Analyses génomiques intégratives pour l'identification et la hiérarchisation des ARN non codants longs associés à l'autisme

Aperçu: G.M.

Les études génétiques ont identifié de nombreux loci de risque pour le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA), bien que les facteurs causaux dans la plupart des cas soient encore inconnus. Actuellement, les gènes de risque TSA connus sont tous des gènes codant pour la protéine; Cependant, la grande majorité des transcriptions chez l'homme sont des ARN non codants (ncRNA) qui ne codent pas les protéines. Récemment, de longs ARN non codants (lncRNAs) se sont révélés très exprimés dans le cerveau humain et essentiels au développement normal du cerveau.  

En utilisant une approche intégrative composée d'une analyse d'expression différentielle dans les tissus affectés et des métriques de connectivité à partir d'un réseau de co-expression du développement, l'équipe a classé par ordre de priorité un ensemble d'ARNnc associés aux TSA . L'identification des lncRNAs en tant que nouveaux gènes de sensibilité aux TSA pourrait aider à expliquer la pathogenèse génétique des TSA.

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PLoS One. 2017 May 31;12(5):e0178532. doi: 10.1371/journal.pone.0178532. eCollection 2017.

Integrative genomic analyses for identification and prioritization of long non-coding RNAs associated with autism

Gudenas BL¹, Srivastava AK², Wang L¹.

Author information

1

Department of Genetics and Biochemistry, Clemson University, Clemson, South Carolina, United States of America.

2

J.C. Self Research Institute of Human Genetics, Greenwood Genetic Center, Greenwood, South Carolina, United States of America.

Abstract

Genetic studies have identified many risk loci for autism spectrum disorder (ASD) although causal factors in the majority of cases are still unknown. Currently, known ASD risk genes are all protein-coding genes; however, the vast majority of transcripts in humans are non-coding RNAs (ncRNAs) which do not encode proteins. Recently, long non-coding RNAs (lncRNAs) were shown to be highly expressed in the human brain and crucial for normal brain development. We have constructed a computational pipeline for the integration of various genomic datasets to identify lncRNAs associated with ASD. This pipeline utilizes differential gene expression patterns in affected tissues in conjunction with gene co-expression networks in tissue-matched non-affected samples. We analyzed RNA-seq data from the cortical brain tissues from ASD cases and controls to identify lncRNAs differentially expressed in ASD. We derived a gene co-expression network from an independent human brain developmental transcriptome and detected a convergence of the differentially expressed lncRNAs and known ASD risk genes into specific co-expression modules. Co-expression network analysis facilitates the discovery of associations between previously uncharacterized lncRNAs with known ASD risk genes, affected molecular pathways and at-risk developmental time points. In addition, we show that some of these lncRNAs have a high degree of overlap with major CNVs detected in ASD genetic studies. By utilizing this integrative approach comprised of differential expression analysis in affected tissues and connectivity metrics from a developmental co-expression network, we have prioritized a set of candidate ASD-associated lncRNAs. The identification of lncRNAs as novel ASD susceptibility genes could help explain the genetic pathogenesis of ASD.

PMID: 28562671

DOI: 10.1371/journal.pone.0178532

La délétion familiale 18q12.2 soutient le rôle de la protéine CELF4 de liaison à l'ARN dans les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

La suppression de 18q12.2 est une condition de plus en plus reconnue avec un phénotype neuropsychiatrique distinct. Vingt-deux patients ont été décrits avec des perturbations neurologiques qui se chevauchent, y compris un retard de développement, un handicap intellectuel de degré variable, des convulsions, un trouble de la coordination motrice, des troubles comportementaux et émotionnels et des troubles du spectre de l’autisme.

L'étude rapporte le cas d'une fille et de sa mère légèrement touchée avec une suppression de 275 kb au 18q12.2 impliquant CELF4 et KIAA1328 dont la perturbation n'est associée à aucune maladie connue. L'enfant a été diagnostiqué avec une déficience intellectuelle syndromique et un autisme à l'âge de 6 ans. Sa mère avait des dysmorphies mineures, une déficience intellectuelle légère et un comportement autistique. La région supprimée déclarée dans cette famille est l'une des plus petites rapportées jusqu'à présent dans 18q12.2. C'est aussi la première description clinique complète de la haploinsuficience CELF4 héréditaire à la mère. 

La présente étude affine le phénotype moléculaire et neuropsychiatrique associé à la deletion 18q12.2 conduisant à une haploinsuficience CELF4 et fournit des preuves d'un rôle pour le CELF4 dans le développement du cerveau et les troubles du spectre de l'autisme. 

Am J Med Genet A. 2017 Apr 13. doi: 10.1002/ajmg.a.38205.

