La régulation développementale de la phosphorylation de KCC2 a des effets à long terme sur la fonction cognitive

Aperçu: G.M.

Les courants médiés par les récepteurs GABAA passent de l'excitation à l'inhibition pendant le développement cérébral postnatal chez les rongeurs. Une augmentation postnatale de l'expression de la protéine KCC2 est considérée comme le seul mécanisme contrôlant le début du développement de la transmission synaptique hyperpolarisante, mais nous identifions ici un rôle clé pour la phosphorylation de KCC2 dans le changement de développement de l'EGABA. 

La prévention de la phosphorylation de KCC2 in vivo au niveau du résidu sérine 940 (S940) ou des résidus thréonine 906 et thréonine 1007 (T906 / T1007) a respectivement retardé ou accéléré l’apparition postnatale de la fonction KCC2. Plusieurs modèles de troubles neurodéveloppementaux, y compris le syndrome de Rett, le syndrome fragile de Frett et le syndrome de Down, montrent un retard postnatal de l'inhibition hyperpolarisante GABAergique, mais on ignore si le moment de l'apparition de l'inhibition synaptique hyperpolarisante pendant le développement joue un rôle dans l'établissement de la fonction cognitive de l'âge adulte; 

Pour résoudre ce problème, nous avons utilisé les modèles de souris KK2-S940A et KCC2-T906A / T1007A distincts. 

La modification de la fonction KCC2 a entraîné des anomalies à long terme du comportement social et de la rétention de mémoire. 

Une régulation stricte de la phosphorylation de KCC2 est donc nécessaire pour le timing typique du début du développement de l'inhibition synaptique hyperpolarisante, et joue un rôle fondamental dans la régulation de la fonction cognitive de l'âge adulte.

Front Mol Neurosci. 2019 Jul 23;12:173. doi: 10.3389/fnmol.2019.00173. eCollection 2019.

Developmental Regulation of KCC2 Phosphorylation Has Long-Term Impacts on Cognitive Function

Moore YE¹, Conway LC², Wobst HJ³, Brandon NJ³, Deeb TZ¹, Moss SJ^1,2,4.

Author information

1

Department of Neuroscience, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

2

AstraZeneca-Tufts University Laboratory for Basic and Translational Neuroscience Research, Tufts University School of Medicine, Boston, MA, United States.

3

Neuroscience, R&D Biopharmaceuticals, AstraZeneca, Boston, MA, United States.

4

Department of Neuroscience, Physiology and Pharmacology, University College London, London, United Kingdom.

Abstract

GABA_A receptor-mediated currents shift from excitatory to inhibitory during postnatal brain development in rodents. A postnatal increase in KCC2 protein expression is considered to be the sole mechanism controlling the developmental onset of hyperpolarizing synaptic transmission, but here we identify a key role for KCC2 phosphorylation in the developmental E_GABA shift. Preventing phosphorylation of KCC2 in vivo at either residue serine 940 (S940), or at residues threonine 906 and threonine 1007 (T906/T1007), delayed or accelerated the postnatal onset of KCC2 function, respectively. Several models of neurodevelopmental disorders including Rett syndrome, Fragile × and Down's syndrome exhibit delayed postnatal onset of hyperpolarizing GABAergic inhibition, but whether the timing of the onset of hyperpolarizing synaptic inhibition during development plays a role in establishing adulthood cognitive function is unknown; we have used the distinct KCC2-S940A and KCC2-T906A/T1007A knock-in mouse models to address this issue. Altering KCC2 function resulted in long-term abnormalities in social behavior and memory retention. Tight regulation of KCC2 phosphorylation is therefore required for the typical timing of the developmental onset of hyperpolarizing synaptic inhibition, and it plays a fundamental role in the regulation of adulthood cognitive function.

PMID:31396048

PMCID:PMC6664008

DOI:10.3389/fnmol.2019.00173

Ciblage des neurones somatosensoriels périphériques pour améliorer les phénotypes liés au tact dans les modèles TSA

Aperçu: G.M.

La sur-réactivité somatosensorielle est fréquente chez les patients avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme "(TSA) et l’hypothèse est émise de sa contribution au comportement de base des TSA. Cependant, les traitements efficaces pour la sur-réactivité sensorielle et les TSA font défaut. Nous avons trouvé des mécanismes physiopathologiques distincts des neurones somatosensoriels sous-tendant des anomalies tactiles dans différents modèles de souris TSA et contribuant à certains comportements liés aux TSA .

