Phénotypes cognitifs aberrants et expression de BDNF altérée par l'hippocampe liées à des modifications épigénétiques chez la souris dépourvue de protéine d'échafaudage post-synaptique SHANK1: Implications pour le trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

L'ensemble des résultats indique que les deletions de Shank1 conduisent à un phénotype cognitif aberrant caractérisé par des déficiences graves dans la mémoire de reconnaissance d'objet et l'augmentation des taux de BDNF hippocampiques, éventuellement à cause de modifications épigénétiques.  

Ce résultat confirme le lien entre TSA et handicap intellectuel, et suggère une régulation épigénétique comme cible thérapeutique potentielle. 

Hippocampus. 2017 May 12. doi: 10.1002/hipo.22741.

Aberrant cognitive phenotypes and altered hippocampal BDNF expression related to epigenetic modifications in mice lacking the post-synaptic scaffolding protein SHANK1: Implications for autism spectrum disorder

Sungur AÖ¹, Jochner MCE¹, Harb H², Kılıç A², Garn H², Schwarting RKW¹, Wöhr M¹.

Author information

1

Behavioral Neuroscience, Experimental and Biological Psychology, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany.

2

Institute of Laboratory Medicine and Pathobiochemistry-Molecular Diagnostics, Philipps-University of Marburg, Marburg, Germany.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a class of neurodevelopmental disorders characterized by persistent deficits in social communication/interaction, together with restricted/repetitive patterns of behavior. ASD is among the most heritable neuropsychiatric conditions, and while available evidence points to a complex set of genetic factors, the SHANK gene family has emerged as one of the most promising candidates. Here, we assessed ASD-related phenotypes with particular emphasis on social behavior and cognition in Shank1 mouse mutants in comparison to heterozygous and wildtype littermate controls across development in both sexes. While social approach behavior was evident in all experimental conditions and social recognition was only mildly affected by genotype, Shank1^-/- null mutant mice were severely impaired in object recognition memory. This effect was particularly prominent in juveniles, not due to impairments in object discrimination, and replicated in independent mouse cohorts. At the neurobiological level, object recognition deficits were paralleled by increased brain-derived neurotrophic factor (BDNF) protein expression in the hippocampus of Shank1^-/- mice; yet BDNF levels did not differ under baseline conditions. We therefore investigated changes in the epigenetic regulation of hippocampal BDNF expression and detected an enrichment of histone H3 acetylation at the Bdnf promoter1 in Shank1^-/- mice, consistent with increased learning-associated BDNF. Together, our findings indicate that Shank1 deletions lead to an aberrant cognitive phenotype characterized by severe impairments in object recognition memory and increased hippocampal BDNF levels, possibly due to epigenetic modifications. This result supports the link between ASD and intellectual disability, and suggests epigenetic regulation as a potential therapeutic target. This article is protected by copyright. All rights reserved.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28500650

DOI: 10.1002/hipo.22741

Meta-analysis of SHANK Mutations in Autism Spectrum Disorders: A Gradient of Severity in Cognitive Impairments

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article

PLoS Genet. 2014 Sep 4;10(9):e1004580. doi: 10.1371/journal.pgen.1004580. eCollection 2014.

Méta-analyse des mutations SHANK dans les troubles du spectre autistique: un gradient de la sévérité des déficiences cognitives

Leblond CS¹, Nava C², Polge A³, Gauthier J⁴, Huguet G¹, Lumbroso S³, Giuliano F⁵, Stordeur C⁶, Depienne C², Mouzat K³, Pinto D⁷, Howe J⁸, Lemière N¹, Durand CM¹, Guibert J¹, Ey E¹, Toro R¹, Peyre H⁹, Mathieu A¹, Amsellem F¹⁰, Rastam M¹¹, Gillberg IC¹², Rappold GA¹³, Holt R¹⁴, Monaco AP¹⁴, Maestrini E¹⁵, Galan P¹⁶, Heron D¹⁷, Jacquette A¹⁸, Afenjar A¹⁷, Rastetter A², Brice A², Devillard F¹⁹, Assouline B²⁰, Laffargue F²¹, Lespinasse J²², Chiesa J²³, Rivier F²⁴, Bonneau D²⁵, Regnault B²⁶, Zelenika D²⁷, Delepine M²⁷, Lathrop M²⁷, Sanlaville D²⁸, Schluth-Bolard C²⁸, Edery P²⁸, Perrin L²⁹, Tabet AC²⁹, Schmeisser MJ³⁰, Boeckers TM³⁰, Coleman M³¹, Sato D⁸, Szatmari P⁸, Scherer SW⁸, Rouleau GA³², Betancur C³³, Leboyer M³⁴, Gillberg C³⁵, Delorme R³⁶, Bourgeron T³⁷.

Author information

Abstract

SHANK genes code for scaffold proteins located at the post-synaptic density of glutamatergic synapses. In neurons, SHANK2 and SHANK3 have a positive effect on the induction and maturation of dendritic spines, whereas SHANK1 induces the enlargement of spine heads. Mutations in SHANK genes have been associated with autism spectrum disorders (ASD), but their prevalence and clinical relevance remain to be determined. 
Les gènes SHANK codent pour des protéines d'échafaudage situés dans la densité post-synaptique des synapses glutamatergiques. Dans les neurones, SHANK2 et SHANK3 ont un effet positif sur l'induction et la maturation des épines dendritiques, alors que SHANK1 induit l'élargissement de la tête de la colonne vertébrale. Des mutations dans les gènes SHANK ont été associées à des troubles du spectre autistique (TSA), mais leur prévalence et la pertinence clinique reste à déterminer.  
 
