IL-17A maternelle dans l'autisme

Aperçu: G.M.

Bien que le trouble du spectre de l'autisme (TSA) ait une base génétique forte, son étiologie est complexe, avec plusieurs facteurs génétiques susceptibles d'être impliqués ainsi que des facteurs environnementaux. La dysrégulation immunitaire a suscité une attention particulière en tant que mécanisme causal de la pathogenèse des TSA. L'ASD a été associée à des anomalies immunitaires dans le cerveau et la périphérie, y compris les troubles inflammatoires et l'auto-immunité non seulement chez les personnes concernées, mais aussi chez leurs mères. L'exposition prénatale à l'activation immunitaire maternelle (MIA) a été impliquée comme un facteur de risque environnemental pour la TSA. À l'appui de cette notion, les modèles animaux ont montré que la MIA entraîne une descendance avec des anomalies comportementales, neurologiques et immunologiques similaires à celles observées dans les TSA. Cela soulève la question de savoir comment l'exposition à la MIA peut entraîner un TSA chez les personnes sensibles. Des preuves récentes indiquent une voie d'inflammation potentielle reliant le TSA associé à MIA avec l'activité des lymphocytes T helper 17 (Th17) et leur cytokine effectrice interleukine-17A (IL-17A). L'IL-17A a été impliquée dans des études humaines et les taux élevés d'IL-17A dans le sang se sont révélés en corrélation avec la sévérité phénotypique dans un sous-ensemble d'individus avec TSA. L'IL-17A peut exercer de forts effets sur la survie et la différenciation des cellules et l'activité des cascades de transduction du signal, qui peuvent avoir des conséquences importantes lors du développement cortical sur la fonction neurale. Cet examen examine les voies de signalisation de l'IL-17A dans le contexte de l'immunité et de la fonction neuronale qui peuvent contribuer au développement d'un ASD associé à MIA. 

Exp Neurol. 2017 Apr 25. pii: S0014-4886(17)30105-X. doi: 10.1016/j.expneurol.2017.04.010.

Maternal IL-17A in autism

Wong H¹, Hoeffer C².

Author information

1

Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado-Boulder, CO 80303, United States; Department of Integrative Physiology, University of Colorado-Boulder, Boulder, CO 80303, United States; Linda Crnic Institute, University of Colorado-Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, United States.

2

Institute for Behavioral Genetics, University of Colorado-Boulder, CO 80303, United States; Department of Integrative Physiology, University of Colorado-Boulder, Boulder, CO 80303, United States; Linda Crnic Institute, University of Colorado-Anschutz Medical Campus, Aurora, CO 80045, United States. Electronic address: charles.hoeffer@colorado.edu.

Abstract

Although autism spectrum disorder (ASD) has a strong genetic basis, its etiology is complex, with several genetic factors likely to be involved as well as environmental factors. Immune dysregulation has gained significant attention as a causal mechanism in ASD pathogenesis. ASD has been associated with immune abnormalities in the brain and periphery, including inflammatory disorders and autoimmunity in not only the affected individuals but also their mothers. Prenatal exposure to maternal immune activation (MIA) has been implicated as an environmental risk factor for ASD. In support of this notion, animal models have shown that MIA results in offspring with behavioral, neurological, and immunological abnormalities similar to those observed in ASD. This raises the question of how MIA exposure can lead to ASD in susceptible individuals. Recent evidence points to a potential inflammation pathway linking MIA-associated ASD with the activity of T helper 17 (Th17) lymphocytes and their effector cytokine interleukin-17A (IL-17A). IL-17A has been implicated from human studies and elevated IL-17A levels in the blood have been found to correlate with phenotypic severity in a subset of ASD individuals. In MIA model mice, elevated IL-17A levels also have been observed. Additionally, antibody blockade to inhibit IL-17A signaling was found to prevent ASD-like behaviors in offspring exposed to MIA. Therefore, IL-17A dysregulation may play a causal role in the development of ASD. The source of increased IL-17A in the MIA mouse model was attributed to maternal Th17 cells because genetic removal of the transcription factor RORγt to selectively inhibit Th17 differentiation in pregnant mice was able to prevent ASD-like behaviors in the offspring. Similar to ASD individuals, the MIA-exposed offspring also displayed cortical dysplasia which could be prevented by inhibition of IL-17A signaling in pregnant mice. This finding reveals one possible cellular mechanism through which ASD-related cognitive and behavioral deficits may emerge following maternal inflammation. IL-17A can exert strong effects on cell survival and differentiation and the activity of signal transduction cascades, which can have important consequences during cortical development on neural function. This review examines IL-17A signaling pathways in the context of both immunity and neural function that may contribute to the development of ASD associated with MIA.

Copyright © 2017 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 28455196

DOI: 10.1016/j.expneurol.2017.04.010

N-ethylmaleimide-sensitive factor interacts with the serotonin transporter and modulates its trafficking: implications for pathophysiology in autism

Traduction: G.M.

Mol Autism. 2014 May 10;5:33. doi: 10.1186/2040-2392-5-33. eCollection 2014.