Familial 18q12.2 deletion supports the role of RNA-binding protein CELF4 in autism spectrum disorders

Barone R¹, Fichera M^2,3, De Grandi M¹, Battaglia M¹, Lo Faro V², Mattina T², Rizzo R¹.

Author information

1

Department of Clinical and Experimental Medicine, Child Neurology and Psychiatry, University of Catania, Catania, Italy.

2

Department of Biomedical and Biotechnological Sciences, Medical Genetics, University of Catania, Catania, Italy.

3

Laboratory of Medical Genetics, I.R.C.C.S. Associazione Oasi Maria Santissima, Troina, Italy.

Abstract

Deletion of 18q12.2 is an increasingly recognized condition with a distinct neuropsychiatric phenotype. Twenty-two patients have been described with overlapping neurobehavioral disturbances including developmental delay, intellectual disability of variable degree, seizures, motor coordination disorder, behavioral/emotional disturbances, and autism spectrum disorders. The CUGBP Elav-like family member 4 (CELF4) gene at 18q12.2 encodes a RNA-binding protein that links to RNA subsets involved in pre- and postsynaptic neurotransmission including almost 30% of potential autism-related genes. Haploinsufficiency of CELF4 was associated with an autism or autistic behavior diagnosis in two adult patients with de novo 18q12.2 deletions. We report on a girl and her mildly affected mother with a 275 kb deletion at 18q12.2 involving CELF4 and KIAA1328 whose disruption is not associated with any known disease. The child was diagnosed with syndromic intellectual disability and autism at 6 years of age. Her mother had minor dysmorphisms, mild intellectual disability, and autistic behavior. The deleted region reported in this family is one of the smallest so far reported at 18q12.2. This is also the first full clinical description of maternally inherited CELF4 haploinsufficiency. The present study refines the molecular and neuropsychiatric phenotype associated with 18q12.2 deletion leading to CELF4 haploinsufficiency and provides evidence for a role for CELF4 in brain development and autism spectrum disorders.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 28407444

DOI: 10.1002/ajmg.a.38205

Comparative RNA editing in autistic and neurotypical cerebella

Traduction: G.M.  

Edition comparative de l'ARN du cervelet autiste et neurotypique 

 Eran A , Li JB , Vatalaro K , J McCarthy , Rahimov F , Collins C , K Markianos , Margulies DM , Brown FR , SE Calvo , Kohane EST , LM Kunkel

Source

1] Harvard-MIT Division des sciences de la santé et de la technologie, Cambridge, MA, Etats-Unis [2] Programme en génomique, Hôpital pour enfants de Boston, Boston, MA, Etats-Unis.

Résumé  

L'édition de l'adénosine-en-inosine (A-en-I) de l'ARN est une modification neurodéveloppementale régulatrice épigénétique connue pour moduler les comportements complexes chez les animaux.

On sait peu de choses sur l'édition A-en-I chez l'homme, mais on pense qu'elle pourrait constituer l'un des nombreux mécanismes moléculaires reliant les stimuli environnementaux et les comportements.

Ainsi, l'exploration complète de l'édition A-en-I de l'ARN dans les cerveaux humains peut faire la lumière sur les interactions gène-environnement qui sous-tendent un comportement complexe en matière de santé et de la maladie. La fonction synaptique est une cible principale de l'édition A-en-I, qui peut sélectivement recoder des acides aminés clés dans les gènes synaptiques, modifiant directement la force synaptique et à la durée en réponse aux signaux de l'environnement.

Ici, nous avons effectué un sondage à haute résolution de l'édition synaptique de A-en-I de l'ARN dans une population humaine, et a examiné la façon dont elle varie dans l'autisme, un trouble du développement neurologique chez qui des anomalies synaptiques sont une conclusion courante. En utilisant le séquençage ultra-profond (> 1000 ×) , nous avons quantifié les niveaux de l'édition A-en-I de 10 gènes synaptiques dans les cervelets post-mortem de 14 personnes autistes et de 11 personnes neurotypiques. 

Une grande gamme dynamique de niveaux d'édition a été détectée entre les individus et les sites d'édition, de 99,6% aux limites de la détection. 

Dans la plupart des sites, les extrémités des distributions d'édition de la population étaient des personnes atteintes d'autisme.

L'édition a été corrélée avec l'utilisation isoforme, des faisceaux de sites corrélés ont été identifiés, et les réseaux d'édition différentiels ont été examinés. Enfin, une forme dysfonctionnelle de l'enzyme désaminase agissant sur RNA B1 a été trouvée a été trouvé plus fréquemment dans les cervelets post-mortem d'individus atteints d'autisme.  

Ces résultats fournissent une échelle de la population, une vue à haute résolution de l'édition A-en-I dans les cervelets humains et donnent à penser que l'édition A-en-I de gènes synaptiques peut être révélateur pour évaluer le risque d'autisme épigénétique.