of correlating c-FOS and serotonin transporters in murine offspring

Traduction partielle: G.M.

Int J Dev Neurosci. 2014 Aug 4. pii: S0736-5748(14)00114-2. doi: 10.1016/j.ijdevneu.2014.07.006. [Epub ahead of print]

Le stress prénatal augmente l'expression du striatum et l'hippocampe de corrélation c-fos et transporteurs de la sérotonine dans la progéniture de souris

Bielas H1, Arck P2, Bruenahl CA3, Walitza S4, Grünblatt E4.

Author information

• 1University Clinics of Child and Adolescent Psychiatry, University of Zurich, Neumünsterallee 9, 8032 Zurich, Switzerland; Department of Psychosomatics and Psychiatry, University Children's Hospital Zurich, Zurich Switzerland. Electronic address: hannes.bielas@kispi.uzh.ch.
• 2Laboratory for experimental Feto-Maternal Medicine, University Medical Center Hamburg, Hamburg, Germany.
• 3Department of Psychosomatic Medicine and Psychotherapy, University Medical Center Hamburg, Hamburg, Germany.
• 4University Clinics of Child and Adolescent Psychiatry, University of Zurich, Neumünsterallee 9, 8032 Zurich, Switzerland; Neuroscience Center Zurich, University of Zurich and ETH Zurich, Switzerland.

Abstract

Prenatal stress (PS) is a known risk factor for several psychiatric diagnoses, including schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder, autism, anxiety, and depression which have been associated with serotonin transporter (SERT) dysregulation. 

Le stress prénatal (SP) est un facteur de risque connu pour plusieurs diagnostics psychiatriques, comme la schizophrénie, le trouble de déficit d'attention avec hyperactivité, l'autisme, l'anxiété et la dépression qui ont été associés au dérèglement du transporteur de la sérotonine (SERT).

Moreover, long-term effects in animal models associate with higher levels of immediate early genes, e.g. c-FOS (up-regulated in response to neuronal activity), in the brain of PS offspring. 

En outre, les effets à long terme dans les modèles animaux sont associés avec des niveaux plus élevés de gènes précoces immédiats, par exemple, c-FOS (sur-régulateur de la réponse à l'activité neuronale), dans le cerveau de progéniture SP.

We therefore quantified the expression of both protein related mRNAs in adolescent BALB/c mice subjected to mild auditory stress on two separate days in mid gestation. SERT and c-FOS consistently correlated in most brain regions of PS mice and controls. Moreover, two-way ANOVAs revealed concomitantly increased levels of proteins, as well as of FOSL1 and FOSL2 mRNA, especially in the striatum and hippocampus of the PS offspring. Sex affected only and less consistently mRNA expression, yet interacted with PS, demonstrating that glucocorticoid receptor mRNA expression decreased in PS males but increased in PS females compared to the respective controls. 

This first finding of a correlation between SERT and c-FOS protein expression affected by PS, together with related mRNAs, may be considered a new target for behavioral and treatment studies in offspring.

Ce premier constat d'une corrélation entre le SERT et l'expression de la protéine c-FOS affectée par PS, avec les ARNm connexes, peut être considéré comme une nouvelle cible pour des études comportementales et de traitement de la progéniture. 

Copyright © 2014. Published by Elsevier Ltd.

PMID: 

25102410

 

Response inhibition and serotonin in autism: a functional MRI study using acute tryptophan depletion

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité du texte

Brain. 2014 Jul 28. pii: awu178. 

Sérononine et inhibition de la réponse dans l'autisme: une étude IRM fonctionnelle utilisant l'épuisement tryptophane aiguë

Daly E1, Ecker C2, Hallahan B3, Deeley Q2, Craig M2, Murphy C2, Johnston P2, Spain D2, Gillan N2, Gudbrandsen M2, Brammer M4, Giampietro V4, Lamar M5,Page L6, Toal F2, Schmitz N7, Cleare A8, Robertson D9, Rubia K10, Murphy DG2.

