Novel interstitial 2.6 Mb deletion on 9q21 associated with multiple congenital anomalies

Traduction: G.M.

Am J Med Genet A. 2014 Jan;164A(1):237-42.

Nouvelle délétion interstitielle de 2,6 Mb sur 9q21 associée à des anomalies congénitales multiples

Pua HH, Krishnamurthi S, Farrell J, Margeta M, Ursell PC, Powers M, Slavotinek AM, Jeng LJ.

Résumé

L' hybridation génomique comparative ( aCGH ) est maintenant couramment utilisée pour identifier les modifications du nombre de copies chez les personnes ayant une déficience intellectuelle , une déficience intellectuelle , des troubles du spectre autistique , et/ou des anomalies congénitales multiples .  
Nous rapportons le cas d'un enfant avec des anomalies congénitales multiples et une nouvelle suppression interstitielle 2.6 Mb dans 9q21.32q21.33 détectée par aCGH . Sa présentation clinique inclus des dysmorphies cranio-faciales caractéristiques , une fente palatine , un défaut de la communication interauriculaire, un utérus bicorne , une luxation de la hanche bilatérale , une hypotonie et une pneumonie récurrente .  
Les études parentales par  aCGH étaient négatives pour la perte de copie dans cette région.
À notre connaissance, aucune suppression similaire n'a été signalée dans les bases de données disponibles ou de la littérature publiée .  

Cette délétion comprend 12 gènes , et des algorithmes de prédiction ainsi que les données expérimentales suggèrent qu'un sous-ensemble est susceptible d'être haploinsuffisant (Note de traduction: l'absence d'un allèle d'un gène l'empêche d'assurer son rôle) . Sont inclus un récepteur de neurotrophine ( NKG2D ) , un gène impliqué dans la fonction de cils ( KIF27 ) , un adaptateur protéinique important pour le contrôle de la qualité des protéines dépendant de l'ubiquitine ( UBQLN1 ), un gène important pour la transcription et de signalisation ( HNRNPK ) , et un gène impliqué dans le maintien de la stabilité génomique ( RMI1 ) .  
Identifier les patients supplémentaires avec des pertes de copie similaires et une étude plus approfondie de ces gènes contribuera à une meilleure compréhension de la physiopathologie de multiples anomalies congénitales .

Abstract

Array comparative genomic hybridization (aCGH) is now commonly used to identify copy number changes in individuals with developmental delay, intellectual disabilities, autism spectrum disorders, and/or multiple congenital anomalies. We report on an infant with multiple congenital anomalies and a novel 2.6 Mb interstitial deletion within 9q21.32q21.33 detected by aCGH. Her clinical presentation included dysmorphic craniofacial features, cleft palate, atrial septal defect, bicornuate uterus, bilateral hip dislocation, hypotonia, and recurrent pneumonia. Parental aCGH studies were negative for copy loss in this region. To our knowledge, no similar deletions have been reported in available databases or published literature. This deletion encompasses 12 genes, and prediction algorithms as well as experimental data suggest that a subset is likely to be haploinsufficient. Included are a neurotrophin receptor (NKG2D), a gene implicated in cilia function (KIF27), an adaptor protein important for ubiquitin-dependent protein quality control (UBQLN1), a gene important for transcription and signaling (HNRNPK), and a gene involved in maintaining genomic stability (RMI1). Identifying additional patients with similar copy losses and further study of these genes will contribute to a better understanding of the pathophysiology of multiple congenital anomalies.
© 2013 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 24501764

Rare exonic deletions implicate the synaptic organizer Gephyrin (GPHN) in risk for autism, schizophrenia and seizures

Traduction: G.M.

Hum Mol Genet. 2013 Feb 7.

Des délétions exoniques rares impliquent l'organisateur synaptique  Gephyrin (GPHN) dans le risque d'autisme, de schizophrénie et de crises épileptiques

Lionel AC, Vaags AK, Sato D, Gazzellone MJ, Mitchell EB, Chen HY, Costain G, Walker S, Egger G, Thiruvahindrapuram B, Merico D, Prasad A, Anagnostou E, Fombonne E, Zwaigenbaum L, Roberts W, Szatmari P, Fernandez BA, Georgieva L, Brzustowicz L, Rötzer K, Kaschnitz W, Vincent JB, Windpassinger C, Marshall CR, Trifiletti RR, Kirmani S, Kirov G, Petek E, Hodge JC, Bassett AS, Scherer SW.