La perte de développement des gènes associés aux TSA Shank3 ou Mecp2 dans les neurones mécanosensoriels périphériques conduit à des anomalies cérébrales spécifiques à la région, révélant des liens entre la sur-réactivité somatosensorielle développementale et la genèse de comportements aberrants. De plus, un traitement aigu avec un agoniste du récepteur GABAA limité au niveau périphérique agissant directement sur les neurones mécanosensoriels a réduit la sur-réactivité tactile dans six modèles de TSA distincts. 

Le traitement chronique des souris mutantes Mecp2 et Shank3 a amélioré l'état physique, certaines anomalies cérébrales, certains comportements analogues à ceux de l'anxiété et certains troubles sociaux, mais pas les troubles de la mémoire, les déficits moteurs ou la régression excessive. 

Nos résultats révèlent une stratégie thérapeutique potentielle ciblant les neurones mécanosensoriels périphériques pour traiter la sur-réactivité tactile et sélectionner les comportements liés aux TSA.

Cell. 2019 Aug 8;178(4):867-886.e24. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.024.

Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models

Orefice LL¹, Mosko JR¹, Morency DT¹, Wells MF², Tasnim A¹, Mozeika SM¹, Ye M¹, Chirila AM¹, Emanuel AJ¹, Rankin G¹, Fame RM³, Lehtinen MK³, Feng G², Ginty DD⁴.

Author information

1

Department of Neurobiology, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA; Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

2

McGovern Institute for Brain Research, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, 43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139, USA.

3

Department of Pathology, Boston Children's Hospital, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

4

Department of Neurobiology, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA; Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA. Electronic address: david_ginty@hms.harvard.edu.

Abstract

Somatosensory over-reactivity is common among patients with autism spectrum disorders (ASDs) and is hypothesized to contribute to core ASD behaviors. However, effective treatments for sensory over-reactivity and ASDs are lacking. We found distinct somatosensory neuron pathophysiological mechanisms underlie tactile abnormalities in different ASD mouse models and contribute to some ASD-related behaviors. Developmental loss of ASD-associated genes Shank3 or Mecp2 in peripheral mechanosensory neurons leads to region-specific brain abnormalities, revealing links between developmental somatosensory over-reactivity and the genesis of aberrant behaviors. Moreover, acute treatment with a peripherally restricted GABA_A receptor agonist that acts directly on mechanosensory neurons reduced tactile over-reactivity in six distinct ASD models. Chronic treatment of Mecp2 and Shank3 mutant mice improved body condition, some brain abnormalities, anxiety-like behaviors, and some social impairments but not memory impairments, motor deficits, or overgrooming. Our findings reveal a potential therapeutic strategy targeting peripheral mechanosensory neurons to treat tactile over-reactivity and select ASD-related behaviors.

Copyright © 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID:31398341

DOI:10.1016/j.cell.2019.07.024

Neurobiologie et potentiel thérapeutique des récepteurs α5-GABA de type A

Aperçu: G.M.

La sous-unité α5 contenant les récepteurs GABA de type A (GABAAR) est depuis longtemps un sous-type de récepteurs énigmatiques en raison de leur distribution cérébrale spécifique, de leur localisation de surface inhabituelle et de leur rôle clé dans la plasticité synaptique, la cognition et la mémoire. 

Ces récepteurs sont particulièrement bien placés pour sculpter à la fois les circuits hippocampiques en développement et matures en raison de l’expression générale élevée et d’un pic distinct dans la période critique de formation de la synapse au cours de la deuxième semaine postnatale. Contrairement à la majorité des autres GABAAR, ils présentent à la fois un regroupement de récepteurs au niveau de sites extrasynaptiques via des interactions avec l’échafaudage à radixine ainsi que des sites synaptiques via la géphyrine, contribuant ainsi respectivement aux courants toniques et à la neurotransmission GABAergique synaptique. 

La signalisation α5 GABAAR peut être modifiée dans les troubles du développement neurologique, notamment l'autisme et le retard mental, ainsi que par l'inflammation dans les lésions et les maladies du système nerveux central. 

En raison de la physiologie et de la pharmacologie uniques des α5 GABAAR, des médicaments ciblant ces récepteurs sont en cours de développement et de test pour le traitement des troubles du développement neurologique, de la dépression, de la schizophrénie et des troubles cognitifs légers. 

Cet article de synthèse se concentre sur les progrès réalisés dans la compréhension de la contribution de la sous-unité α5 à la neurobiologie GABAAR. 

Je discute en particulier des connaissances récentes et des lacunes dans les connaissances sur le rôle fonctionnel de ces récepteurs, les pathologies associées au dysfonctionnement de α5 GABAAR, ainsi que les effets et les utilisations thérapeutiques potentielles des médicaments ciblés du sous-type de récepteurs α5.

