La prolifération dendritique et la signalisation ERK élevée pendant le développement néonatal dans un modèle d'autisme de la souris

Aperçu: G.M.

Des modifications de la connectivité réseau et de la fonction mémoire sont fréquemment observées chez les patients "avec autisme", impliquant souvent l'hippocampe. Cependant, des changements spécifiques au cours du début du développement du cerveau conduisant à un fonctionnement perturbé restent largement incertains. Ici, les auteurs ont étudié le développement de l'arbre dendritique des neurones pyramidaux CA1 de l'hippocampe dans le modèle de souris BTBR T + tf / J (BTBR) de l'autisme. 

Comparativement aux animaux con,trôle C57BL / 6J (B6), les longueurs des dendrites apicales et basales étaient significativement plus élevées chez les animaux BTBR néonatals. En outre, les dendrites basales chez les souris BTBR avaient une plus grande complexité de ramification. En revanche, la surface transversale du soma était inchangée.  

Les chercheurs ont aussi observé une densité de neurones pyramidaux CA1 et une épaisseur de la couche neuronale similaire entre les deux souches.  

Ainsi, il y a eu une prolifération spécifique, compartimentée, des dendrites lors du développement précoce chez les animaux BTBR. 

PLoS One. 2017 Jun 13;12(6):e0179409. doi: 10.1371/journal.pone.0179409. eCollection 2017.

Dendritic overgrowth and elevated ERK signaling during neonatal development in a mouse model of autism

Cheng N¹, Alshammari F², Hughes E¹, Khanbabaei M¹, Rho JM³.

Author information

1

Developmental Neurosciences Research Program, Alberta Children's Hospital Research Institute (ACHRI), Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

2

O'Brien Centre for the Bachelor of Health Sciences, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

3

Departments of Pediatrics, Clinical Neurosciences, Physiology & Pharmacology, Alberta Children's Hospital Research Institute (ACHRI), Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

Abstract

Autism spectrum disorder (hereafter referred to as "ASD") is a heterogeneous neurodevelopmental condition characterized by impaired social communication and interactions, and restricted, repetitive activities or interests. Alterations in network connectivity and memory function are frequently observed in autism patients, often involving the hippocampus. However, specific changes during early brain development leading to disrupted functioning remain largely unclear. Here, we investigated the development of dendritic arbor of hippocampal CA1 pyramidal neurons in the BTBR T+tf/J (BTBR) mouse model of autism. BTBR mice display the defining behavioural features of autism, and also exhibit impaired learning and memory. We found that compared to control C57BL/6J (B6) animals, the lengths of both apical and basal dendrites were significantly greater in neonatal BTBR animals. Further, basal dendrites in the BTBR mice had higher branching complexity. In contrast, cross-sectional area of the soma was unchanged. In addition, we observed a similar density of CA1 pyramidal neurons and thickness of the neuronal layer between the two strains. Thus, there was a specific, compartmentalized overgrowth of dendrites during early development in the BTBR animals. Biochemical analysis further showed that the extracellular signal-regulated kinases (ERK) pathway was up-regulated in the hippocampus of neonatal BTBR animals. Since dendritic structure is critical for information integration and relay, our data suggest that altered development of dendrites could potentially contribute to impaired hippocampal function and behavior observed in the BTBR model, and that this might be related to increased activation of the ERK pathway.

PMID:28609458

DOI:10.1371/journal.pone.0179409

Les modifications immunitaires dans les lymphocytes T CD8 + sont associées à une régulation neuronale du récepteur de chimiokine C-C et C-X-C grâce à la signalisation des récepteurs adénosine A2A dans un modèle de souris au format autonome BTBR T + Itpr3tf / J

Aperçu: G.M.

Cette étude a étudié l'influence de l'activité du récepteur A2A de l'adénosine sur les récepteurs de chimiokines C-C et C-X-C impliqués dans l'autisme dans le modèle de souris BTBR.

résultats suggèrent que le traitement des souris BTBR avec CGS (agoniste du récepteur A2A CGS21680) diminue la signalisation des récepteurs de chimiokine C-C et C-X-C et pourrait donc constituer une avenue unique pour développer de futures thérapies pour l'autisme et les troubles neuro-immunologiques. 

Mol Neurobiol. 2017 Apr 18. doi: 10.1007/s12035-017-0548-9.

Immune Alterations in CD8+ T Cells Are Associated with Neuronal C-C and C-X-C Chemokine Receptor Regulation Through Adenosine A2A Receptor Signaling in a BTBR T+ Itpr3tf/J Autistic Mouse Model

Ahmad SF¹, Ansari MA², Nadeem A², Bakheet SA², Mohammad R³, Attia SM^2,4.

Author information

1

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia. s_fayazahmad@yahoo.com.

2

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia.