Author information

Abstract

It has been suggested that the restricted, stereotyped and repetitive behaviours typically found in autism are underpinned by deficits of inhibitory control. The biological basis of this is unknown but may include differences in the modulatory role of neurotransmitters, such as serotonin, which are implicated in the condition. However, this has never been tested directly. We therefore assessed the modifying role of serotonin on inhibitory brain function during a Go/No-Go task in 14 adults with autism and normal intelligence and 14 control subjects that did not differ in gender, age and intelligence. 

Il a été suggéré que les comportements restreints, stéréotypés et répétitifs généralement trouvés dans l'autisme sont étayés par des déficits de contrôle inhibiteur. La base biologique de ce phénomène est inconnue, mais peut inclure des différences dans le rôle modulateur de neurotransmetteurs, comme la sérotonine, qui sont impliquées dans le trouble. Toutefois, cela n'a jamais été testé directement. Nous avons donc évalué le rôle de la modification de la sérotonine sur le fonctionnement du cerveau lors d'une tâche d'inhibiteur Go/No-Go tâche  chez 14 adultes avec autisme et d'une intelligence normale et chez 14 sujets témoins qui ne diffèrent pas en sexe, âge et intelligence. 

We undertook a double-blind, placebo-controlled, crossover trial of acute tryptophan depletion using functional magnetic resonance imaging. 

Following sham, adults with autism relative to controls had reduced activation in key inhibitory regions of inferior frontal cortex and thalamus, but increased activation of caudate and cerebellum. However, brain activation was modulated in opposite ways by depletion in each group. Withinautistic individuals depletion upregulated fronto-thalamic activations and downregulated striato-cerebellar activations toward control sham levels, completely 'normalizing' the fronto-cerebellar dysfunctions. The opposite pattern occurred in controls. Moreover, the severity of autism was related to the degree of differential modulation by depletion within frontal, striatal and thalamic regions. 

Après simulacre, les adultes avec autisme par rapport aux adultes témoins avaient une activation réduite des régions clés inhibitrices du cortex frontal inférieur et du thalamus, mais une augmentation de l'activation du noyau caudé et du cervelet. Cependant, l'activation du cerveau a été modulé de manière opposée par épuisement dans chaque groupe. Dans les personnes autistes l'épuisement régule à la hausse l'activation fronto-thalamique et régule à la baisse l'activation striato-cérébrale vers des niveaux fictifs de contrôle, "normalisant" complètement les dysfonctionnements fronto-cérébelleux. La tendance inverse s'est produit dans le groupe contrôle. Par ailleurs, la sévérité de l'autisme a été liée au degré de modulation différentielle par épuisement dans les régions frontale, striales et thalamiques.

Our findings demonstrate that individuals with autismhave abnormal inhibitory networks, and that serotonin has a differential, opposite, effect on them in adults with and without autism. Together these factors may partially explain the severity of autistic behaviours and/or provide a novel (tractable) treatment target.

Nos résultats démontrent que les personnes avec autisme ont des réseaux inhibiteurs anormaux, et que la sérotonine a un effet différentiel, opposé sur eux, chez les adultes avec ou sans autisme. Ensemble, ces facteurs peuvent expliquer en partie la gravité des comportements autistiques et / ou fournir une nouvelle (tractable) cible de traitement. 

© The Author (2014). Published by Oxford University Press on behalf of the Guarantors of Brain.

PMID: 

25070512

Switching brain serotonin with oxytocin

Traduction: G.M.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2014 May 27. pii: 201319810. [Epub ahead of print]

Commuter la sérotonine dans le cerveau avec l'ocytocine

Mottolese R¹, Redouté J², Costes N³, Le Bars D², Sirigu A⁴.

