Les mécanismes multiples de transport de la barrière cérébrale limitent l'accumulation de bumetanide et le potentiel thérapeutique, dans le cerveau mammifère

Aperçu: G.M.

Il existe des preuves accumulées que le bumetanide, qui a été utilisé pendant des décennies comme un diurétique puissant, exerce également des effets sur les troubles du cerveau, y compris l'autisme, les crises néonatales et l'épilepsie, qui ne sont liés à ses effets sur le rein, mais plutôt médiés par l'inhibition du cotransporteur neuronal isoforme de Na-K-Cl, NKCC1. 

Cependant, suite à une administration systémique, les niveaux de bumétanide au cerveau sont généralement inférieurs à ceux nécessaires pour inhiber le NKCC1, ce qui limite considérablement son utilisation clinique pour traiter les troubles du cerveau.La compréhension des processus expliquant la pénétration médiocre du cerveau dans le cerveau est nécessaire pour élaborer des stratégies pour améliorer la transmission cérébrale de ce médicament. 

Dans la présente étude, des inhibiteurs probénécides et plus sélectifs des transporteurs actifs au BBB ont été administrés directement dans le cerveau des souris pour minimiser la contribution des effets périphériques à la pénétration du bumetanide dans le cerveau .

Les expériences in vivo ont démontré que l'absorption et l'efflux de bumetanide au BBB sont beaucoup plus complexes qu'on ne le pensait auparavant. Il semble que la diffusion passive restreinte et le transport d'efflux actif, médiés par l'Oat3, mais aussi le polypeptide organique de transport d'anion (Oatp) Oatp1a4 et la protéine de résistance aux multidrogènes 4, expliquent les concentrations de cerveau extrêmement faibles qui sont obtenues après administration systémique du bumetanide, ce qui limite l'efficacité du traitement. 

 

Neuropharmacology. 2017 Feb 10;117:182-194. doi: 10.1016/j.neuropharm.2017.02.006.

Multiple blood-brain barrier transport mechanisms limit bumetanide accumulation, and therapeutic potential, in the mammalian brain

Römermann K¹, Fedrowitz M¹, Hampel P², Kaczmarek E¹, Töllner K¹, Erker T³, Sweet DH⁴, Löscher W⁵.

Author information

1

Department of Pharmacology, Toxicology, and Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Germany.

2

Department of Pharmacology, Toxicology, and Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Germany; Center for Systems Neuroscience, Hannover, Germany.

3

Department of Medicinal Chemistry, University of Vienna, Vienna, Austria.

4

Department of Pharmaceutics, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA, USA.

5

Department of Pharmacology, Toxicology, and Pharmacy, University of Veterinary Medicine Hannover, Germany; Center for Systems Neuroscience, Hannover, Germany. Electronic address: wolfgang.loescher@tiho-hannover.de

Abstract

There is accumulating evidence that bumetanide, which has been used over decades as a potent loop diuretic, also exerts effects on brain disorders, including autism, neonatal seizures, and epilepsy, which are not related to its effects on the kidney but rather mediated by inhibition of the neuronal Na-K-Cl cotransporter isoform NKCC1. However, following systemic administration, brain levels of bumetanide are typically below those needed to inhibit NKCC1, which critically limits its clinical use for treating brain disorders. Recently, active efflux transport at the blood-brain barrier (BBB) has been suggested as a process involved in the low brain:plasma ratio of bumetanide, but it is presently not clear which transporters are involved. Understanding the processes explaining the poor brain penetration of bumetanide is needed for developing strategies to improve the brain delivery of this drug. In the present study, we administered probenecid and more selective inhibitors of active transport carriers at the BBB directly into the brain of mice to minimize the contribution of peripheral effects on the brain penetration of bumetanide. Furthermore, in vitro experiments with mouse organic anion transporter 3 (Oat3)-overexpressing Chinese hamster ovary cells were performed to study the interaction of bumetanide, bumetanide derivatives, and several known inhibitors of Oats on Oat3-mediated transport. The in vivo experiments demonstrated that the uptake and efflux of bumetanide at the BBB is much more complex than previously thought. It seems that both restricted passive diffusion and active efflux transport, mediated by Oat3 but also organic anion-transporting polypeptide (Oatp) Oatp1a4 and multidrug resistance protein 4 explain the extremely low brain concentrations that are achieved after systemic administration of bumetanide, limiting the use of this drug for targeting abnormal expression of neuronal NKCC1 in brain diseases.

Copyright © 2017 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID: 28192112

DOI: 10.1016/j.neuropharm.2017.02.006

GABAergic signaling as therapeutic target for autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

Front Pediatr. 2014 Jul 8;2:70. doi: 10.3389/fped.2014.00070. eCollection 2014.

La signalisation GABAergique comme cible thérapeutique pour les troubles du spectre autistique

Cellot G1, Cherubini E2.

Author information

• 1Department of Neuroscience, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati , Trieste , Italy.
• 2Department of Neuroscience, Scuola Internazionale Superiore di Studi Avanzati , Trieste , Italy ; European Brain Research Institute , Rome , Italy.

Abstract

γ-Aminobutyric acid (GABA), the main inhibitory neurotransmitter in the adult brain, early in postnatal life exerts a depolarizing and excitatory action. This depends on accumulation of chloride inside the cell via the cation-chloride importer NKCC1, being the expression of the chloride exporter KCC2 very low at birth. 

L'acide γ-aminobutyrique (GABA), principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau adulte, au début de la vie postnatale exerce une dépolarisation et une action excitatrice. Cela dépend de l'accumulation de chlorure à l'intérieur de la cellule par l'intermédiaire de l'importateur de chlorure de cations  NKCC1, étant l'expression de l'exportateur ce chlorure KCC2 très faible à la naissance.