Source

The Centre for Applied Genomics and Program in Genetics and Genome Biology, The Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario M5G 1L7, Canada.

Résumé

Le gène GPHN code pour géphyrine, une protéine d'échafaudage clé dans la membrane neuronale post-synaptique, responsable du regroupement et de la localisation de la glycine et des récepteurs GABA au niveau des synapses inhibitrices.

Géphyrine a bien établi des liens fonctionnels avec plusieurs protéines synaptiques qui ont été impliquées dans un risque génétique pour des troubles neurodéveloppementaux tels que troubles du spectre autistique (TSA), la schizophrénie et l'épilepsie, y compris les neuroligines (NLGN2, NLGN4), les neurexines (NRXN1, NRXN2, NRXN3 ) et collybistin (ARHGEF9).

En outre, l'épilepsie du lobe temporal résultant due au stress cellulaire telles que la température et l'alcalose associée à épileptogenèse a été liée à l'ARNm anormalement épissé manquant

des exons codant pour le G-domaine de la protéine géphyrine. (abnormally spliced GPHN mRNA lacking exons encoding the G-domain of the gephyrin protein)

Nous présentons ici la caractérisation clinique et génomique des six sujets non reliés, avec une gamme de diagnostics neurologiques de développement, y compris les TSA, la schizophrénie ou les crises épileptiques, qui possèdent microdélétions hémizygotes rares de novo ou héritées qui  se chevauchent des exons sur le chromosome 14q23.3 GPHN.

La région de chevauchement commune à travers les délétions englobe les exons 3-5, correspondant au G-domaine de la protéine géphyrine.

Ces résultats, ainsi que les rapports précédents sur les mutations homozygotes GPHN en relation avec le déficit cofacteur de molybdène autosomique récessif, va faciliter l'interprétation génétique clinique du spectre de mutation GPHN.

Nos données s'ajoutent également à l'accumulation de preuves impliquant des gènes synaptiques neuronaux comme les principaux facteurs qui sous-tendent les étiologies moléculaires d'un large éventail de conditions neurologiques.

Deletions in chromosome 6p22.3-p24.3, including ATXN1, are associated with developmental delay and autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Des délétions sur le chromosome 6p22.3-p24.3, y compris ATXN1, sont associées à un retard de développement et des troubles du spectre autistique

Celestino-Soper PB, Skinner C, R Schroer, ing P, J Shenai, Nowaczyk MM, Terespolsky D, D Cushing, Patel GS, Immken L, Willis A, Wiszniewska J, R Matalon, Rosenfeld juge, Stevenson RE, Kang SH, Cheung SW, Beaudet AL, Stankiewicz P. 

RÉSUMÉ

Des délétions interstitielles du bras court du chromosome 6 sont rares et ont été associées à un retard de développement, une hypotonie, des anomalies congénitales, et des traits dysmorphiques. 

Nous avons utilisé un  réseau d'hybridation génomique comparatif dans le South Carolina Autism Project (SCAP) avec une cohorte de 97 sujets souffrant de troubles du spectre autistique (TSA) et identifié une délétion ~ 5,4 Mb sur le chromosome 6p22.3-p23 chez un patient de 15 ans ayant une déficience intellectuelle  et un TSA.

Les requêtes ultérieures de bases de données ont révélé cinq individus supplémentaires avec des lésions submicroscopiques et présentant un retard de développement de la parole, des convulsions, des troubles du comportement, des malformations cardiaques, et des traits dysmorphiques. 

La délétion trouvée chez le patient SCAP abrite ATXN1, DTNBP1, JARID2, et NHLRC1 dont nous pensons qu'il peut être tenu pour responsable du TSA et du retard de développement.

Télécharger le pdf intégral en anglais

Rare Genomic Deletions and Duplications and their Role in Neurodevelopmental Disorders

Traduction: G.M. 

