Agression accrue et absence de comportement maternel chez les souris déficientes en DIO3 sont associés à des anomalies dans les systèmes d'oxérocine et de vasopressine

Aperçu: G.M.

Les hormones thyroïdiennes régulent de nombreux aspects du développement et de la fonction du cerveau, et les altérations dans les niveaux d'action de l'hormone thyroïdienne conduisent à des comportements d'anxiété et de dépression anormaux.  

Un facteur critique est la deiodinase de type 3 (DIO3), qui est située dans les neurones et protège le cerveau de l'hormone thyroïdienne en excès.

Les chercheurs ont examiné si une augmentation locale de l'action de l'hormone thyroïdienne cérébrale secondaire à la carence en DIO3 est une conséquence pour les comportements sociaux. 

Bien que nous n'ayons pas observé d'altérations dans la sociabilité, les souris Dio3 - / - des deux sexes ont montré une augmentation significative des comportements liés à l'agression et des déficits légers dans la fonction olfactive. En outre, 85% des Dio3 - / - femelles n'ont manifesté aucun comportement de récupération des pupins et une agression accrue envers les nouveau-nés.

Les comportements sociaux anormaux des souris Dio3 - / - ont été associés à des altérations sexuellement dimorphiqueses dans la physiologie de l'ocytocine (OXT) et de l'arginine vasopressine (AVP), deux neuropeptides ayant des rôles importants dans la détermination des interactions sociales. Ces altérations comprenaient des taux sériques élevés d'OXT et d'AVP, et une expression anormale d'OXT, d'AVP et de leurs récepteurs dans l'hypothalamus néonatal et adulte. 

 

Genes Brain Behav. 2017 Jul 17. doi: 10.1111/gbb.12400.

Increased Aggression and Lack of Maternal Behavior in DIO3-Deficient Mice are Associated with Abnormalities in Oxytocin and Vasopressin Systems

Stohn JP¹, Martinez ME¹, Zafer M², López-Espíndola D¹, Keyes LM², Hernandez A¹.

Author information

1

Maine Medical Center Research Institute, Center for Molecular Medicine, Scarborough, Maine, USA.

2

Department of Medicine, Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, New Hampshire, USA.

Abstract

Thyroid hormones regulate many aspects of brain development and function, and alterations in the levels of thyroid hormone action lead to abnormal anxiety- and depression-like behaviors. A complement of factors in the brain function independently of circulating levels of hormone to strictly controlled local thyroid hormone signaling. A critical factor is the type 3 deiodinase (DIO3), which is located in neurons and protects the brain from excessive thyroid hormone. Here we examined whether a local increase in brain thyroid hormone action secondary to DIO3 deficiency is of consequence for social behaviors. Although we did not observe alterations in sociability, Dio3 -/- mice of both sexes exhibited a significant increase in aggression-related behaviors and mild deficits in olfactory function. In addition, 85% of Dio3 -/- dams manifested no pup-retrieval behavior and increased aggression towards the newborns. The abnormal social behaviors of Dio3 -/- mice were associated with sexually dimorphic alterations in the physiology of oxytocin (OXT) and arginine vasopressin (AVP), two neuropeptides with important roles in determining social interactions. These alterations included low adult serum levels of OXT and AVP, and an abnormal expression of Oxt, Avp and their receptors in the neonatal and adult hypothalamus. Our results demonstrate that DIO3 is essential for normal aggression and maternal behaviors, and indicate that abnormal local regulation of thyroid hormone action in the brain may contribute to the social deficits associated with neurodevelopmental disorders.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:28715127

DOI:10.1111/gbb.12400

Une méta-analyse des seuils d'odeur et l'identification des odeurs dans les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) s'accompagnent souvent d'un comportement sensoriel visuel, auditif et tactile atypique. Les preuves suggèrent également des altérations du système olfactif, mais le schéma des résultats semble partagé. Pour quantifier systématiquement ce schéma, l'équipe a  mené une méta-analyse.  

Au total, 11 articles ont comparé le seuil d'odeur et/ou l'identification des odeurs entre les cas et les témoins (pour le seuil, n = 143 TSA et 148 témoins, et pour l'identification, n = 132 TSA et 139 témoins).  

Les tailles d'effet ont montré une hétérogénéité importante. En conséquence, les intervalles de prédiction de 95% étaient larges et variaient entre une grande taille d'effet négative et une grande taille d'effet positive pour le seuil d'odeur [-1,86, 2,05] et pour l'identification des odeurs [-1,51, 2,52]. Les analyses exploratoires ont suggéré que l'âge et le QI peuvent être des modérateurs potentiels.  

Pour conclure, la grande hétérogénéité est cohérente avec la notion d'hyposensibilité et d'hypersensibilité chez les personnes avec un diagnostic de TSA. Cependant, les recherches futures doivent prédire et tester l'orientation spécifique de l'effet pour fournir des preuves convaincantes pour les fonctions olfactives atypiques dans les TSA. 

