La caractérisation phénotypique des individus porteurs de variants pathogènes de SYNGAP1 révèle une corrélation potentielle entre le rythme postérieur dominant et la progression du développement

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Le gène SYNGAP1 code pour une petite protéine régulatrice de la GTPase essentielle à la maturation de la colonne vertébrale dendritique et à la plasticité synaptique. Des mutations ont récemment été identifiées pour causer un large éventail de troubles neurodéveloppementaux comprenant l'autisme, la déficience intellectuelle et l'épilepsie. Le but de ce travail est de définir le spectre phénotypique des mutations du gène SYNGAP1 et d'identifier des biomarqueurs potentiels de la gravité clinique et de la progression du développement.
METHODES:
Une analyse rétrospective des données cliniques d’individus présentant des mutations SYNGAP1 a été réalisée. Les données comprenaient le diagnostic génétique, les antécédents cliniques et les examens, les données neurophysiologiques, la neuroimagerie et les évaluations neurodéveloppementales / comportementales en série. Tous les patients ont été vus longitudinalement dans une période de 6 ans; l'analyse des données a été achevée le 30 juin 2018. Les enregistrements de toutes les personnes chez lesquelles des variants du SYNGAP1 délétères ont été diagnostiqués (par séquençage clinique ou panels de séquençage d'exome) ont été examinés.
RÉSULTATS:
Quinze personnes (53% d'hommes) avec dix-sept mutations uniques de SYNGAP1 sont rapportées. L'âge moyen lors du diagnostic génétique était de 65,9 mois (28-174 mois). Tous les individus souffraient d'épilepsie, les crises d'absence atypiques étant la sémiologie la plus courante (60%). Les anomalies de l'EEG comprenaient une activité delta rythmique intermittente (60%), un rythme dominant postérieur lent ou absent (87%) et une activité épileptiforme (93%), les décharges généralisées étant plus courantes que les focales. La neuroimagerie a révélé des anomalies non spécifiques (53%). L'évaluation neurodéveloppementale a révélé une déficience chez tous les individus, la motricité globale étant la moins touchée. Les "troubles du spectre de l'autisme" ont été diagnostiqués dans 73% des cas et l’agression dans 60% des cas. L'analyse des biomarqueurs a révélé une tendance à une corrélation positive modérée entre les compétences visuelles / perceptuelles / motrices / adaptatives et le développement du langage, avec un rythme postéro dominant sur l'électroencéphalogramme (EEG), indépendamment de l'âge. Aucune autre association ou corrélation neurophysiologie-développement n'a été identifiée.
CONCLUSIONS:
On trouve un large spectre de caractéristiques neurologiques et neurologiques du développement avec les variants pathogènes de SYNGAP1. Un rythme dominant postérieur anormal sur l'EEG était corrélé à une progression anormale du développement, fournissant un biomarqueur pronostique possible.

J Neurodev Disord. 2019 Aug 8;11(1):18. doi: 10.1186/s11689-019-9276-y.

Phenotypic characterization of individuals with SYNGAP1 pathogenic variants reveals a potential correlation between posterior dominant rhythm and developmental progression

Jimenez-Gomez A¹, Niu S^1,2, Andujar-Perez F^1,2, McQuade EA¹, Balasa A¹, Huss D¹, Coorg R¹, Quach M¹, Vinson S¹, Risen S¹, Holder JL Jr^3,4.

Author information

1

Department of Pediatrics, Division of Neurology and Developmental Neuroscience, Baylor College of Medicine, 6701 Fannin St, Suite 1250, Houston, TX, 77030, USA.

2

Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, 1250 Morsund Street, Suite 925, Houston, TX, 77030, USA.

3

Department of Pediatrics, Division of Neurology and Developmental Neuroscience, Baylor College of Medicine, 6701 Fannin St, Suite 1250, Houston, TX, 77030, USA. holder@bcm.edu.

4

Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute, Texas Children's Hospital, 1250 Morsund Street, Suite 925, Houston, TX, 77030, USA. holder@bcm.edu.

Abstract

BACKGROUND:

The SYNGAP1 gene encodes for a small GTPase-regulating protein critical to dendritic spine maturation and synaptic plasticity. Mutations have recently been identified to cause a breadth of neurodevelopmental disorders including autism, intellectual disability, and epilepsy. The purpose of this work is to define the phenotypic spectrum of SYNGAP1 gene mutations and identify potential biomarkers of clinical severity and developmental progression.

METHODS:

A retrospective clinical data analysis of individuals with SYNGAP1 mutations was conducted. Data included genetic diagnosis, clinical history and examinations, neurophysiologic data, neuroimaging, and serial neurodevelopmental/behavioral assessments. All patients were seen longitudinally within a 6-year period; data analysis was completed on June 30, 2018. Records for all individuals diagnosed with deleterious SYNGAP1 variants (by clinical sequencing or exome sequencing panels) were reviewed.