Front Mol Neurosci. 2019 Jul 24;12:179. doi: 10.3389/fnmol.2019.00179. eCollection 2019.

Neurobiology and Therapeutic Potential of α5-GABA Type A Receptors

Jacob TC¹.

Author information

1

Department of Pharmacology and Chemical Biology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA, United States.

Abstract

α5 subunit containing GABA type A receptors (GABA_ARs) have long been an enigmatic receptor subtype of interest due to their specific brain distribution, unusual surface localization and key role in synaptic plasticity, cognition and memory. These receptors are uniquely positioned to sculpt both the developing and mature hippocampal circuitry due to high overall expression and a distinct peak within the critical synapse formation period during the second postnatal week. Unlike the majority of other GABA_ARs, they exhibit both receptor clustering at extrasynaptic sites via interactions with the radixin scaffold as well as synaptic sites via gephyrin, thus contributing respectively to tonic currents and synaptic GABAergic neurotransmission. α5 GABA_AR signaling can be altered in neurodevelopmental disorders including autism and mental retardation and by inflammation in CNS injury and disease. Due to the unique physiology and pharmacology of α5 GABA_ARs, drugs targeting these receptors are being developed and tested as treatments for neurodevelopmental disorders, depression, schizophrenia, and mild cognitive impairment. This review article focuses on advances in understanding how the α5 subunit contributes to GABA_AR neurobiology. In particular, I discuss both recent insights and remaining knowledge gaps for the functional role of these receptors, pathologies associated with α5 GABA_AR dysfunction, and the effects and potential therapeutic uses of α5 receptor subtype targeted drugs.

PMID:31396049

PMCID:PMC6668551

DOI:10.3389/fnmol.2019.00179

La perturbation des complexes du récepteur SynGAP-dopamine D1 modifie la dynamique de l'actine et des microtubules et entrave la migration des interneurones GABAergiques

Aperçu: G.M.

La perturbation de la migration interneuronale de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est impliquée dans divers troubles du développement neurologique, notamment les "troubles du spectre de l'autisme" et la schizophrénie. Le récepteur D1 de la dopamine (D1R) favorise la migration des interneurones GABAergiques, qui est perturbée par divers troubles neurologiques, dont certains sont également associés à des mutations du gène codant pour la protéine activant la Ras-guanosine triphosphatase synaptique (SynGAP).

Ici, nous avons exploré les mécanismes sous-jacents à ces associations et leurs liens possibles. Dans le tissu cérébral prénatal de souris, nous avons trouvé une interaction auparavant inconnue entre le D1R et SynGAP. Cette interaction D1R-SynGAP a facilité la localisation de D1R dans la membrane plasmique et a favorisé les voies de signalisation en aval médiées par D1R, notamment la phosphorylation de la protéine kinase A et de la protéine kinase activée par le mitogene p38. 

Ces effets ont été bloqués par un peptide (TAT-D1Rpep) qui a perturbé l'interaction D1R-SynGAP. De plus, la perturbation de ce complexe chez la souris au cours du développement embryonnaire a entraîné des déficits prononcés et sélectifs dans la migration tangentielle des interneurones GABAergiques, probablement en raison de la dynamique de l'actine et des microtubules. 

Nos résultats fournissent des informations sur les mécanismes moléculaires régulant le développement des interneurones et suggèrent que la perturbation de l'interaction D1R-SynGAP pourrait être à la base de troubles neurologiques du développement liés à la mutation SYNGAP1.

Sci Signal. 2019 Aug 6;12(593). pii: eaau9122. doi: 10.1126/scisignal.aau9122.

Disruption of SynGAP-dopamine D1 receptor complexes alters actin and microtubule dynamics and impairs GABAergic interneuron migration

Su P¹, Lai TKY^1,2, Lee FHF¹, Abela AR^1,3, Fletcher PJ^1,3,4, Liu F^5,2,3.

Author information

1

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

2

Department of Physiology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

3

Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

4

Department of Psychology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

5

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada. fang.liu@camh.ca.

