Aperçu: G.M.
"Les troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux complexes qui sont causés par des impacts génétiques et / ou environnementaux, souvent probablement par l'interaction des deux. Ils se caractérisent par des déficits de communication et d'interaction sociales et par des comportements et des intérêts restreints et répétitifs dès la petite enfance, entraînant une déficience importante. Bien qu'il soit clair qu'aucun modèle animal ne capture la pleine complexité des TSA chez l'homme, les modèles génétiques sont extrêmement utiles pour étudier les symptômes spécifiques associés aux TSA et les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents. Dans cette revue, nous résumons les paradigmes comportementaux utilisés chez les rongeurs pour modéliser les symptômes du TSA tels qu'ils sont répertoriés dans le DSM-5. Nous passons ensuite en revue les modèles génétiques existants de rongeurs présentant des perturbations dans les gènes candidats aux TSA, et nous cartographions leurs phénotypes sur ces paradigmes comportementaux. Le but de cette revue est de donner un aperçu complet sur la façon dont les symptômes de TSA peuvent être étudiés dans des modèles animaux et de donner des conseils pour quels modèles animaux sont appropriés pour étudier des grappes de symptômes spécifiques.
Extraits de la conclusion
Les TSA sont des troubles neurodéveloppementaux complexes, et beaucoup diraient qu’ils sont inhérents à humains. En effet, aucun modèle animal ne peut capturer pleinement la présentation neurologique complexe des TSA. Néanmoins, un certain nombre de modèles animaux génétiques et environnementaux ont été créés qui sont bien adaptés pour modéliser certains aspects des TSA et permettre l’exploration des mécanismes sous jacents et/ou pour tester les interventions.
Nous nous sommes concentrés ici sur les modèles génétiques des rongeurs. La plupart des modèles génétiques candidats répertoriés dans le module SFARI Gene Animal Model représentent certains symptômes de TSA, certains plus que d'autres. Afin d'étudier des aspects spécifiques des TSA, faites attention à la sélection du modèle animal de risque génétique approprié, le test et l'interprétation des données sont nécessaires.
À cet égard, alors que les modèles de souris offrent l'avantage d'une variété de lignées transgéniques pour imiter la pathologie des TSA (Banerjee-Basu et Packer, 2010), les rats peuvent être le modèle le plus approprié pour les comportements socio-communicatifs particulièrement complexes en raison de leur nature sociale légèrement différente (Berg et al., 2018; Ellenbroek et Youn, 2016).
À cet égard, alors que les modèles de souris offrent l'avantage d'une variété de lignées transgéniques pour imiter la pathologie des TSA (Banerjee-Basu et Packer, 2010), les rats peuvent être le modèle le plus approprié pour les comportements socio-communicatifs particulièrement complexes en raison de leur nature sociale légèrement différente (Berg et al., 2018; Ellenbroek et Youn, 2016).
Les modèles génétiques animaux utilisés pour étudier les mécanismes de troubles potentiels et les causes de l'autisme sont généralement basés sur des mutations génétiques humaines spécifiques. Chez l'homme, les facteurs génétiques jouent probablement un rôle dans au moins la moitié des cas de TSA. Cependant, la pathogenèse des TSA chez l'homme est la plus probablement façonnée par une interaction complexe entre plusieurs variantes génétiques ainsi que des facteurs environnementaux. Alors que chez certains individus, une seule mutation génique peut provoquer un TSA, pour d'autres, elle est causée par une charge génétique accumulée. La génétique humaine multiforme les polymorphismes associés au risque de TSA peuvent être à l’origine de la diversité phénotypique et de l'hétérogénéité entre les individus avec un diagnostic de TSA. Contrairement à cela, les modèles animaux pour l'autisme portent généralement des mutations monogéniques qui ne représentent probablement qu’un très faible pourcentage de la sensibilité aux TSA chez l'homme (pour les revues, voir Bourgeron, 2016; Gadad et al., 2013).