RESULTS:

Fifteen individuals (53% male) with seventeen unique SYNGAP1 mutations are reported. Mean age at genetic diagnosis was 65.9 months (28-174 months). All individuals had epilepsy, with atypical absence seizures being the most common semiology (60%). EEG abnormalities included intermittent rhythmic delta activity (60%), slow or absent posterior dominant rhythm (87%), and epileptiform activity (93%), with generalized discharges being more common than focal. Neuroimaging revealed nonspecific abnormalities (53%). Neurodevelopmental evaluation revealed impairment in all individuals, with gross motor function being the least affected. Autism spectrum disorder was diagnosed in 73% and aggression in 60% of cases. Analysis of biomarkers revealed a trend toward a moderate positive correlation between visual-perceptual/fine motor/adaptive skills and language development, with posterior dominant rhythm on electroencephalogram (EEG), independent of age. No other neurophysiology-development associations or correlations were identified.

CONCLUSIONS:

A broad spectrum of neurologic and neurodevelopmental features are found with pathogenic variants of SYNGAP1. An abnormal posterior dominant rhythm on EEG correlated with abnormal developmental progression, providing a possible prognostic biomarker.

PMID:31395010

DOI:10.1186/s11689-019-9276-y

Analyse comportementale complète de souris knock-out Syngap1 hétérozygotes

Aperçu: G.M. 

Synaptic Ras, la protéine d’activation 1 de la GTPase (SYNGAP1) régule la plasticité synaptique par le biais du trafic des récepteurs AMPA. Des mutations de SYNGAP1 ont été découvertes chez des patients humains présentant une déficience intellectuelle (ID) et un "trouble du spectre de l'autisme" (TSA). Presque toutes les personnes atteintes d'une ID liée à SYNGAP1 développent l'épilepsie et environ 50% d'entre elles ont un diagnostic de TSA. Les identifiants liés à SYNGAP1 devraient représenter au moins 1% des cas d’ID. Dans les modèles de souris présentant des mutations Syngap1, de graves dysfonctionnements cognitifs et affectifs ont été rapportés, mais certaines conclusions ne sont pas cohérentes d'une étude à l'autre. Pour mieux comprendre la signification comportementale du gène SYNGAP1, nous avons évalué divers domaines de comportement chez des souris mutantes hétérozygotes Syngap1 à l'aide d'une batterie de tests comportementaux.
METHODES:
Des souris mâles portant une mutation hétérozygote du gène Syngap1 (souris Syngap1 - / +) créées par le groupe de Seth Grant ont été soumises à une batterie de tests comportementaux complets, qui ont examiné l'état de santé général, ainsi que des tests neurologiques, du rotarode, de la plaque chauffante, du champ ouvert, de la lumière. transition sombre / sombre, labyrinthe élevé, interaction sociale, inhibition de la prépulsion, nage forcée de Porsolt, suspension de la queue, analyse de la marche, labyrinthe en T, labyrinthe en Y, labyrinthe de Barnes, conditionnement conditionné par la peur contextuelle et corrigée et activité locomotrice à la maison.
RÉSULTATS:
Les souris Syngap1 - / + ont présenté une activité locomotrice accrue, une inhibition réduite de la prépulsion et une altération de la mémoire spatiale de travail et de référence, conformément aux études précédentes. La dégradation de la mémoire de peur du contexte et l'augmentation du réflexe de sursaut chez les souris mutantes Syngap1 n'ont pas pu être reproduites. Des diminutions significatives de la sensibilité aux stimuli douloureux et à une altération de la motricité ont été observées chez les souris Syngap1 - / +. On a noté une diminution des comportements analogues à l’anxiété et à la dépression, bien que l’augmentation de l’activité locomotrice soit un facteur de confusion potentiel pour ces phénotypes. L'augmentation de l'activité locomotrice de la cage familiale indiquait une activité hyperlocomotrice non seulement dans des conditions de test comportementales spécifiques, mais également dans des environnements familiers.
CONCLUSION:
Chez les souris Syngap1 - / +, nous pourrions reproduire la plupart des déficits cognitifs et émotionnels précédemment rapportés. La diminution de la sensibilité aux stimuli douloureux et à l'altération de la fonction motrice constatée chez les souris Syngap1 - / + correspond aux caractéristiques communes des patients présentant une ID liée à SYNGAP. Nous avons également confirmé que la souris hétérozygote Syngap1 récapitulait les symptômes des patients ID et TSA.

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Neuropsychopharmacol Rep. 2019 Jul 19. doi: 10.1002/npr2.12073.

Comprehensive behavioral analysis of heterozygous Syngap1 knockout mice

Nakajima R¹, Takao K^2,3, Hattori S¹, Shoji H¹, Komiyama NH⁴, Grant SGN⁵, Miyakawa T^1,3.

Author information

1

Division of Systems Medical Science, Institute for Comprehensive Medical Science, Fujita Health University, Toyoake, Japan.

2

Division of Animal Resources and Development, Life Science Research Center, University of Toyama, Toyama, Japan.

3

Section of Behavior Patterns, Center for Genetic Analysis of Behavior, National Institute for Physiological Sciences, Okazaki, Japan.

