Les variants des récepteurs alpha orphelins liés à l'acide rétinoïque (RORA) sont associés au "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble du développement neurologique avec divers facteurs épidémiologiques, génétiques, épigénétiques et environnementaux qui y sont associés. Le biais sexuel observé dans le TSA envers les hommes a incité les enquêteurs à proposer des mécanismes dépendant du sexe dans le  TSA. Le récepteur alpha orphelins liés à l'acide rétinoïque (RORA) est un nouveau gène candidat pour l'autisme qui s'est révélé être régulé différemment par les selon les hormones masculines ou féminines.  

Dans la présente étude, les chercheurs ont tenté d'identifier les associations possibles entre deux polymorphismes fonctionnels dans le gène RORA (rs11639084 et rs4774388) et le risque de TSA chez 518 patients iraniens avec TSA et 472 témoins sans TSA appariés selon l'âge, le genre et l'ethnie. 

Les fréquences d'allèles et de génotypes de Rs11639084 n'étaient pas significativement différentes entre les patients et les témoins. Cependant, les fréquences d'alleles de rs4774388 ont montré une surreprésentation significative de l'allèle T chez les patients comparativement aux témoins.

Le génotype rs4774388-TT était significativement plus élevé chez les patients comparativement aux témoins et était associé au risque de TSA dans le modèle dominant d'hérédité.

L'analyse des haplotypes a montré une association significative de deux blocs estimés de Rs11639084 / rs4774388 avec un risque de TSA.

Par conséquent, les données actuelles fournissent des preuves supplémentaires pour la participation de RORA à la pathogenèse des TSA.

 

Metab Brain Dis. 2017 Jun 12. doi: 10.1007/s11011-017-0049-6.

Retinoic acid-related orphan receptor alpha (RORA) variants are associated with autism spectrum disorder

Sayad A¹, Noroozi R², Omrani MD^1,3, Taheri M^4,5, Ghafouri-Fard S⁶.

Author information

1

Department of Medical Genetics, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran.

2

Phytochemistry Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, Tehran, Iran.

3

Urogenital Stem Cell Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, No 23, Shahid Labbafi Nejad Educational Hospital, Amir Ebrahimi St, Pasdaran Ave, Tehran, Iran.

4

Department of Medical Genetics, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran. mohammad_823@yahoo.com.

5

Urogenital Stem Cell Research Center, Shahid Beheshti University of Medical Sciences, No 23, Shahid Labbafi Nejad Educational Hospital, Amir Ebrahimi St, Pasdaran Ave, Tehran, Iran. mohammad_823@yahoo.com.

6

Department of Medical Genetics, School of Medicine, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran. s.ghafourifard@sbmu.ac.ir.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a neurodevelopmental disorder with various epidemiologic, genetic, epigenetic, and environmental factors being associated with it. The observed sex bias in ASD towards male has prompted investigators to propose sex-dependent mechanisms for ASD. Retinoic acid-related orphan receptor-alpha (RORA) is a new autism candidate gene that has been shown to be differentially regulated by male and female hormones. Previous studies have shown deregulation of its expression in the prefrontal cortex and the cerebellum of ASD patients. In the present study we aimed at identification of the possible associations between two functional polymorphisms in the RORA gene (rs11639084 and rs4774388) and the risk of ASD in 518 Iranian ASD patients and 472 age, gender, and ethnic-matched healthy controls by means of tetra primer-amplification refractory mutation system-PCR. The allele and genotype frequencies of rs11639084 were not significantly different between patients and controls. However, the allele frequencies of rs4774388 showed significant overrepresentation of T allele in patients compared with controls (P = 0.04, OR (95% CI) =1.21 (1.01-1.46)). The rs4774388-TT genotype was significantly higher in patients compared with controls and was associated with ASD risk in dominant inheritance model (P = 0.04, OR (95% CI) =0.77 (0.59-0.99)). Haplotype analysis showed significant association of two estimated blocks of rs11639084/ rs4774388 with ASD risk. Consequently, the present data provide further evidence for RORA participation in the pathogenesis of ASD.

PMID:28608249

DOI:10.1007/s11011-017-0049-6

Researchers Reveal First Autism Candidate Gene That Demonstrates Sensitivity to Sex Hormones

Traduction G.M.

Des chercheurs repèrent le premier gène candidat de l'autisme qui démontre une sensibilité aux hormones sexuelles .

ScienceDaily (17 février 2011) - Le Dr Valerie Hu, chercheur,professeur de biochimie et de biologie moléculaire à l'Université George Washington et son équipe à l'École de médecine et de sciences de la santé, ont trouvé que les hormones sexuelles mâles et femelles régulent l'expression d'un gène important dans la culture de cellules neuronales à travers un mécanisme qui pourrait non seulement expliquer les taux plus élevés de testostérone observés chez certaines personnes atteintes d'autisme, mais aussi pourquoi l'incidence de l'autisme est plus grande chez les hommes que chez les femmes.
Le gène, RORA, code pour une protéine qui fonctionne comme un «interrupteur général" pour l'expression des gènes, et elle est essentielle dans le développement du cervelet ainsi que dans de nombreux autres processus qui sont altérées dans l'autisme. Les recherches précédentes de M. Hu avaient révélé que RORA diminuait dans le cerveau des autistes. Dans cette étude, le groupe de recherche démontre que l'aromatase, une protéine qui est régi par RORA, est également réduite dans le cerveau des autistes.

Ceci est important car l'aromatase convertit la testostérone en œstrogènes. Ainsi, on s'attend à ce qu'une diminution de l'aromatase soit le principal mécanisme impliqué dans l'accroissement des hormones mâles qui, à leur tour, diminuent l'expression RORA, ainsi que le démontre cette étude en utilisant un modèle de cellules neuronales. D'autre part, les hormones féminines font augmenter RORA dans les cellules neuronales. Les chercheurs pensent que les femmes peuvent être mieux protégées contre la carence en RORA non seulement en raison de l'effet positif des œstrogènes sur l'expression RORA, mais aussi parce que les récepteurs d'oestrogènes, qui régissent certains des mêmes gènes que RORA, peuvent aider à compenser la carence en RORA .

"Il est bien connu que les hommes ont plus probabilité de développer un autisme que les femmes, mais cette nouvelle recherche peut, pour la première fois, fournir une explication moléculaire de pourquoi et comment cela se produit Ce n'est que la pointe de l'iceberg en termes de la compréhension de certains mécanismes sous-jacents de l'autisme, et nous allons continuer notre travail pour découvrir de nouvelles façons de comprendre et, espérons-le, un jour lutter contre ce trouble neurologique du développement, "a déclaré le Dr Hu.

Dans son étude publiée en 2009, le Dr Hu et ses collègues ont constaté que les lacunes ont été RORA qu'apparente dans les cas les plus sévères de l'autisme et ont été observées dans les tissus du cerveau de deux sujets masculins et féminins. Ils ont en outre constaté que la carence en RORA était liée à une modification chimique du gène (appelé méthylation) qui réduit efficacement le niveau de RORA.