Dans le modèle animal, les mutations monogéniques pourraient conduire à des phénotypes plus doux qui pourraient expliquer certaines des différences observées dans les manifestations comportementales entre les humains diagnostiqués avec un TSA et les modèles génétiques animaux . Les effets génétiques combinatoires qui se produisent chez l'homme avec un diagnostic de TSA pourraient être particulièrement complexes à modéliser chez l'animal. Compte tenu de l'hétérogénéité des symptômes humains des TSA, on peut se demander s’il est nécessaire ou même possible de récapituler toutes les symptômes dans le modèle des rongeurs. Néanmoins, les modèles monogéniques de rongeurs de construction et de la validité étiologique sont une source précieuse pour démêler les relations de cause à effet des TSA (Kabitzke et al., 2019), car la majorité des gènes de susceptibilité semblent converger en partage ou interactions biologiques. Ces voies sont généralement impliquées dans la formation des synapses et la fonction, le contrôle transcriptionnel et le remodelage de la chromatine (De Rubeis et al., 2014; Iossifov et al., 2014). Par conséquent, les modèles génétiques de rongeurs sont des outils précliniques essentiels pour l'étude fonctionnelle des gènes , la physiopathologie et la validation des approches thérapeutiques dans les TSA (Kabitzke et al., 2019). À la recherche de biomarqueurs pour la base neurologique et l'utilité du diagnostic et du traitement de TSA, une sélection rigoureuse du modèle de rongeur exprimant des phénotypes ou des caractéristiques spécifiques de TSA et la comparaison avec les profils neurobiologiques de patients avec un diagnostic de TSA assez homogène les symptômes comportementaux peuvent être utiles (pour un examen, voir Gadad et al., 2013). Les symptômes ne sont souvent pas exclusifs pour les TSA, mais peuvent être des symptômes de certains autres troubles neurodéveloppementaux également. Par exemple, le développement retardé du langage et de la parole est également fréquent chez les enfants atteints du syndrome de Down (Martin et al., 2009), et les aptitudes sociales caractéristique chez les personnes ayant une déficience intellectuelle (Matson et al., 2003). À cet égard, phénotypes mutants des gènes de risque de TSA de CATÉGORIE 1 Dscam ou Setd5 (Bruce et al., 2017; Deliu et al., 2018) s'appliquent également au syndrome de Down humain ou à la déficience intellectuelle (Grozeva et al., 2014; Yamakawa et al., 1998). Néanmoins, les rongeurs peuvent être des modèles pour un groupe de symptômes, et permettre des études sur les mécanismes sous-jacents et comment ils peuvent être inversés ou améliorés par des interventions comportementales ou pharmacologiques précoces. Bien que cela ne soit pas «Guérir» les TSA, il pourrait être utile de trouver des moyens de gérer certains symptômes.
L'aspect développemental ne peut pas être sous-estimé - par ex. si nous pouvons «rectifier» le traitement sensoriel des perturbations précoces pendant le développement, nous pourrons peut-être éviter d'autres déficiences plus tard dans la vie qui peuvent se développer en raison d'altérations du traitement sensoriel.
Dans quelle mesure les différents symptômes sont causalement liés peut également être étudiés dans le modèle animal, ainsi que des tests de médicaments spécifiques ou des approches thérapeutiques comme la formation précoce des animaux à des tâches multisensorielles, ou leur exposition à types spécifiques de stimulation pendant le développement. Cette stimulation, mise en œuvre au moyen d'environnements sensorimoteurs enrichis pendant l’élevage dans le modèle rongeur (par exemple Karl et al., 2007), a été traduit avec succès pour les humains. Ici, la stimulation olfactive / tactile, ainsi que les stimuli ciblant d'autres modalités sensorielles couplées, a conduit à une amélioration cliniquement significative des symptômes de l'autisme chez les enfants (Woo et Leon, 2013). Dans ce contexte, cette revue vise à fournir une ressource pour choisir le bon type de modèle animal pour étudier un groupe spécifique de symptômes.
Neurosci Biobehav Rev. 2019 Dec 27. pii: S0149-7634(19)30809-7. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.015.
What we can learn from a genetic rodent model about autism
Möhrle D1, Fernández M2, Peñagarikano O3, Frick A4, Allman B1, Schmid S5.
Author information
- 1
- Department of Anatomy and Cell Biology, Schulich School of Medicine & Dentistry, University of Western Ontario, London, ON N6A 3K7, Canada.
- 2
- Department of Pharmacology, School of Medicine, University of the Basque Country, Barrio Sarriena s/n, Leioa 48940, Spain.
- 3
- Department of Pharmacology, School of Medicine, University of the Basque Country, Barrio Sarriena s/n, Leioa 48940, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red en Salud Mental, CIBERSAM, Spain.
- 4
- INSERM, Neurocentre Magendie, Physiopathologie de la Plasticité Neuronale, U1215 Bordeaux, France; University of Bordeaux, Neurocentre Magendie, Physiopathologie de la Plasticité Neuronale, Bordeaux, France.
- 5
- Department of Anatomy and Cell Biology, Schulich School of Medicine & Dentistry, University of Western Ontario, London, ON N6A 3K7, Canada. Electronic address: Susanne.schmid@schulich.uwo.ca
Abstract
Autism
spectrum disorders (ASD) are complex neurodevelopmental disorders that
are caused by genetic and/or environmental impacts, often probably by
the interaction of both. They are characterised by deficits in social
communication and interaction and by restricted and repetitive
behaviours and interests from early childhood on, causing significant
impairment. While it is clear that no animal model captures the full
complexity of ASD in humans, genetic models are extremely useful for
studying specific symptoms associated with ASD and the underlying
cellular and molecular mechanisms. In this review we summarize the
behavioral paradigms used in rodents to model ASD symptoms as they are
listed in the DSM-5. We then review existing genetic rodent models with
disruptions in ASD candidate genes, and we map their phenotypes onto
these behavioural paradigms. The goal of this review is to give a
comprehensive overview on how ASD symptoms can be studied in animal
models and to give guidance for which animal models are appropriate to
study specific symptom clusters.
Copyright © 2019. Published by Elsevier Ltd.
- PMID: 31887338
- DOI: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.015