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Front Psychol. 2017 May 11;8:679. doi: 10.3389/fpsyg.2017.00679. eCollection 2017.

A Meta-Analysis of Odor Thresholds and Odor Identification in Autism Spectrum Disorders

Larsson M¹, Tirado C¹, Wiens S¹.

Author information

1

Gösta Ekman Laboratory, Department of Psychology, Stockholm UniversityStockholm, Sweden.

Abstract

Autism Spectrum Disorders (ASD) are often accompanied by atypical visual, auditory, and tactile sensory behavior. Evidence also suggests alterations of the olfactory system, but the pattern of findings appears mixed. To quantify this pattern systematically, we conducted a meta-analysis. Studies were included if they examined olfactory function (i.e., odor threshold, or odor identification) in ASD compared with healthy age-matched control groups. We also coded for the potential moderators gender, age, and IQ. Articles were identified through computerized literature search using Web of Science, PubMed, and Scopus databases. A total of 11 articles compared odor threshold and/or odor identification between cases and controls (for threshold, n = 143 ASD and 148 controls; and for identification, n = 132 ASD and 139 controls). Effects sizes showed a substantial heterogeneity. As a result, the 95% prediction intervals were wide and ranged between a large negative and a large positive effect size for odor threshold, [-1.86, 2.05], and for odor identification, [-1.51, 2.52]. Exploratory analyses suggested that age and IQ may be potential moderators. To conclude, the large heterogeneity is consistent with the notion of both hyposensitivity and hypersensitivity in individuals with ASD. However, future research needs to predict and test the specific direction of the effect to provide convincing evidence for atypical olfactory functions in ASD.

PMID:28553238

PMCID:PMC5425471

DOI:10.3389/fpsyg.2017.00679

Phénotypage comportemental pour les troubles du spectre de l'autismechez les souris

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (TSA) représente un groupe hétérogène de troubles caractérisés par des altérations dans trois domaines de symptômes comportementaux: interactions sociales, communication verbale et non verbale et comportements répétitifs. L'augmentation de la prévalence de la TSA ces dernières années suggère que l'exposition aux substances toxiques pour l'environnement peut être critique dans la modulation de l'étiologie de cette maladie. Étant donné que le diagnostic clinique de l'autisme repose toujours sur une évaluation comportementale, il est important de pouvoir évaluer des traits comportementaux similaires dans les modèles animaux, afin de fournir une plausibilité biologique des associations entre les expositions environnementales et les TSA. Les rongeurs présentent naturellement un grand nombre de comportements qui peuvent être liés à des comportements similaires chez l'homme. Dans cette unité, des tests comportementaux sont décrits qui sont pertinents pour les domaines affectés dans le TSA.

Curr Protoc Toxicol. 2017 May 2;72:11.22.1-11.22.21. doi: 10.1002/cptx.19.

Behavioral Phenotyping for Autism Spectrum Disorders in Mice

Chang YC¹, Cole TB^1,2, Costa LG^1,3.

Author information

1

Department of Environmental and Occupational Health Sciences, University of Washington, Seattle, Washington.

2

Center on Human Development and Disability, University of Washington, Seattle, Washington.

3

Department of Neuroscience, University of Parma Medical School, Parma, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) represents a heterogeneous group of disorders characterized by alterations in three behavioral symptom domains: Social interactions, verbal and nonverbal communication, and repetitive behaviors. Increasing prevalence of ASD in recent years suggests that exposure to environmental toxicants may be critical in modulating etiology of this disease. As clinical diagnosis of autism still relies on behavioral evaluation, it is important to be able to assess similar behavioral traits in animal models, to provide biological plausibility of associations between environmental exposures and ASD. Rodents naturally exhibit a large number of behaviors that can be linked to similar behaviors in human. In this unit, behavioral tests are described that are relevant to the domains affected in ASD. For the repetitive domain, the T-maze spontaneous alternation test and marble burying test are described. For the communication domain, neonatal ultrasonic vocalization and olfactory habituation test toward social and non-social odor are described. Finally, for the sociability domain, the three-chambered social preference test and the reciprocal interaction test are presented. © 2017 by John Wiley & Sons, Inc.

Copyright © 2017 John Wiley & Sons, Inc.

PMID: 28463420

DOI: 10.1002/cptx.19

L'olfaction dans les troubles du spectre de l'autisme: une revue systématique

Traduction: G.M.

Child Neuropsychol. 2015 Sep 4:1-25.

Olfaction in autism spectrum disorders: A systematic review

Tonacci A¹, Billeci L, Tartarisco G, Ruta L, Muratori F, Pioggia G, Gangemi S.