Abstract

Disruption of γ-aminobutyric acid (GABA)-ergic interneuron migration is implicated in various neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder and schizophrenia. The dopamine D1 receptor (D1R) promotes GABAergic interneuron migration, which is disrupted in various neurological disorders, some of which are also associated with mutations in the gene encoding synaptic Ras-guanosine triphosphatase-activating protein (SynGAP). Here, we explored the mechanisms underlying these associations and their possible connection. In prenatal mouse brain tissue, we found a previously unknown interaction between the D1R and SynGAP. This D1R-SynGAP interaction facilitated D1R localization to the plasma membrane and promoted D1R-mediated downstream signaling pathways, including phosphorylation of protein kinase A and p38 mitogen-activated protein kinase. These effects were blocked by a peptide (TAT-D1R_pep) that disrupted the D1R-SynGAP interaction. Furthermore, disrupting this complex in mice during embryonic development resulted in pronounced and selective deficits in the tangential migration of GABAergic interneurons, possibly due to altered actin and microtubule dynamics. Our results provide insights into the molecular mechanisms regulating interneuron development and suggest that disruption of the D1R-SynGAP interaction may underlie SYNGAP1 mutation-related neurodevelopmental disorders.

Copyright © 2019 The Authors, some rights reserved; exclusive licensee American Association for the Advancement of Science. No claim to original U.S. Government Works.

PMID:31387938

DOI:10.1126/scisignal.aau9122

L'Interaction entre un gène de risque de trouble mental et un changement de polarité de développement de l'action GABA conduit à un déséquilibre excitation-inhibition

Aperçu: G.M.

Le déséquilibre excitation-inhibition (E-I) est considéré comme une caractéristique de divers troubles du développement neurologique, notamment la schizophrénie et l'autisme. 

La manière dont les facteurs de risque génétiques perturbent la formation coordonnée des synapses glutamatergique et GABAergique pour provoquer un déséquilibre E-I n'est pas bien comprise. 

Ici, nous montrons que l'inactivation de Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1), un gène de risque de troubles mentaux majeurs, conduit à un déséquilibre E-I dans les neurones à granules dentés matures. Nous avons constaté que des apports excessifs en GABAergique d'interneurones exprimant la parvalbumine, mais non la somatostatine, favorisent la formation de synapses glutamatergique et gABAergique dans des neurones immatures mutants. Suite au passage de la polarité de signalisation GABAergique de dépolarisation à hyperpolarisation au cours de la maturation neuronale, une inhibition accrue des entrées excessives parvalbumine + GABAergique entraîne une perte des synapses glutamatergiques excitatrices dans les neurones mutants matures, entraînant un déséquilibre E-I. 

Nos résultats fournissent des informations sur le rôle de dépolarisation du GABA dans le développement de la balance E-I et sur la manière dont il peut être influencé par les facteurs de risque génétiques des troubles mentaux.

Cell Rep. 2019 Aug 6;28(6):1419-1428.e3. doi: 10.1016/j.celrep.2019.07.024.

Interplay between a Mental Disorder Risk Gene and Developmental Polarity Switch of GABA Action Leads to Excitation-Inhibition Imbalance

Kang E¹, Song J², Lin Y³, Park J⁴, Lee JH⁴, Hussani Q⁴, Gu Y⁵, Ge S⁵, Li W⁶, Hsu KS³, Berninger B⁷, Christian KM⁸, Song H⁹, Ming GL¹⁰.

Author information

1

Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

2

Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA; Department of Pharmacology, School of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA; Neuroscience Center, School of Medicine, University of North Carolina, Chapel Hill, NC 27599, USA.

3

Department of Pharmacology, College of Medicine, National Cheng Kung University, No. 1, University Road, Tainan City 701, Taiwan.

4

Institute for Cell Engineering, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

5

Department of Neurobiology and Behavior, State University of New York at Stony Brook, Stony Brook, NY 11794, USA.

6

Bio-X Institute, Key Laboratory for the Genetics of Developmental and Neuropsychiatric Disorders, Shanghai Jiao Tong University, Shanghai, China.

7

Center for Developmental Neurobiology, King's College London, London SE1UL, UK.

8

Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

9

Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Regenerative Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; The Epigenetics Institute, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

10

Department of Neuroscience and Mahoney Institute for Neurosciences, Perelman School for Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Cell and Developmental Biology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Institute for Regenerative Medicine, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA; Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA. Electronic address: gming@pennmedicine.upenn.edu.

Abstract

Excitation-inhibition (E-I) imbalance is considered a hallmark of various neurodevelopmental disorders, including schizophrenia and autism. How genetic risk factors disrupt coordinated glutamatergic and GABAergic synapse formation to cause an E-I imbalance is not well understood. Here, we show that knockdown of Disrupted-in-schizophrenia 1 (DISC1), a risk gene for major mental disorders, leads to E-I imbalance in mature dentate granule neurons. We found that excessive GABAergic inputs from parvalbumin-, but not somatostatin-, expressing interneurons enhance the formation of both glutamatergic and GABAergic synapses in immature mutant neurons. Following the switch in GABAergic signaling polarity from depolarizing to hyperpolarizing during neuronal maturation, heightened inhibition from excessive parvalbumin⁺ GABAergic inputs causes loss of excitatory glutamatergic synapses in mature mutant neurons, resulting in an E-I imbalance. Our findings provide insights into the developmental role of depolarizing GABA in establishing E-I balance and how it can be influenced by genetic risk factors for mental disorders.