Le facteur sensible N -éthylmaléimide  interagit avec le transporteur de la sérotonine et module son trafic : implications pour la physiopathologie de l'autisme

Iwata K¹, Matsuzaki H², Tachibana T³, Ohno K⁴, Yoshimura S³, Takamura H⁵, Yamada K⁵, Matsuzaki S⁶, Nakamura K⁷, Tsuchiya KJ⁸, Matsumoto K⁸, Tsujii M⁹, Sugiyama T¹⁰, Katayama T⁶, Mori N¹¹.

• ¹Research Center for Child Mental Development, University of Fukui, Fukui, Japan ; Department of Development of Functional Brain Activities, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Fukui, Japan.
• ²Research Center for Child Mental Development, University of Fukui, Fukui, Japan ; Department of Development of Functional Brain Activities, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Fukui, Japan ; Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ³Department of Bioengineering, Graduate School of Engineering, Osaka City University, Osaka, Japan.
• ⁴Department of Anatomy, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁵Department of Molecular Brain Science, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Suita, Osaka, Japan ; Molecular Research Center for Children's Mental Development, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Suita, Osaka, Japan.
• ⁶Department of Molecular Brain Science, United Graduate School of Child Development, Osaka University, Kanazawa University, Hamamatsu University School of Medicine, Chiba University and University of Fukui, Suita, Osaka, Japan.
• ⁷Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁸Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ⁹Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan ; Faculty of Contemporary Sociology, Chukyo University, Toyota, Japan.
• ¹⁰Department of Child and Adolescent Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.
• ¹¹Research Center for Child Mental Development, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan ; Department of Psychiatry, Hamamatsu University School of Medicine, Hamamatsu, Japan.

 CONTEXTE

Des variations dans la fonction du transporteur de sérotonine ( SERT ) ont été impliquées dans l'autisme . La fonction SERT est influencée par le nombre de molécules de transport présentes à la surface de la cellule , qui est régulé par divers mécanismes cellulaires, y compris les interactions avec d'autres protéines. Ainsi , nous avons cherché de nouvelles protéines de liaison SERT et cherché à savoir si l'expression d'une telle protéine a été affectée chez les sujets avec autisme .

MÉTHODES

De nouvelles protéines de liaison SERT ont été examinées par un système déroulant (pull-down) . Les altérations de la fonction SERT et de l'expression de la membrane sur le knockdown (Le knockdown de gène se rapporte à une technique expérimentale grâce à laquelle l'expression d'un ou plusieurs des gènes d'une organisation est réduite) de la nouvelle protéine de liaison SERT ont été étudiés dans des cellules HEK293-hSERT . L'interaction endogène de SERT avec la protéine a été évaluée dans des cerveaux de souris .Les altérations de l'expression des ARNm de SERT ( SLC6A4 ) et de la protéine de liaison SERT dans les cerveaux post- mortem et les lymphocytes de patients avec autisme ont été comparés à des contrôles non cliniques.

RÉSULTATS

Le facteur sensible N -éthylmaléimide ( NSF ) a été identifié comme une nouvelle protéine SERT de liaison.
NSF a été co-localisée avec le SERT dans la membrane plasmique , et le knockdown NSF conduit à une diminution de l'expression de SERT au niveau des membranes cellulaires et à la diminution de la fonction d'absorption SERT . 
NSF a été co-localisé de façon endogène avec SERT et interagit avec le SERT . Tandis que l'expression de SLC6A4 n'a pas changé de manière significative , l'expression de NSF a tendance à être réduite dans le cerveau post- mortem , et a été significativement réduite dans les lymphocytes de sujets autistes , qui sont corrélés avec la sévérité des symptômes cliniques .

CONCLUSIONS

Ces données montrent clairement que NSF interagit avec le SERT dans des conditions physiologiques et est nécessaire pour le trafic membranaire de SERT et pour la fonction d'absorption . Un rôle possible pour la NSF dans la physiopathologie de l'autisme grâce à la modulation de trafic de SERT , est suggéré .

 PMID: 24834316

Abstract

BACKGROUND:

Changes in serotonin transporter (SERT) function have been implicated in autism. SERT function is influenced by the number of transporter molecules present at the cell surface, which is regulated by various cellular mechanisms including interactions with other proteins. Thus, we searched for novel SERT-binding proteins and investigated whether the expression of one such protein was affected in subjects with autism.

METHODS:

Novel SERT-binding proteins were examined by a pull-down system. Alterations of SERT function and membrane expression upon knockdown of the novel SERT-binding protein were studied in HEK293-hSERT cells. Endogenous interaction of SERT with the protein was evaluated in mouse brains. Alterations in the mRNA expression of SERT (SLC6A4) and the SERT-binding protein in the post-mortem brains and the lymphocytes of autism patients were compared to nonclinical controls.

RESULTS:

N-ethylmaleimide-sensitive factor (NSF) was identified as a novel SERT-binding protein. NSF was co-localized with SERT at the plasma membrane, and NSF knockdown resulted in decreased SERT expression at the cell membranes and decreased SERT uptake function. NSF was endogenously co-localized with SERT and interacted with SERT. While SLC6A4 expression was not significantly changed, NSF expression tended to be reduced in post-mortem brains, and was significantly reduced in lymphocytes of autistic subjects, which correlated with the severity of the clinical symptoms.

CONCLUSIONS:

These data clearly show that NSF interacts with SERT under physiological conditions and is required for SERT membrane trafficking and uptake function. A possible role for NSF in the pathophysiology of autism through modulation of SERT trafficking, is suggested.