Author information

• ¹a National Research Council of Italy - Institute of Clinical Physiology , IFC-CNR, Pisa Unit , Pisa , Italy.

Abstract

Olfactory function is a well-known early biomarker for neurodegeneration and neural functioning in the adult population, being supported by a number of brain structures that could be dysfunctioning in neurodegenerative processes. Evidence has suggested that atypical sensory and, particularly, olfactory processing is present in several neurodevelopmental conditions, including autism spectrum disorders (ASDs). In this paper, we present data obtained by a systematic literature review, conducted according to PRISMA guidelines, regarding the possible association between olfaction and ASDs, and analyze them critically in order to evaluate the occurrence of olfactory impairment in ASDs, as well as the possible usefulness of olfactory evaluation in such conditions. The results obtained in this analysis suggested a possible involvement of olfactory impairment in ASDs, underlining the importance of olfactory evaluation in the clinical assessment of ASDs. This assessment could be potentially included as a complementary evaluation in the diagnostic protocol of the condition. Methods for study selection and inclusion criteria were specified in advance and documented in PROSPERO protocol #CRD42014013939.
La fonction olfactive est un biomarqueur précoce bien connu pour la neurodégénérescence et du fonctionnement neuronal dans la population adulte, soutenu par un certain nombre de structures cérébrales qui pourraient dysfonctionner dans les processus neurodégénératifs. Les preuves ont suggéré que l’atypicité sensorielle et, en particulier, le traitement olfactif est présent dans plusieurs troubles neurodéveloppementaux, y compris les troubles du spectre de l'autisme (TSA). Dans cet article, nous présentons des données obtenues par une revue systématique de la littérature, menées selon les directives de PRISMA, concernant l'association possible entre l'olfaction et TSA, et nous les avons analysées de manière critique afin d'évaluer l’occurrence des troubles olfactifs dans les TSA, ainsi que la possible utilité de l'évaluation olfactive dans de tels troubles. Les résultats obtenus dans cette analyse ont suggéré une possible implication de la déficience olfactive dans le TSA, soulignant l'importance de l'évaluation olfactive dans l'évaluation clinique du TSA. Cette évaluation peut être éventuellement incluse dans l'évaluation complémentaire dans le protocole de diagnostic du trouble. Les méthodes de sélection de l'étude et les critères d'inclusion ont été définis à l'avance et documentés dans le protocole PROSPERO  # CRD42014013939.

PMID: 26340690

MeCP2 is required for activity-dependent refinement of olfactory circuits

Traduction: G.M.

Mol Cell Neurosci. 2014 Jan 25. pii: S1044-7431(14)00006-2. doi: 10.1016/j.mcn.2014.01.005.

MeCP2 est nécessaire pour l'amélioration de l'activité dépendant des circuits olfactifs

Degano AL¹, Park MJ², Penati J², Li Q², Ronnett GV³.

Author information

Résumé

Methyl CpG protein 2 de liaison ( MeCP2 )  est une protéine chromosomique structurale impliquée dans la régulation de l'expression génique . Des modifications dans les niveaux de MeCP2 ont été liées à des troubles du développement neurologique .  
Des études sur la carence MeCP2 chez des modèles de souris  ont démontré que cette protéine est importante pour la maturation neuronale , la complexité des neurites (Note de traduction: prolongement du corps cellulaire d'un neurone, axone ou dendrite) , la synaptogenèse et la plasticité synaptique . 
Cependant , les mécanismes par lesquels la dysfonction MeCP2 conduit à des défauts du développement neurologique, et le rôle de l'activité , restent floues , comme la plupart des études portent sur le système nerveux adulte , ce qui peut obscurcir les principales conséquences de la mutation de MeCP2.
Nous émettons l'hypothèse que MeCP2 joue un rôle pendant la formation et la maturation de l'activité de pilotage des circuits neuronaux à des stades postnatals . Pour tester cette hypothèse , nous utilisons le système olfactif comme un modèle de développement neurologique . Ce système subit la neurogenèse postnatale ; les axones des neurones olfactifs forment des projections très stéréotypées vers des neurones d'ordre supérieur , ce qui facilite la détection d'éventuels défauts dans la mise en place de la connectivité. Les paradigmes de stimulation olfactive in vivo ont été utilisées pour produire l'activité synaptique physiologique chez la souris du gène ciblé dans laquelle les circuits olfactifs spécifiques sont visualisés .  
Nos résultats révèlent un raffinage postnatal défectueux des  circuits olfactifs chez les souris Mecp2 knock out ( KO ) après stimulation sensorielle ( odorant ) . Cet échec dans le l'amélioration a été associé à des déficits dans les réponses normales à des agents odorants , y compris la production de facteur neurotropique dérivé du cerveau, BDNF (protéine de la famille des neurotrophines, facteurs de croissance proches du Nerve Growth Factor ,NGF), ainsi que des changements dans les molécules d'adhésion connues pour réguler la convergence axonale.  
Le raffinage défectueux observé chez des souris Mecp2 KO a été empêché par un traitement quotidien avec ampakine au début après la première semaine après la naissance. 
Ces observations indiquent que l'augmentation de l'activité synaptique au stade postnatal précoce pourrait contourner l'effet néfaste de la carence MeCP2 sur la maturation des circuits . 
Les présents résultats fournissent des preuves in vivo en temps réel sur le rôle de MeCP2 dans la maturation dépendant de l'activité du circuit olfactif , avec des implications pour la compréhension du mécanisme de mutations de MeCP2 dans le développement de la connectivité neuronale .