Copyright © 2019 The Authors. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID: 31390557

DOI: 10.1016/j.celrep.2019.07.024

Les déficits psychosociaux à travers les spectres schématique et autistique sont modulés de manière interactive par neurotransmission excitatrice et inhibitrice

Aperçu: G.M.

La recherche continue sur l'homme et les animaux a renforcé les preuves des processus neuronaux aberrants inhibiteurs excitateurs sous-jacents de la psychopathologie des troubles du spectre de la schizophrénie, en particulier du fonctionnement psychosocial, dans les populations cliniques et non cliniques. Nous avons étudié la mesure dans laquelle les caractéristiques autistiques et les dimensions schizotypiques étaient modulées par la relation internationale entre les concentrations de glutamate excitateur et de neurotransmetteur GABA inhibiteur dans la zone de traitement social du cortex temporal supérieur au moyen de la spectroscopie à résonance magnétique proton. 

Au total, 38 participants non cliniques (20 femmes; tranche d'âge = 18-35 ans, moyenne (écart type) = 23,22 (5,52) ont rempli le questionnaire du quotient du spectre autistique et de la personnalité schizotypique et ont subi une spectroscopie à résonance magnétique du proton pour quantifier le glutamate et les concentrations de GABA dans les cortex temporaux supérieurs droit et gauche. 

Les analyses de régression ont révélé que le glutamate et le GABA modulaient de manière interactive les compétences sociales autistiques et les caractéristiques interpersonnelles schizotypiques (pcorr <0,05), de sorte que les personnes présentant un glutamate de cortex temporal supérieur droit mais de faibles concentrations de GABA présentaient des compétences sociales et interpersonnelles plus faibles. 

Ces résultats démontrent un déséquilibre excitation-inhibition spécifique aux caractéristiques psychosociales des spectres de l’autisme et de la schizophrénie.

Autism. 2019 Jul 24:1362361319866030. doi: 10.1177/1362361319866030.

Psychosocial deficits across autism and schizotypal spectra are interactively modulated by excitatory and inhibitory neurotransmission

Ford TC^1,2, Crewther DP², Abu-Akel A².

Author information

1

1 Deakin University, Australia.

2

2 Swinburne University of Technology, Australia.

Abstract

Continued human and animal research has strengthened evidence for aberrant excitatory-inhibitory neural processes underlying autism and schizophrenia spectrum disorder psychopathology, particularly psychosocial functioning, in clinical and nonclinical populations. We investigated the extent to which autistic traits and schizotypal dimensions were modulated by the interactive relationship between excitatory glutamate and inhibitory GABA neurotransmitter concentrations in the social processing area of the superior temporal cortex using proton magnetic resonance spectroscopy. In total, 38 non-clinical participants (20 females; age range = 18-35 years, mean (standard deviation) = 23.22 (5.52)) completed the autism spectrum quotient and schizotypal personality questionnaire, and underwent proton magnetic resonance spectroscopy to quantify glutamate and GABA concentrations in the right and left superior temporal cortex. Regression analyses revealed that glutamate and GABA interactively modulated autistic social skills and schizotypal interpersonal features (p_corr < 0.05), such that those with high right superior temporal cortex glutamate but low GABA concentrations exhibited poorer social and interpersonal skills. These findings evidence an excitation-inhibition imbalance that is specific to psychosocial features across the autism and schizophrenia spectra.

PMID:31339349

DOI:10.1177/1362361319866030

Activité oscillatoire gamma in vitro: un système modèle pour évaluer les mécanismes physiopathologiques de la comorbidité entre l'autisme et l'épilepsie

Aperçu: G.M.

Le " trouble du spectre de l'autisme" (TSA) et l'épilepsie du lobe temporal présentent une comorbidité remarquable, mais pour des raisons qui ne sont pas clairement comprises. Pour révéler un mécanisme physiopathologique commun, les chercheurs décrivent et caractérisent ici une activité épileptiforme in vitro dans l'hippocampe de rat qui présente des caractéristiques communes avec l'activité in vivo dans les modèles TSA de rongeurs.  

Ils ont découvert le développement de cette activité dans la région CA1 des coupes horizontales après une activité épileptiforme prolongée de type intercritique dans la région CA3 provoquée par une incubation dans du liquide céphalorachidien artificiel à haute teneur en potassium.  