• ¹Center for Cognitive Neuroscience, Unité Mixte de Recherche 5229, Centre National de la Recherche Scientifique, 69675 Bron, France;University Claude Bernard Lyon 1, 69609 Lyon, France; and.
• ²University Claude Bernard Lyon 1, 69609 Lyon, France; andCentre d'Etude et de Recherche Multimodal et Pluridisciplinaire Imagerie du Vivant, 69003 Lyon, France.
• ³Centre d'Etude et de Recherche Multimodal et Pluridisciplinaire Imagerie du Vivant, 69003 Lyon, France.
• ⁴Center for Cognitive Neuroscience, Unité Mixte de Recherche 5229, Centre National de la Recherche Scientifique, 69675 Bron, France;University Claude Bernard Lyon 1, 69609 Lyon, France; and sirigu@isc.cnrs.fr

Résumé

La sérotonine (5-HT) et l'ocytocine (OXT) sont deux neuromodulateurs impliqués dans les affects humains , dans la socialité et dans les troubles comme la dépression et l'autisme.Nous nous questionnons pour savoir si ces messagers chimiques interagissent dans la régulation du comportement axé sur des émotions par l'administration d' OXT ou d'un placebo à 24 sujets en bonne santé et par la cartographie cérébrale du système 5-HT en utilisant 2'-méthoxy-(N-2'-pyridinyl)-p-[ 18F] fluoro-benzamidoethylpiperazine ([18F] MPPF), un antagoniste des récepteurs 5-HT1A.

L'OXT augmente le [18F] MPPF potentiel de liaison  non déplaçable (BPND) dans le noyau dorsal du raphé (DRN), la zone centrale de la synthèse de 5-HT, et dans le complexe de l'amygdale / hippocampe, l'insula, et le cortex orbitofrontal.  
Surtout, l'amygdale semble centrale dans la régulation de la 5-HT par l'OXT: les modifications de  [18F] MPPF BPND dans la DRN sont corrélés avec des changements dans l'amygdale droite, qui étaient à leur tour en corrélation avec les changements dans l'hippocampe, l'insula, le subgenual, et le cortex orbitofrontal, un circuit impliqué dans le contrôle du stress, de l'humeur et des comportements sociaux.  
L'administration de l'OXT est connue pour inhiber l'activité de l'amygdale et entraîne une diminution de l'anxiété, tandis que la fort activité de l'amygdale et la dérégulation de 5-HT ont été associés à l'augmentation de l'anxiété.

La présente étude révèle une forme précédemment inconnue de l'interaction entre ces deux systèmes dans le cerveau humain, c'est à dire, le rôle de OXT dans la régulation inhibitrice de la signalisation 5-HT, qui pourrait conduire à de nouvelles stratégies thérapeutiques pour les troubles mentaux.

PMID: 24912179

 

 

Abstract

Serotonin (5-HT) and oxytocin (OXT) are two neuromodulators involved in human affect and sociality and in disorders like depression and autism. We asked whether these chemical messengers interact in the regulation of emotion-based behavior by administering OXT or placebo to 24 healthy subjects and mapping cerebral 5-HT system by using 2'-methoxyphenyl-(N-2'-pyridinyl)-p-[¹⁸F]fluoro-benzamidoethylpiperazine ([¹⁸F]MPPF), an antagonist of 5-HT_1A receptors. OXT increased [¹⁸F]MPPF nondisplaceable binding potential (BP_ND) in the dorsal raphe nucleus (DRN), the core area of 5-HT synthesis, and in the amygdala/hippocampal complex, insula, and orbitofrontal cortex. Importantly, the amygdala appears central in the regulation of 5-HT by OXT: [¹⁸F]MPPF BP_ND changes in the DRN correlated with changes in right amygdala, which were in turn correlated with changes in hippocampus, insula, subgenual, and orbitofrontal cortex, a circuit implicated in the control of stress, mood, and social behaviors. OXT administration is known to inhibit amygdala activity and results in a decrease of anxiety, whereas high amygdala activity and 5-HT dysregulation have been associated with increased anxiety. The present study reveals a previously unidentified form of interaction between these two systems in the human brain, i.e., the role of OXT in the inhibitory regulation of 5-HT signaling, which could lead to novel therapeutic strategies for mental disorders.

