Le déficit social de type autisme généré par le déficit en Dock4 est sauvé par la restauration de l'activité de Rac1 et de la fonction des récepteurs NMDA

Aperçu: G.M.

Des études génétiques sur les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) ont révélé des variations multigéniques convergeant vers un dysfonctionnement synaptique. DOCK4, un gène en 7q31.1 qui code pour le facteur d'échange de nucléotide guanine Rac1, Dock4, a été identifié comme un gène de risque de TSA et d'autres troubles neuropsychiatriques.

Cependant, on n'a pas exploré la question de savoir si et comment la perturbation de Dock4 entraîne des fonctionnalités TSA via un mécanisme synaptique.

Nous avons généré et caractérisé une lignée de souris KO (Dock4 knock-out) présentant une série de comportements analogues aux TSA, notamment une préférence pour la nouveauté sociale altérée, des vocalisations de souriceau induites par un isolement anormal, une anxiété élevée et un apprentissage perturbé des objets et de l'espace. 

Les souris avec suppression conditionnelle de Dock4 dans l'hippocampe CA1 ont résumé  le déficit de préférence sociale chez les souris KO. 

L’examen portant sur des neurones pyramidaux CA1 a révélé que la transmission synaptique excitatrice était considérablement atténuée chez les souris KO, accompagnée d’une diminution de la densité de la colonne vertébrale et du contenu synaptique de l’AMPA (acide α-amino-3-hydroxy-5-méthyl-4-isoxazolepropionique) et du NMDA (N -méthyl-D-aspartate) de type récepteurs du glutamate. 

De plus, le déficit en Dock4 réduisait considérablement l'activité de Rac1 dans l'hippocampe, ce qui entraînait une régulation négative de la synthèse protéique globale et une diminution de l'expression des sous-unités des récepteurs AMPA et NMDA. 

Notamment, la reconstitution Rac1 dans l'hippocampe CA1 de souris Dock4 KO a rétabli la transmission synaptique excitatrice et corrigé les déficits sociaux altérés chez ces souris, et l'activation pharmacologique des récepteurs NMDA a également rétabli la préférence de nouveauté sociale chez les souris Dock4 KO. 

Ensemble, nos découvertes mettent au jour un mécanisme dépendant du Dock4-Rac1, auparavant méconnu, impliqué dans la régulation de la transmission synaptique excitatoire de l'hippocampe et du comportement social.

Mol Psychiatry. 2019 Aug 6. doi: 10.1038/s41380-019-0472-7

Autism-like social deficit generated by Dock4 deficiency is rescued by restoration of Rac1 activity and NMDA receptor function

Guo D¹, Peng Y¹, Wang L², Sun X¹, Wang X¹, Liang C¹, Yang X¹, Li S¹, Xu J³, Ye WC⁴, Jiang B⁵, Shi L⁶.

Author information

1

JNU-HKUST Joint Laboratory for Neuroscience and Innovative Drug Research, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, 510632, Guangdong, China.

2

Guangdong Province Key Laboratory of Brain Function and Disease, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou, 510080, Guangdong, China.

3

Department of Neurobiology, Key Laboratory of Medical Neurobiology of Ministry of Health, Zhejiang Province Key Laboratory of Neurobiology, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou, 310058, Zhejiang, China.

4

JNU-HKUST Joint Laboratory for Neuroscience and Innovative Drug Research, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, 510632, Guangdong, China. chywc@aliyun.com.

5

Guangdong Province Key Laboratory of Brain Function and Disease, Zhongshan School of Medicine, Sun Yat-sen University, Guangzhou, 510080, Guangdong, China. jiangb3@mail.sysu.edu.cn.

6

JNU-HKUST Joint Laboratory for Neuroscience and Innovative Drug Research, College of Pharmacy, Jinan University, Guangzhou, 510632, Guangdong, China. t_shilei@jnu.edu.cn.

Abstract

Genetic studies of autism spectrum disorder (ASD) have revealed multigene variations that converge on synaptic dysfunction. DOCK4, a gene at 7q31.1 that encodes the Rac1 guanine nucleotide exchange factor Dock4, has been identified as a risk gene for ASD and other neuropsychiatric disorders. However, whether and how Dock4 disruption leads to ASD features through a synaptic mechanism remain unexplored. We generated and characterized a line of Dock4 knockout (KO) mice, which intriguingly displayed a series of ASD-like behaviors, including impaired social novelty preference, abnormal isolation-induced pup vocalizations, elevated anxiety, and perturbed object and spatial learning. Mice with conditional deletion of Dock4 in hippocampal CA1 recapitulated social preference deficit in KO mice. Examination in CA1 pyramidal neurons revealed that excitatory synaptic transmission was drastically attenuated in KO mice, accompanied by decreased spine density and synaptic content of AMPA (α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid)- and NMDA (N-methyl-_D-aspartate)-type glutamate receptors. Moreover, Dock4 deficiency markedly reduced Rac1 activity in the hippocampus, which resulted in downregulation of global protein synthesis and diminished expression of AMPA and NMDA receptor subunits. Notably, Rac1 replenishment in the hippocampal CA1 of Dock4 KO mice restored excitatory synaptic transmission and corrected impaired social deficits in these mice, and pharmacological activation of NMDA receptors also restored social novelty preference in Dock4 KO mice. Together, our findings uncover a previously unrecognized Dock4-Rac1-dependent mechanism involved in regulating hippocampal excitatory synaptic transmission and social behavior.

PMID:31388105

DOI:10.1038/s41380-019-0472-7