Les sursauts épileptiformes CA1 étaient insensibles aux bloqueurs de la transmission glutamatergique, et étaient portés par les récepteurs synaptiques et extrasynaptiques, activés par l'acide gamma-aminobutyrique de type A (GABA (A)).

Les salves ressemblent à l'activité gamma-oscillatoire in vivo trouvée dans les modèles de rat TSA en ce qui concerne leur spectre de fréquence gamma, leur origine (dans le CA1) et leur sensibilité aux bloqueurs de pompes à cations cationiques (NKCC1 et KCC2), ainsi quant à l'ocytocine. 

Considérer cette activité explosive comme un modèle in vitro pour étudier la comorbidité entre l'épilepsie et les TSA peut aider à démêler les interactions complexes qui sous-tendent la comorbidité entre les deux troubles et suggère que la transmission gynécologique tonique extrasynaptique pourrait représenter une cible potentielle pour les TSA.

Transl Psychiatry. 2018 Jan 10;8(1):16. doi: 10.1038/s41398-017-0065-7.

Gamma oscillatory activity in vitro: a model system to assess pathophysiological mechanisms of comorbidity between autism and epilepsy

Subramanian D¹, Pralong E², Daniel RT², Chacko AG¹, Stoop R³, Babu KS¹.

Author information

1

Department of Neurological Sciences, Christian Medical College, Vellore, India.

2

Department of Clinical Neurosciences, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland.

3

Department of Psychiatry, Center for Psychiatric Neuroscience, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland. rstoop@unil.ch.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) and temporal lobe epilepsy exhibit remarkable comorbidity, but for reasons not clearly understood. To reveal a common pathophysiological mechanism, we here describe and characterize an in vitro epileptiform activity in the rat hippocampus that exhibits common features with in vivo activity in rodent ASD models. We discovered the development of this activity in the CA1 region of horizontal slices after prolonged interictal-like epileptiform activity in the CA3 region that was provoked by incubation in high potassium artificial cerebrospinal fluid. The CA1 epileptiform bursts were insensitive to blockers of glutamatergic transmission, and were carried by synaptic as well as extrasynaptic, tonically activated gamma-aminobutyric acid type A (GABA(A)) receptors. The bursts bear resemblance to in vivo gamma-oscillatory activity found in rat ASD models with respect to their gamma frequency spectrum, their origin (in the CA1), and their sensitivity to blockers of cation-chloride pumps (NKCC1 and KCC2), as well as to oxytocin. Considering this bursting activity as an in vitro model for studying comorbidity between epilepsy and ASD may help to disentangle the intricate interactions that underlie the comorbidity between both diseases and suggests that extrasynaptic tonic GABAergic transmission could represent a potential target for ASD.

PMID:29317612

DOI:10.1038/s41398-017-0065-7

Diminution des niveaux d'ARNm de la parvalbumine dans les cellules cérébelleuses de Purkinje dans l'autisme

Aperçu: G.M.

Des études récentes de neuropathologie du cerveau humain indiquent que plusieurs régions du cortex préfrontal ont vu une diminution du nombre d'interneurones de parvalbumine ou une diminution de l'expression de la parvalbumine dans les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA).

Ces données suggèrent qu'un déficit de parvalbumine peut être une neuropathologie clé du TSA et contribuer à l'altération de l'inhibition GABAergique . Cependant, on ne sait pas si un déficit de parvalbumine est un phénomène qui se produit dans des régions autres que le cortex cérébral. Le cervelet est une région majeure où la neuropathologie a été détectée pour la première fois chez les TSA il y a plus de trois décennies. L'objectif de la présente étude était de déterminer si l'expression du gène parvalbumine est également modifiée dans les neurones de Purkinje du cervelet. 

Les résultats indiquent que les niveaux d'ARNm de parvalbumine sont significativement plus faibles dans les cellules de Purkinje dans le TSA que chez les témoins. Cette diminution n'a pas été influencée par l'intervalle post-mortem ou l'âge du décès. 

Ce résultat indique que l'expression réduite de la parvalbumine est une caractéristique plus répandue du TSA.

Autism Res. 2017 Jul 14. doi: 10.1002/aur.1835.

Decreased parvalbumin mRNA levels in cerebellar Purkinje cells in autism

Soghomonian JJ¹, Zhang K¹, Reprakash S¹, Blatt GJ².

Author information

1

Department of Anatomy and Neurobiology, Boston University School of Medicine, Boston, Massachusetts.

2

Hussman Institute for Autism, Program in Neuroscience, Baltimore, Maryland.