3

Department of Pharmaceutics, College of Pharmacy, King Saud University, Riyadh, Kingdom of Saudi Arabia.

4

Department of Pharmacology and Toxicology, College of Pharmacy, Al-Azhar University, Cairo, Egypt.

Abstract

Associative studies on a range of neurodevelopmental disorders have identified relationships between behavioral deficits and immune system function. The BTBR T⁺ Itpr3^tf/J (BTBR) mouse strain displays aberrant characteristics in its social behavior and immune responses, providing a significant opportunity to examine the relationship between behavior and the immune system. This study investigated the influence of adenosine A2A receptor activity on C-C and C-X-C chemokine receptors involved in autism in the BTBR mouse model. A2A receptors have previously been targeted in clinical trials by potential therapeutics with neuroprotective, immunomodulatory, and analgesic properties. In this study, we examined the effects of A2A receptor antagonist SCH5826 (SCH) and A2A receptor agonist CGS21680 (CGS) on C-C and C-X-C chemokine receptors (CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CXCR3, CXCR4, and CXCR5) on splenic CD8⁺ T cells in the BTBR autistic mouse model. We also assessed the C-C and C-X-C chemokine receptors mRNA levels in brain tissue. Our results showed that CCR3⁺, CCR4⁺, CCR5⁺, CCR6⁺, CCR7⁺, CXCR3⁺, CXCR4⁺, and CXCR5⁺ production in splenic CD8⁺ T cells decreased significantly in BTBR-CGS-treated mice in comparison with that in BTBR control and BTBR-SCH-treated mice. In addition, RT-PCR analysis revealed decreased gene expression levels for C-C and C-X-C chemokine receptors in the brain tissue of BTBR-CGS-treated mice, whereas these levels were significantly increased in BTBR control and BTBR-SCH-treated mice. Our results suggest that treating BTBR mice with CGS decreases C-C and C-X-C chemokine receptor signaling and might therefore provide a unique avenue for developing future therapies for autism and neuroimmunological disorders.

PMID: 28421534

DOI: 10.1007/s12035-017-0548-9

Effet bénéfique à long terme des facteurs neurotrophiques-Sécrétion des cellules souches mésenchymateuses Transplantation dans la sérum BTBR d'un modèle d'autisme

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme (TSA) sont des troubles du développement neurologique caractérisés par une déficience grave dans les compétences en communication sociale et des comportements répétitifs et répétitifs. L'équipe de recherche avait déjà montré qu'une seule transplantation de cellules souches mésenchymateuses (MSC) dans les ventricules latéraux cérébraux de souris BTBR avec traits autistique avait permis une amélioration par rapport à tous les critères diagnostiques de TSA. Les auteurs avaient suggéré que le facteur neurotrophique dérivé du cerveau (BDNF), une protéine qui soutient la survie et la régénération des neurones sécrétées par le MSC, avait  largement contribué à l'effet comportemental bénéfique.

La présente étude a montré que les effets comportementaux du MSC transplanté induit par la sécrétion de quantités plus élevées de facteurs neurotrophiques (NurOwn®), sur divers domaines de comportement liés aux TSA en utilisant le modèle de souris BTBR de TSA.  

L'étude démontre que la transplantation NurOwn® avait des avantages significatifs par rapport à la transplantation MSC en termes d'amélioration des compétences en communication, un et six mois après le traitement, par rapport aux souris BTBR simulées. 

En outre, la transplantation NurOwn® a entraîné une réduction du comportement stéréotypé jusqu'à six mois après le traitement, par rapport à l'amélioration d'un mois observée chez les souris traitées par MSC. Notamment, le traitement NurOwn® a entraîné une meilleure flexibilité cognitive, une amélioration qui n'a pas été observée par le traitement MSC. La transplantation MSC et NurOwn® a induit une amélioration du comportement social qui a duré six mois. En conclusion, la présente étude démontre qu'une simple transplantation de MSC ou NurOwn® présente des avantages durables, alors que NurOwn® peut être supérieur au traitement MSC. 

Behav Brain Res. 2017 Apr 6. pii: S0166-4328(17)30241-3. doi: 10.1016/j.bbr.2017.03.047. [Epub ahead of print]

Long Term Beneficial Effect of Neurotrophic Factors-Secreting Mesenchymal Stem Cells Transplantation in the BTBR Mouse Model of Autism

Perets N¹, Segal-Gavish H¹, Gothelf Y², Barzilay R³, Barhum Y¹, Abramov N², Hertz S⁴, Morozov D⁵, London M⁴, Offen D⁶.

Author information

1

Felsenstein Medical Research Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel- Aviv, 69978 Israel.

2

BrainStorm Cell Therapeutics, Kiryat Aryeh, Petach Tikva, Israel.