Here, we performed a new screen and a meta-analysis of SHANK copy-number and coding-sequence variants in ASD. Copy-number variants were analyzed in 5,657 patients and 19,163 controls, coding-sequence variants were ascertained in 760 to 2,147 patients and 492 to 1,090 controls (depending on the gene), and, individuals carrying de novo or truncating SHANK mutations underwent an extensive clinical investigation. Copy-number variants and truncating mutations in SHANK genes were present in ∼1% of patients with ASD: mutations in SHANK1 were rare (0.04%) and present in males with normal IQ and autism; mutations in SHANK2 were present in 0.17% of patients with ASD and mild intellectual disability; mutations in SHANK3 were present in 0.69% of patients with ASD and up to 2.12% of the cases with moderate to profound intellectual disability. 

In summary, mutations of the SHANK genes were detected in the whole spectrum of autism with a gradient of severity in cognitive impairment. Given the rare frequency of SHANK1 and SHANK2 deleterious mutations, the clinical relevance of these genes remains to be ascertained. In contrast, the frequency and the penetrance of SHANK3 mutations in individuals with ASD and intellectual disability-more than 1 in 50-warrant its consideration for mutation screening in clinical practice. 
En résumé, des mutations des gènes de SHANK ont été détectés dans l'ensemble du spectre autististique avec un gradient par  gravité dans la déficience cognitive. Compte tenu de la fréquence rare des mutations délétères de SHANK1 et SHANK2, la pertinence clinique de ces gènes reste à déterminer. En revanche, la fréquence et la pénétrance des mutations de SHANK3 chez les personnes avec autisme et une déficience intellectuelle, soit plus de 1 sur 50 justifient l'examen pour le dépistage de la mutation dans la pratique clinique.

PMID: 25188300

The emerging role of SHANK genes in neuropsychiatric disorders

Traduction partielle : G.M.

Dev Neurobiol. 2013 Sep 20. doi: 10.1002/dneu.22128.

Le rôle émergent des gènes SHANK dans les troubles neuropsychiatriques

Guilmatre A, Huguet G, Delorme R, Bourgeron T.

Source

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France; CNRS URA 2182 'Genes, Synapses and Cognition,' Institut Pasteur, Paris, France; Human Genetics and Cognitive Functions, University Paris Diderot, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

Abstract

L'hétérogénéité génétique des troubles neuropsychiatriques est élevé, mais certaines voies émergé , notamment le fonctionnement synaptique.

A large number of mutations have been described in genes such as neuroligins, neurexins, and SHANK that play a role in the formation and the maintenance of synapses. This review focuses on the disorders associated with mutations in SHANK3 and the other members of its family, SHANK1 and SHANK2. SHANKs are scaffolding proteins of the postsynaptic density of glutamatergic synapses. SHANK3 has been described in the Phelan-McDermid syndrome (PMS), but also in autism spectrum disorders (ASD) and schizophrenia associated to moderate to severe intellectual disability (ID) and poor language. The evolution of patients with PMS includes symptoms of bipolar disorder and regression. 

SHANK2 a été identifiée chez les patients avec TSA et une déficience intellectuelle de légère à sévère.
SHANK1 a été associé avec l'autisme à haut niveau de fonctionnement cognitif chez les hommes, , tandis que les femelles porteuses affichent anxiété et timidité.  

Finally, based on neuropathological findings in animal models and patients, a possible role of SHANK in Alzheimer's disease is discussed. 

Au total, cette étude décrit les trajectoires cliniques associés aux différentes mutations des gènes SHANK et fournit des informations à pour étudier davantage le rôle des gènes SHANK dans les  troubles neuropsychiatriques.

Pmid : 24124131

Therapeutic approaches for Shankopathies

Traduction: G.M.

Dev Neurobiol. 2013 Mar 27. doi: 10.1002/dneu.22084. [Epub ahead of print]

Les approches thérapeutiques pour Shankopathies

Wang X, Bey A, Chang L, Krystal AD, Jiang YH.

Source

Department of Pediatrics, Duke University School of Medicine Durham, NC, 27710.

Résumé

Malgré les progrès récents dans la compréhension des mécanismes moléculaires des troubles du spectre autistique (TSA), les traitements actuels de ces troubles sont principalement axés sur des approches comportementales et éducatives. 

La grande hétérogénéité clinique et moléculaire des TSA présente un défi important pour le développement d'un traitement efficace ciblant les défauts moléculaires sous-jacents. 

Les déficiences dans les gènes de la famille de SHANK à l'origine de TSA représentent une excellente occasion pour le développement de thérapies moléculaires en raison de la preuve génétique forte des gènes Shanks , responsables de TSA et de la disponibilité d'un  panel de modèles de souris SHANK mutantes.  

Dans cet article, nous passons en revue la littérature suggérant le potentiel pour développer des thérapies basées sur les caractéristiques moléculaires et nous discutons de plusieurs thèmes passionnants qui émergent de l'étude des souris mutantes SHANK au niveau moléculaire et en termes de fonction synaptique.