Délétions et duplications génomiques rares et leurs rôles dans les troubles neurodéveloppementaux

Glessner JT, Connolly JJ, Hakonarson H. 

Source 

Centre for Applied Genomics, L'Hôpital pour enfants de Philadelphie, Philadelphie, PA, 19104, États-Unis. 

Résumé 

Les variations du nombre de copie (CNV) sont des délétions et des duplications de séquences d'ADN qui varient en longueur de quelques paires de bases à plusieurs millions. 

Bien que ces variations structurelles soient souvent bénignes, elles peuvent perturber les fonctions biologiques vitales et entraîner des maladies. 

Les CNV ont été identifiés comme causes dans un certain nombre de troubles du développement neurologique (NDS), y compris mais non limités à l'autisme, au trouble de l'attention avec hyperactivité (TDAH), et à la schizophrénie. 

Ici, nous examinons la recherche de CNV dans ces troubles, et discutons des considérations méthodologiques pertinentes. 

En identifiant les délétions spécifiques rares et les duplications, nous serons peut-être en mesure de mieux déterminer l'étiologie des troubles neurodéveloppementaux et d'identifier les traitements appropriés.

Whole Xp Deletion in a Girl with Mental Retardation, Epilepsy, and Biochemical Features of OTC Deficiency

Traduction : G.M.

La délétion de Xp chez une jeune fille avec un retard mental, de l'épilepsie et les caractéristiques biochimiques de carence en OTC.
Joost K, Tammur P, Teek R, Zilina O, Peters M, Kreile M, dentelles B, Zordania R, Talvik I, Ounap k.

Source
Le Centre d'Excellence pour Tartu de médecine translationnelle de l'hôpital de l'Université de Tartu, .

Contexte : Les femmes avec une suppression totale ou partielle du bras court du chromosome x ont des  caractéristiques variables du syndrome de Turner, mais l'arriération mentale (MR) se produit rarement.

 L'haplo-insuffisance de gènes qui supprimé cette inactivation de l'X pourrait expliquer la survenue de MR et l'autisme. L'ornithine transcarbamylase (OTC) est le trouble du déficit d'urée plus commune de cycle et est héritée dans une liée à l'X semi-dominante trait, et les cartes génétiques de gré à gré Xp21. 

Méthodes

Nous présentons le cas d'une jeune fille avec MR, épilepsie et des modifications biochimiques caractéristiques d'un déficit en OTC, mais aucune mutation ponctuelle du gène identifiable OTC. L'analyse cytogénétique standard G-Banding (Note de traduction: marquage des bandes G grâce à l'utilisation d'un colorant chimique, le Giemsa , ce qui produit des bandes sombres sur les chromosomes), caryotype du génome entier, et les études sur l'inactivation de l'X ont été réalisées pour déterminer l'étiologie génétique de la déficience du patient. 

Résultats

L'analyse cytogénétique et moléculaire à l'aide du caryotype par  SNParray a révélé une délétion du bras entier court du chromosome X (Xp22.33-P11.1). Des études d'inactivation a aussi révélé un tout faussé inactivation de l'X.

Conclusion

Notre patiente présentait un retard mental, de l'épilepsie et ccertains éléments de preuve d'une activité OTC réduite, mais les études génétiques effectuées n'ont donné aucune explication pour ce phénotype.

Nous espérons que ce rapport de cas contribuera à la compréhension des facteurs génétiques sous-jacentes de la manifestation de troubles liés à l'X chez les femmes.

L'intégralité de l'article en anglais

Traduction: G.M.

La duplication du chromosome 16p13.11 est un facteur de risque pour un large éventail de troubles neuropsychiatriques.
Ramalingam A, XG Zhou, Fiedler SD, Brawner SJ, JM Joyce, HY Liu, Yu S.

Source
Département de pathologie, Hôpitaux Children's Mercy et cliniques et de l'Université de l'école de la ville du Missouri-Kansas of Medicine, Kansas City, MO, Etats-Unis.