4

Centre for Clinical Brain Sciences, The Patrick Wild Centre for Research into Autism, Fragile X Syndrome & Intellectual Disabilities, The University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

5

Genes to Cognition Program, Centre for Clinical Brain Sciences, University of Edinburgh, Edinburgh, UK.

Abstract

AIMS:

Synaptic Ras GTPase-activating protein 1 (SYNGAP1) regulates synaptic plasticity through AMPA receptor trafficking. SYNGAP1 mutations have been found in human patients with intellectual disability (ID) and autism spectrum disorder (ASD). Almost every individual with SYNGAP1-related ID develops epilepsy, and approximately 50% have ASD. SYNGAP1-related ID is estimated to account for at least 1% of ID cases. In mouse models with Syngap1 mutations, strong cognitive and affective dysfunctions have been reported, yet some findings are inconsistent across studies. To further understand the behavioral significance of the SYNGAP1 gene, we assessed various domains of behavior in Syngap1 heterozygous mutant mice using a behavioral test battery.

METHODS:

Male mice with a heterozygous mutation in the Syngap1 gene (Syngap1^-/+ mice) created by Seth Grant's group were subjected to a battery of comprehensive behavioral tests, which examined general health, and neurological screens, rotarod, hot plate, open field, light/dark transition, elevated plus maze, social interaction, prepulse inhibition, Porsolt forced swim, tail suspension, gait analysis, T-maze, Y-maze, Barnes maze, contextual and cued fear conditioning, and home cage locomotor activity. To control for type I errors due to multiple-hypothesis testing, P-values below the false discovery rate calculated by the Benjamini-Hochberg method were considered as study-wide statistically significant.

RESULTS:

Syngap1^-/+ mice showed increased locomotor activity, decreased prepulse inhibition, and impaired working and reference spatial memory, consistent with preceding studies. Impairment of context fear memory and increased startle reflex in Syngap1 mutant mice could not be reproduced. Significant decreases in sensitivity to painful stimuli and impaired motor function were observed in Syngap1^-/+ mice. Decreased anxiety-like behavior and depression-like behavior were noted, although increased locomotor activity is a potential confounding factor of these phenotypes. Increased home cage locomotor activity indicated hyperlocomotor activity not only in specific behavioral test conditions but also in familiar environments.

CONCLUSION:

In Syngap1^-/+ mice, we could reproduce most of the previously reported cognitive and emotional deficits. The decreased sensitivity to painful stimuli and impaired motor function that we found in Syngap1^-/+ mice are consistent with the common characteristics of patients with SYNGAP-related ID. We further confirmed that the Syngap1 heterozygote mouse recapitulates the symptoms of ID and ASD patients.

© 2019 The Authors. Neuropsychopharmacology Reports published by John Wiley & Sons Australia, Ltd on behalf of The Japanese Society of Neuropsycho Pharmacology.

KEYWORDS:

SYNGAP1 ; autism spectrum disorder; intellectual disability; motor function; nociception

PMID:31323176

DOI:10.1002/npr2.12073

SYNGAP1 Links the Maturation Rate of Excitatory Synapses to the Duration of Critical-Period Synaptic Plasticity

Traduction expresse : G.M.

J Neurosci. 2013 Jun 19;33(25):10447-52. doi: 10.1523/JNEUROSCI.0765-13.2013.

SYNGAP1 lie le taux de maturation des synapses excitatrices à la durée de la période critique de plasticité synaptique

Clement JP, Ozkan ED, Aceti M, Miller CA, Rumbaugh G.

Source

Departments of Neuroscience and Metabolism and Aging, The Scripps Research Institute, Jupiter, Florida 33458.

Résumé

Les périodes critiques de la plasticité du développement contribuent à l'amélioration des connexions neuronales qui façonnent largement le développement du cerveau.  

Ces fenêtres de plasticité sont considérées comme importantes pour la maturation de la perception, le langage et la cognition. 

Les propriétés synaptiques dans les régions corticales qui sous-tendent les périodes critiques influent sur l'apparition et la durée de ces fenêtres, même si on ne sait pas comment les mécanismes qui façonnent le développement des synapses modifient les propriétés des périodes critiques.

Dans cette étude, nous démontrons que l'inactivation d'un seul exemplaire de SYNGAP1, ce qui provoque une forme étonnamment commune de déficicence intellectuelle sporadique, non avec autisme chez les humains, induit la maturation fonctionnelle précoce généralisée des connexions excitatrices dans le néocortex de souris.

Cette maturation accélérée fonctionnelle a été observée dans des zones distinctes et des couches de néocortex et influence directement la durée de la période critique de plasticité synaptique associée avec amélioration expérience-dépendante des cartes corticales. 

Ces études soutiennent l'idée que le contrôle génétique sur la maturation des synapses influe sur la durée des fenêtres de plasticité des périodes critiques. 

Ces données suggèrent également que la durée des périodes critiques est liée au taux de maturation des synapses dans le développement des capacités intellectuelles .