Abstract

Methyl CpG binding protein 2 (MeCP2) is a structural chromosomal protein involved in the regulation of gene expression. Alterations in the levels of MeCP2 have been related to neurodevelopmental disorders. Studies in mouse models of MeCP2 deficiency have demonstrated that this protein is important for neuronal maturation, neurite complexity, synaptogenesis, and synaptic plasticity. However, the mechanisms by which MeCP2 dysfunction leads to neurodevelopmental defects, and the role of activity, remain unclear, as most studies examine the adult nervous system, which may obfuscate the primary consequences of MeCP2 mutation. We hypothesize that MeCP2 plays a role during the formation and activity-driven maturation of neural circuits at early postnatal stages. To test this hypothesis, we use the olfactory system as a neurodevelopmental model. This system undergoes postnatal neurogenesis; axons from olfactory neurons form highly stereotyped projections to higher-order neurons, facilitating the detection of possible defects in the establishment of connectivity. In vivo olfactory stimulation paradigms were used to produce physiological synaptic activity in gene-targeted mice in which specific olfactory circuits are visualized. Our results reveal defective postnatal refinement of olfactory circuits in Mecp2 knock out (KO) mice after sensory (odorant) stimulation. This failure in refinement was associated with deficits in the normal responses to odorants, including brain-derived neurotrophic factor (BDNF) production, as well as changes in adhesion molecules known to regulate axonal convergence. The defective refinement observed in Mecp2 KO mice was prevented by daily treatment with ampakine beginning after the first postnatal week. These observations indicate that increasing synaptic activity at early postnatal stage might circumvent the detrimental effect of MeCP2 deficiency on circuitry maturation. The present results provide in vivo evidence in real time for the role of MeCP2 in activity-dependent maturation of olfactory circuitry, with implications for understanding the mechanism of MeCP2 mutations in the development of neural connectivity.
Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.

PMID: 24472844

A systematic review on olfaction in child and adolescent psychiatric disorders

Traduction: G.M.  

Une revue systématique sur l'olfaction chez l'enfant et l'adolescent avec des troubles psychiatriques 

Schecklmann M , C Schwenck , Taurines R , C Freitag , Warnke A , M Gerlach , Romanos M .  

Source  

Département de psychiatrie et de psychothérapie, de l'Université de Ratisbonne, Universitätsstraße 84, 93053, Regensburg, Allemagne, martin.schecklmann@medbo.de

Résumé 

Il y a des preuves substantielles que la fonction olfactive peut servir de biomarqueur pour des adultes des troubles neuropsychiatriques; par exemple, l'ensemble olfaction diminuée dans la maladie de Parkinson en tant que paramètre pour le diagnostic précoce pré-moteur et différentiel. 

Ici, nous présentons des données à partir d'un examen systématique de la littérature de la fonction olfactive chez l'enfant et l'adolescent avec nous rapportons deux ensembles de données non publiées de l'autisme et les troubles obsessionnels compulsifs. 

Le nombre total d'études sur l'olfaction est faible, même après prise en compte des échantillons d'adultes. En outre, l'hétérogénéité des résultats est élevée en raison de limites méthodologiques tels que l'utilisation de différents tests olfactifs et les odeurs de ciblage de l'olfactif et/ou du système trigéminal et en négligeant les facteurs de confusion possibles, par exemple, l'intelligence ou les affections oto-rhino-laryngologie. 

Malgré ces limites, il y a une certaine indication d'altérations spécifiques de la fonction olfactive en particulier dans les troubles avec la pathologie dopaminergique (par exemple l'attention déficit/hyperactivité, l'autisme, la schizophrénie, le syndrome de délétion 22q11). La dopamine est un modulateur pertinente des processus dès le début du bulbe olfactif. 

Notre revue systématique fournit la base pour de futures études de confirmation de l'enquête sur l'olfaction en tant que biomarqueur putatif à l'enfance et l'adolescence des troubles psychiatriques. 

Nous proposons en outre des études approfondies et l'élaboration de normes méthodologiques en combinaison avec les techniques d'imagerie et l'enquête sur l'influence de la variation génétique sur la fonction olfactive.