The developmentally regulated expression of KCC2 results in extrusion of chloride with age and a shift of GABA from the depolarizing to the hyperpolarizing direction. The depolarizing action of GABA leads to intracellular calcium rise through voltage-dependent calcium channels and/or N-methyl-d-aspartate receptors. GABA-mediated calcium signals regulate a variety of developmental processes from cell proliferation migration, differentiation, synapse maturation, and neuronal wiring. Therefore, it is not surprising that some forms of neuro-developmental disorders such as autism spectrum disorders (ASDs) are associated with alterations of GABAergic signaling and impairment of the excitatory/inhibitory balance in selective neuronal circuits.

In this review, we will discuss how changes of GABAA-mediated neurotransmission affect several forms of ASDs including the Fragile X, the Angelman, and Rett syndromes. Then, we will describe various animal models of ASDs with GABAergic dysfunctions, highlighting their behavioral deficits and the possibility to rescue them by targeting selective components of the GABAergic synapse.

Dans ce compte-rendu, nous allons discuter de la façon dont les changements de la neurotransmission médiée par GABA affectent plusieurs formes de TSA, y compris les syndromes de l'X fragile,  Angelman, et de Rett. Ensuite, nous allons décrire les différents modèles animaux de TSA avec les dysfonctionnements GABAergiques, mettant en évidence leurs déficits comportementaux et la possibilité de les restaurer en ciblant des composants sélectifs de la synapse GABAergique.

In particular, we will discuss how in some cases, reverting the polarity of GABA responses from the depolarizing to the hyperpolarizing direction with the diuretic bumetanide, a selective blocker of NKCC1, may have beneficial effects on ASDs, thus opening new therapeutic perspectives for the treatment of these devastating disorders.

En particulier, nous allons discuter de la façon dont, dans certains cas, retourner la polarité des réponses GABA dans le sens de la dépolarisation à l'hyperpolarisation avec le diurétique bumétanide, un inhibiteur sélectif de NKCC1, peut avoir des effets bénéfiques sur les TSA, ouvrant ainsi de nouvelles perspectives thérapeutiques pour le traitement de ces troubles dévastateurs. 

PMID:  25072038

Improving emotional face perception in autism with diuretic bumetanide: A proof-of-concept behavioral and functional brain imaging pilot study

Traduction: J.V.

Améliorer la perception des émotions du visage dans l'autisme avec le  diurétique bumétanide: Une étude pilote d'imagerie cérébrale fonctionnelle et comportementale faisant la preuve du concept

1.     Nouchine Hadjikhani1,2

2.     Nicole R Zürcher1

3.     Ophelie Rogier3

4.     Torsten Ruest3

5.     Loyse Hippolyte3

6.     Yehezkel Ben-Ari4

7.     Eric Lemonnier5

1.     ¹MGH/HST Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, USA; EPFL, Switzerland

2.     ²Gillberg Neuropsychiatric Center, Gothenburg, Sweden

3.     ³EPFL, Switzerland

4.     ⁴INMED, France

5.     ⁵Université de Brest, France

1.     Nouchine Hadjikhani, MGH/HST Athinoula A. Martinos Center for Biomedical Imaging, 149, 13th Street, Charlestown, MA 02129, USA. Email:nouchine@nmr.mgh.harvard.edu

 

Des observations cliniques ont montré que les benzodiazépines agissant sur les GABA exercent des effets excitateurs paradoxaux dans l'autisme, ce qui suggère un niveau intracellulaire de chlore élevé (Cl-) _i et une action excitatrice du GABA. Dans une étude randomisée en double aveugle précédente, nous avons montré que le diurétique bumétanide importateur antagoniste du chlore NKCC1- ce qui le fait diminuer(Cl-) _i et renforce l'inhibition GABAergique - réduit la sévérité des symptômes de l'autisme. Ici, nous rapportons les résultats d'une étude pilote essai ouverte dans laquelle nous avons utilisé l'imagerie par résonance magnétique fonctionnelle et les tests neuropsychologiques afin de déterminer les effets du traitement de bumétanide pendant 10 mois chez des adolescents et des jeunes adultes avec autisme. Nous montrons que le traitement avec bumétanide améliore la reconnaissance des émotions et améliore l'activation des régions du cerveau impliquées dans la perception sociale et émotionnelle au cours de la perception des émotions du visage. L'amélioration du traitement des émotions par le bumétanide renforce l'utilité du bumétanide comme un traitement prometteur pour améliorer les interactions sociales dans l'autisme.

 

 

Abstract

Clinical observations have shown that GABA-acting benzodiazepines exert paradoxical excitatory effects in autism, suggesting elevated intracellular chloride (Cl–)_i and excitatory action of GABA. In a previous double-blind randomized study, we have shown that the diuretic NKCC1 chloride importer antagonist bumetanide, that decreases (Cl–)_i and reinforces GABAergic inhibition, reduces the severity of autism symptoms. Here, we report results from an open-label trial pilot study in which we used functional magnetic resonance imaging and neuropsychological testing to determine the effects of 10 months bumetanide treatment in adolescents and young adults with autism. We show that bumetanide treatment improves emotion recognition and enhances the activation of brain regions involved in social and emotional perception during the perception of emotional faces. The improvement of emotion processing by bumetanide reinforces the usefulness of bumetanide as a promising treatment to improve social interactions in autism.

Publié en ligne le 16/12/2013

Revue « Autism »