N-ethylmaleimide-sensitive factor interacts with the serotonin transporter and modulates its trafficking: implications for pathophysiology in autism

Traduction: G.M.

Mol Autism. 2014 May 10;5:33. doi: 10.1186/2040-2392-5-33. eCollection 2014.

Le facteur sensible N -éthylmaléimide  interagit avec le transporteur de la sérotonine et module son trafic : implications pour la physiopathologie de l'autisme

Iwata K¹, Matsuzaki H², Tachibana T³, Ohno K⁴, Yoshimura S³, Takamura H⁵, Yamada K⁵, Matsuzaki S⁶, Nakamura K⁷, Tsuchiya KJ⁸, Matsumoto K⁸, Tsujii M⁹, Sugiyama T¹⁰, Katayama T⁶, Mori N¹¹.

• ¹Research Center for Child Mental Development, University of Fukui, Fukui, Japan ; Department of Development of Functional Brain Activities, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Fukui, Japan.
• ²Research Center for Child Mental Development, University of Fukui, Fukui, Japan ; Department of Development of Functional Brain Activities, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Fukui, Japan ; Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ³Department of Bioengineering, Graduate School of Engineering, Osaka City University, Osaka, Japan.
• ⁴Department of Anatomy, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁵Department of Molecular Brain Science, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Suita, Osaka, Japan ; Molecular Research Center for Children's Mental Development, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Suita, Osaka, Japan.
• ⁶Department of Molecular Brain Science, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Suita, Osaka, Japan.
• ⁷Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁸Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁹Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan ; Faculty of Contemporary Sociology, Chukyo University, Toyota, Japan.
• ¹⁰Department of Child and Adolescent Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ¹¹Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan ; Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.

 CONTEXTE

Des variations dans la fonction du transporteur de sérotonine ( SERT ) ont été impliquées dans l'autisme . La fonction SERT est influencée par le nombre de molécules de transport présentes à la surface de la cellule , qui est régulé par divers mécanismes cellulaires, y compris les interactions avec d'autres protéines. Ainsi , nous avons cherché de nouvelles protéines de liaison SERT et cherché à savoir si l'expression d'une telle protéine a été affectée chez les sujets avec autisme .

MÉTHODES

De nouvelles protéines de liaison SERT ont été examinées par un système déroulant (pull-down) . Les altérations de la fonction SERT et de l'expression de la membrane sur le knockdown (Le knockdown de gène se rapporte à une technique expérimentale grâce à laquelle l'expression d'un ou plusieurs des gènes d'une organisation est réduite) de la nouvelle protéine de liaison SERT ont été étudiés dans des cellules HEK293-hSERT . L'interaction endogène de SERT avec la protéine a été évaluée dans des cerveaux de souris .Les altérations de l'expression des ARNm de SERT ( SLC6A4 ) et de la protéine de liaison SERT dans les cerveaux post- mortem et les lymphocytes de patients avec autisme ont été comparés à des contrôles non cliniques.

RÉSULTATS

Le facteur sensible N -éthylmaléimide ( NSF ) a été identifié comme une nouvelle protéine SERT de liaison.
NSF a été co-localisée avec le SERT dans la membrane plasmique , et le knockdown NSF conduit à une diminution de l'expression de SERT au niveau des membranes cellulaires et à la diminution de la fonction d'absorption SERT . 
NSF a été co-localisé de façon endogène avec SERT et interagit avec le SERT . Tandis que l'expression de SLC6A4 n'a pas changé de manière significative , l'expression de NSF a tendance à être réduite dans le cerveau post- mortem , et a été significativement réduite dans les lymphocytes de sujets autistes , qui sont corrélés avec la sévérité des symptômes cliniques .

CONCLUSIONS

Ces données montrent clairement que NSF interagit avec le SERT dans des conditions physiologiques et est nécessaire pour le trafic membranaire de SERT et pour la fonction d'absorption . Un rôle possible pour la NSF dans la physiopathologie de l'autisme grâce à la modulation de trafic de SERT , est suggéré .