Résumé
La délétion hétérozygote du chromosome 16p13.11 est associée à un large éventail de troubles neuropsychiatriques, y compris la déficience intellectuelle, l'autisme, la schizophrénie, l'épilepsie et l'hyperactivité avec déficit de l'attention. Cependant, la signification clinique de sa duplication réciproque n'est pas encore clairement définie.
Nous avons évalué les patients pédiatriques consécutifs de 1645 avec divers troubles du développement par haute résolution hybridation génomique comparative puces et identifié quatre suppressions et huit duplications au sein de la région de 16p13.11, ce qui représente ∼0.73 % (12/1645) des patients analysés.
Nous avons évalué 1645 patients en pédiatrie atteints de divers troubles de développement grâce à la technique en haute résolution "microarray-based comparative genomic hybridization" (Note de traduction : technique permettant de détecter les variations génomiques du nombre de copies) et identifié quatre suppressions et huit duplications au sein de la région de 16p13.11, soit ~ 0,73% (12/1645) des patients analysés.
Les caractéristiques cliniques récurrentes de ces patients comprennent un retard mental / déficience intellectuelle, l'autisme, des crises (seizures), des dysmorphies ou des anomalies congénitales multiples.
Nos données élargissent le spectre des résultats cliniques chez les patients atteints de ces anomalies génomiques et appuient davantage la participation pathogène de cette duplication chez les patients qui en sont porteurs.

Publié en ligne, le 26 mai 2011 dans le Journal of Human Genetics.

Les connaissances génétiques commencent à diviser le diagnostic de l'autisme

Heger Monica in Nature Medicine, avril 2011
Traduction : G.M.

Des nouvelles commencent à se faire jour selon lesquelles l'Association Amércaine de psychiatrie envisagerait d'élargir sa définition de l'autisme afin d'inclure un plus large éventail de syndromes mentaux et développementaux dans la cinquième édition du Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux. Mais sans faire de vagues, les généticiens vont dans le sens inverse, et découpe le trouble en plusieurs sous-types spécifiques sur la base de son étiologie moléculaire.

L'autisme n'est pas un désordre biologique, mais plutôt une description comportementale, avec un trouble sous-jacent "une constellation de maladies génétiques rares», explique John Spiro, le directeur principal associé de recherche à la Fondation de la recherche sur l'autisme (Simons Foundation Autism Research Initiative) à New York.
Le mois dernier, Spiro a communiqué lors du premier symposium international sur un sous-type génétique de l'autisme appelée syndrome de Phelan-McDermid, un événement qui a eu lieu à la New York Academy of Medicine.

Stephen Scherer, directeur du Centre for Applied Genomics à l'hôpital d'enfants malades de Toronto a repris en écho les déclarations de Spiro, en disant que l'autisme peut être en fait, un "bouquet de différentes maladies génétiques qui ont un résultat clinique commun."

Par exemple, le syndrome de Rett, un trouble neurologique qui affecte principalement les filles et tombe sous l'égide des «troubles du spectre autistique» large, a une cause génétique bien définie (une mutation du gène MECP2 sur le chromosome X) qui permet de diagnostiquer des personnes touchées. Le sous-type génétique a été décrite pour la première en 1999 (Nat. Genet. 23, 185-188, 1999).

Les chercheurs commencent tout juste à analyser d'autres sous-types sur la base de la génétique et, en particulier, des variantes du nombre de copies, où des portions entières d'un chromosome sont supprimés ou en double. Une minuscule délétion sur le chromosome 22 est derrière le syndrome de Phelan-McDermid et est estimé à survenir chez moins de 1 sur 10.000 grossesses. Des délétions et duplications sur les chromosomes 16, 15 et 1, en revanche, ont également été identifiés et sont considérés comme des sous-types distincts de l'autisme par les généticiens. Ces sous-types n'ont pas donné lieu à un syndrome et sont simplement désignés par leurs aberrations chromosomiques. Par exemple, l'autisme causée par des mutations sur le chromosome 16 est maintenant souvent appelé 16p11.2 (ou 16p pour faire court) et a été estimée à se produire dans environ 1% de tous les cas d'autisme (N. Engl. J. Med. 358, 667 -675, 2008).