3

Felsenstein Medical Research Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel- Aviv, 69978 Israel; Research Unit at Geha Mental Health Center, Petach-Tikva, Israel.

4

Department of Neurobiology, Institute of Life Sciences, The Hebrew University, Jerusalem, Israel.

5

School of Chemistry, Raymond and Beverly Sackler Faculty of Exact Sciences, Tel Aviv University, Ramat Aviv, Tel Aviv 69978, Israel.

6

Felsenstein Medical Research Center, Sackler Faculty of Medicine, Tel-Aviv University, Tel- Aviv, 69978 Israel. Electronic address: danioffen@gmail.com

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are neurodevelopmental disabilities characterized by severe impairment in social communication skills and restricted, repetitive behaviors. We have previously shown that a single transplantation of mesenchymal stem cells (MSC) into the cerebral lateral ventricles of BTBR autistic-like mice resulted in an improvement across all diagnostic criteria of ASD. We suggested that brain-derived neurotrophic factor (BDNF), a protein which supports the survival and regeneration of neurons secreted by MSC, largely contributed to the beneficial behavioral effect. In this study, we investigated the behavioral effects of transplanted MSC induced to secrete higher amounts of neurotrophic factors (NurOwn^®), on various ASD-related behavioral domains using the BTBR mouse model of ASD. We demonstrate that NurOwn^® transplantation had significant advantages over MSC transplantation in terms of improving communication skills, one and six months following treatment, as compared to sham-treated BTBR mice. Furthermore, NurOwn^® transplantation resulted in reduced stereotypic behavior for as long as six months post treatment, compared to the one month improvement observed in the MSC treated mice. Notably, NurOwn^® treatment resulted in improved cognitive flexibility, an improvement that was not observed by MSC treatment. Both MSC and NurOwn^® transplantation induced an improvement in social behavior that lasted for six months. In conclusion, the present study demonstrates that a single transplantation of MSC or NurOwn^® have long-lasting benefits, while NurOwn^® may be superior to MSC treatment.

Copyright © 2017. Published by Elsevier B.V.

PMID: 28392323

DOI:10.1016/j.bbr.2017.03.047

Inflammatory profiles in the BTBR mouse: How relevant are they to Autism Spectrum Disorders?

Traduction: G.M.

Brain Behav Immun. 2014 Jun 14. pii: S0889-1591(14)00171-8. doi: 10.1016/j.bbi.2014.06.006. [Epub ahead of print]

Profils inflammatoires chez la souris BTBR: Quel est leur pertinence dans les troubles du spectre autistique?

Careaga M¹, Schwartzer J², Ashwood P³.

• ¹Department of Medical Microbiology and Immunology, UC Davis; The M.I.N.D. Institute, University of California at Davis, CA, USA.
• ²Department of Psychology and Education, Mount Holyoke College, 50 College Street, South Hadley, MA 01075.
• ³Department of Medical Microbiology and Immunology, UC Davis; The M.I.N.D. Institute, University of California at Davis, CA, USA. Electronic address: pashwood@ucdavis.edu

Résumé

Les troubles du spectre autistique (TSA) sont un groupe de troubles caractérisés par des caractéristiques comportementales de base, comprenant les intérêts stéréotypés, les comportements répétitifs et des déficiences en matière de communication et d'interaction sociale. 
En outre, de vastes changements dans le système immunitaire des personnes atteintes de TSA ont été identifiés, en particulier des preuves d' augmentation de l'inflammation dans le système nerveux central et périphérique.  
Bien que l'étiologie de ces troubles n'est pas clair, il semble que des facteurs génétiques et environnementaux multiples sont impliqués. Le besoin de modèles animaux imitant les caractéristiques comportementales et immunologiques des TSA est primordial pour mieux comprendre le lien entre dérèglement du système immunitaire et déficits comportementaux observés dans ces troubles. 
En tant que tel, les souris de souche BTBR asociales montrent à la fois des comportements pertinents du TSA et une dysrégulation immunitaire persistante, en fournissant un système modèle qui a été et continu d'être instructif pour comprendre la nature complexe des TSA.

PMID: 24937468 

 

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are a group of disorders characterized by core behavioral features including stereotyped interests, repetitive behaviors and impairments in communication and social interaction. In addition, widespread changes in the immune systems of individuals with ASD have been identified, in particular increased evidence of inflammation in the periphery and central nervous system. While the etiology of these disorders remains unclear, it appears that multiple gene and environmental factors are involved. The need for animal models paralleling the behavioral and immunological features of ASD is paramount to better understand the link between immune system dysregulation and behavioral deficits observed in these disorders. As such, the asocial BTBR mouse strain displays both ASD relevant behaviors and persistent immune dysregulation, providing a model system that has and continues to be instructive in understanding the complex nature of ASD.
Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.