 PMID: 24834316

Abstract

BACKGROUND:

Changes in serotonin transporter (SERT) function have been implicated in autism. SERT function is influenced by the number of transporter molecules present at the cell surface, which is regulated by various cellular mechanisms including interactions with other proteins. Thus, we searched for novel SERT-binding proteins and investigated whether the expression of one such protein was affected in subjects with autism.

METHODS:

Novel SERT-binding proteins were examined by a pull-down system. Alterations of SERT function and membrane expression upon knockdown of the novel SERT-binding protein were studied in HEK293-hSERT cells. Endogenous interaction of SERT with the protein was evaluated in mouse brains. Alterations in the mRNA expression of SERT (SLC6A4) and the SERT-binding protein in the post-mortem brains and the lymphocytes of autism patients were compared to nonclinical controls.

RESULTS:

N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF) was identified as a novel SERT-binding protein. NSF was co-localized with SERT at the plasma membrane, and NSF knockdown resulted in decreased SERT expression at the cell membranes and decreased SERT uptake function. NSF was endogenously co-localized with SERT and interacted with SERT. While SLC6A4 expression was not significantly changed, NSF expression tended to be reduced in post-mortem brains, and was significantly reduced in lymphocytes of autistic subjects, which correlated with the severity of the clinical symptoms.

CONCLUSIONS:

These data clearly show that NSF interacts with SERT under physiological conditions and is required for SERT membrane trafficking and uptake function. A possible role for NSF in the pathophysiology of autism through modulation of SERT trafficking, is suggested.

Treatment of comorbid anxiety and autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Neuropsychiatry (London). 2011 Dec;1(6):567-578.

Traitement de l'anxiété concomitante et troubles du spectre autistique 

Nadeau J, Sulkowski ML, Ung D, Wood JJ, Lewin AB, Murphy TK, May JE, Storch EA.

Source

Department of Psychological & Social Foundations, University of South Florida, USA.

Abstract

L'anxiété cliniquement significative survient fréquemment chez les personnes avec des troubles du spectre autistique (TSA ) et est liée à l'augmentation des déficiences psychosociales , familiales , comportementales et académiques au-delà des principaux symptômes de l'autisme quand ils sont présents . 

Bien que des efforts sont en cours pour établir les traitements soutenus empiriquement pour l'anxiété chez les personnes avec TSA , cela reste un domaine de recherche émergent. 

Cette revue de la littérature résume les informations disponibles sur l'efficacité des approches pharmacologiques et psychosociales pour traiter l'anxiété et des comportements répétitifs chez les enfants, les adolescents et les adultes avec TSA . 

Plus précisément , nous évaluons la preuve de l' utilisation de la thérapie cognitivo-comportementale et inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine . 

Les preuves s'accumulent en faveur de l'utilisation de la thérapie cognitivo -comportementale pour traiter l'anxiété chez les jeunes avec TSA , mais il existe des données contradictoires sur son application dans le traitement des comportements répétitifs , ainsi que l'utilisation des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine pour l'anxiété chez les jeunes avec  de TSA . 

Nous concluons cet article par une discussion sur la force de l'information actuelle et les prochaines étapes dans la recherche.

Clinically significant anxiety occurs frequently among individuals with autism spectrum disorders (ASDs) and is linked to increased psychosocial, familial, behavioral and academic impairment beyond the core autism symptoms when present. Although efforts are underway to establish empirically supported treatments for anxiety among individuals with ASDs, this remains an emerging research area. This literature review summarizes available information on the efficacy of pharmacological and psychosocial approaches for treating anxiety and repetitive behaviors in children, adolescents and adults with ASDs. Specifically, we evaluate evidence for the use of cognitive-behavioral therapy and selective serotonin-reuptake inhibitors. Evidence is growing in support of using cognitive-behavioral therapy to treat anxiety in youths with ASDs; however, mixed evidence exists for its application in treating repetitive behaviors, as well as the use of selective serotonin-reuptake inhibitors for anxiety in youths with ASDs. We conclude the article with a discussion of the strength of current information and next steps in research.

PMID:

 

24174992