Abstract

Recent neuropathology studies in human brains indicate that several areas of the prefrontal cortex have decreased numbers of parvalbumin interneurons or decreased parvalbumin expression in Autism Spectrum disorders (ASD) [Hashemi, Ariza, Rogers, Noctor, & Martinez-Cerdeno, 2017; Zikopoulos & Barbas, ]. These data suggest that a deficit in parvalbumin may be a key neuropathology of ASD and contribute to altered GABAergic inhibition. However, it is unclear if a deficit in parvalbumin is a phenomenon that occurs in regions other than the cerebral cortex. The cerebellum is a major region where neuropathology was first detected in ASD over three decades ago [Bauman & Kemper, ]. In view of the documented association between parvalbumin-expressing neurons and autism, the objective of the present study was to determine if parvalbumin gene expression is also altered in Purkinje neurons of the cerebellum. Radioisotopic in situ hybridization histochemistry was used on human tissue sections from control and ASD brains in order to detect and measure parvalbumin mRNA levels at the single cell level in Purkinje cells of Crus II of the lateral cerebellar hemispheres. Results indicate that parvalbumin mRNA levels are significantly lower in Purkinje cells in ASD compared to control brains. This decrease was not influenced by post-mortem interval or age at death. This result indicates that decreased parvalbumin expression is a more widespread feature of ASD. We discuss how this decrease may be implicated in altered cerebellar output to the cerebral cortex and in key ASD symptoms. Autism Res 2017. © 2017 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

© 2017 International Society for Autism Research, Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28707805

DOI:10.1002/aur.1835

Les polymorphismes du gène de la sous-unité de récepteur GABAA prédisent les déficits développementaux et les symptômes de base chez les enfants et adolescents chinois Han avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Les gènes de la sous-unité du récepteur GABAA GABRB3, GABRA5 et GABRG3 situés sur le chromosome 15q11-q13 ont été impliqués dans l'étiologie des "troubles du spectre de l'autisme".

Cette étude visait à étudier le rôle possible des polymorphismes à un seul nucléotide (SNP) présents dans les gènes GABRB3 (rs2081648 et rs1426217), GABRA5 (rs35586628) et GABRG3 (rs208129) dans la susceptibilité aux TSA et les phénotypes de développement et les symptômes de base chez les enfants et adolescents chinois Han avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme".

Les phénotypes basés sur les symptômes ont été évalués par le CARS, et l'ABC, et les phénotypes de développement ont été évalués par le questionnaire de développement de la petite enfance (ECDQ) chez les patients avec un diagnostic de TSA.  

Les résultats globaux ont indiqué que la synergie des gènes peut participer à la pathogenèse des TSA, et les polymorphismes des gènes du récepteur GABAA peuvent prédire les déficits de développement et les symptômes chez les personnes avec un diagnostic de TSA.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Sci Rep. 2017 Jun 12;7(1):3290. doi: 10.1038/s41598-017-03666-0.

GABAA receptor subunit gene polymorphisms predict symptom-based and developmental deficits in Chinese Han children and adolescents with autistic spectrum disorders

Yang S¹, Guo X¹, Dong X¹, Han Y¹, Gao L¹, Su Y¹, Dai W¹, Zhang X².

Author information

1

Department of Maternal, Child and Adolescent Health, School of Public Health, Tianjin Medical University, Tianjin, 300070, China.

2

Department of Maternal, Child and Adolescent Health, School of Public Health, Tianjin Medical University, Tianjin, 300070, China. zhangxin@tmu.edu.cn.

Abstract

GABA_A receptor subunit genes GABRB3, GABRA5, and GABRG3 located on chromosome 15q11-q13 have been implicated in the etiology of autistic spectrum disorders (ASD). This study intended to investigate the possible role of single-nucleotide polymorphisms (SNPs) present in GABRB3 (rs2081648 and rs1426217), GABRA5 (rs35586628), and GABRG3 (rs208129) genes in ASD susceptibility and symptom-based and developmental phenotypes of ASD in Chinese Han children and adolescents. 99 ASD patients and 231 age- and gender- frequency-matched typical developing (TD) controls were tested by TaqMan® genotyping assay. Symptom-based phenotypes were evaluated by Childhood Autism Rating Scale (CARS) and Autism Behavior Checklist (ABC), and developmental phenotypes were assessed by Early Childhood Development Questionnaire (ECDQ) in ASD patients. Three haplotypes and global χ ² test of all SNPs demonstrated significant associations between ASD and TD groups. Besides, GABRB3 rs2081648, GABRA5 rs35586628, and GABRG3 rs208129 polymorphisms were associated with symptom-based deficits in social interaction, sensorimotor and somatosensory coordination, visual response, imitation, activity level, language expression and adaptability. Developmental abnormalities in late emergences of social interaction and fine motor were detected in GABRB3 rs2081648 polymorphism. Overall results indicated that gene synergy may participate in ASD pathogenesis, and GABA_A receptor gene polymorphisms can predict symptom-based and developmental deficits in ASD individuals.

PMID:28607477

PMCID:PMC5468250

DOI:10.1038/s41598-017-03666-0

La cérébrolysine empêche les déficits dans le comportement social, la conduite répétitive et l'inhibition synaptique dans un modèle murin de l'autisme

Aperçu: G.M.

Alors que les mécanismes et l'étiologie des TSA sont encore inconnus, un consensus surgit sur la nature synaptique du syndrome, suggérant une voie possible pour le traitement pharmacologique avec des composés synaptogéniques. Le mélange peptidique de la célylysine (CBL) a été utilisé avec succès au cours des trois dernières décennies dans le traitement des accidents vasculaires cérébraux et des maladies neurodégénératives. Les expériences sur les animaux indiquent qu'au moins un mécanisme d'action possible de CBL est réalisé par neuroprotection et / ou synaptogenèse.  

Dans la présente étude, les chercheurs ont testé l'effet du traitement CBL (injection quotidienne de 2,5 mL / Kg i.p. pendant 15 jours) sur un modèle murin de TSA.

La comparaison entre l'injection d'une solution saline et de CBL montre que le traitement CBL améliore les déficiences comportementales et synaptiques, mesurées par la performance comportementale (interaction sociale, labyrinthe Y, plus-labyrinthe), réponse maximale de l'inhibiteur de type A de l'acide γ-amino butyrique, les courants synaptiques médiés par le récepteur (GABAA R), ainsi que leurs propriétés cinétiques et leur modulation adrénergique et muscarinique.  

J Neurosci Res. 2017 Jun 13. doi: 10.1002/jnr.24072.

Cerebrolysin prevents deficits in social behavior, repetitive conduct, and synaptic inhibition in a rat model of autism

Cuevas-Olguin R¹, Roychowdhury S², Banerjee A^3,4, Garcia-Oscos F⁵, Esquivel-Rendon E¹, Bringas ME⁶, Kilgard MP³, Flores G⁶, Atzori M^1,3.

Author information

1

Facultad de Ciencias, Programa de Biología, Universidad Autónoma de San Luis Potosí, San Luis Potosí, SLP, 78290, México.

2

National Institute of Children and Human Development, NIH, Bethesda, MD, 20892, USA.

3

School of Behavioral and Brain Sciences, University of Texas at Dallas, Richardson, TX, 75080, USA.

4

Emory School of Medicine, Department of Cell Biology, Emory University, 615 Michael St. WBRB #415, Atlanta, GA 30322, USA.

5

Department of Neuroscience, University of Texas Southwestern, Dallas, TX, 75390, USA.

6

Benemerita Universidad Autónoma de Puebla, Instituto de Fisiología, Puebla Pue., 72000, México.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a syndrome of diverse neuropsychiatric diseases of growing incidence characterized by repetitive conduct and impaired social behavior and communication for which effective pharmacological treatment is still unavailable. While the mechanisms and etiology of ASD are still unknown, a consensus is emerging about the synaptic nature of the syndrome, suggesting a possible avenue for pharmacological treatment with synaptogenic compounds. The peptidic mixture cerebrolysin (CBL) has been successfully used during the last three decades in the treatment of stroke and neurodegenerative disease. Animal experiments indicate that at least one possible mechanism of action of CBL is through neuroprotection and/or synaptogenesis. In the present study, we tested the effect of CBL treatment (daily injection of 2.5 mL/Kg i.p. during 15 days) on a rat model of ASD. This was based on the offspring (43 male and 51 female pups) of a pregnant female rat injected with valproic acid (VPA, 600 mg/Kg) at the embryonic day 12.5, which previous work has shown to display extensive behavioral, as well as synaptic impairment. Comparison between saline vs. CBL-injected VPA animals shows that CBL treatment improves behavioral as well as synaptic impairments, measured by behavioral performance (social interaction, Y-maze, plus-maze), maximal response of inhibitory γ-amino butyric acid type A receptor (GABA_A R)-mediated synaptic currents, as well as their kinetic properties and adrenergic and muscarinic modulation. We speculate that CBL might be a viable and effective candidate for pharmacological treatment or co-treatment of ASD patients. © 2017 Wiley Periodicals, Inc.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28609577

DOI:10.1002/jnr.24072