Implication possible du circuit d'hippocampe CA2 dans les déficits de cognition sociale observés chez la souris Neuroligin 3 Knock-Out, un modèle animal non syndromique de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) constituent un groupe hétérogène d'anomalies neuro-développementales à forte composante génétique, caractérisées par des déficits de communication verbale et non verbale, des interactions sociales altérées et des comportements stéréotypés. 

Dans un petit pourcentage de cas, les TSA sont associés à des altérations de gènes impliqués dans la fonction synaptique. Parmi celles-ci, les mutations / délétions de gènes codant pour les neuroligines (NLG) sont relativement fréquentes. Les NLG sont des molécules d’adhésion post-synaptiques qui, en interaction avec les neurexines de leurs partenaires présynaptiques, assurent la convergence des spécialisations pré- et post-synaptiques et la stabilisation synaptique, condition nécessaire au maintien d’un bon équilibre excitateur / inhibiteur au sein des circuits neuronaux locaux. 

Nous nous sommes concentrés sur les souris dépourvues de NLG3 (souris NLG3 knock-out), modèles animaux d’une forme d’autisme non syndromique, qui présentent des déficits de comportement social rappelant ceux des TSA. Parmi les différentes zones du cerveau impliquées dans la cognition sociale, la région CA2 de l'hippocampe est récemment devenue une structure centrale pour le traitement de la mémoire sociale. Ici, des enregistrements in vivo sur des animaux anesthésiés et des enregistrements ex vivo sur des tranches d'hippocampe ont été utilisés pour évaluer la dynamique de la signalisation neuronale dans la région de l'hippocampe CA2. Des expériences in vivo sur des souris déficientes en NLG3 ont révélé une dégradation sélective de l'activité des ondes lentes liées aux pointes dans la zone CA2 et une réduction significative de l'activité oscillatoire dans la plage de fréquences thêta et gamma dans les régions CA2 et CA3 de l'hippocampe. Ces effets de réseau étaient associés à une excitabilité neuronale accrue dans la zone hippocampique CA2. Des enregistrements ex vivo de tranches de cellules principales CA2 obtenues à partir d'animaux neutralisants NLG3 ont révélé un déséquilibre excitateur / inhibiteur important dans cette région, accompagné d'une forte réduction de l'inhibition périsomatique induite par les interneurones GABAergiques contenant CCK. 

Ces données suggèrent clairement que les altérations sélectives de la dynamique du réseau et de la signalisation GABAergique observées dans la région hippocampique CA2 de souris NLG3 knock-out peuvent expliquer des déficits de la mémoire sociale rappelant ceux observés chez des patients autistes.

Front Psychiatry. 2019 Jul 19;10:513. doi: 10.3389/fpsyt.2019.00513. eCollection 2019.

Possible Implication of the CA2 Hippocampal Circuit in Social Cognition Deficits Observed in the Neuroligin 3 Knock-Out Mouse, a Non-Syndromic Animal Model of Autism

Modi B^1,2, Pimpinella D^1,2, Pazienti A^1,3, Zacchi P⁴, Cherubini E^1,5, Griguoli M¹.

Author information

1

European Brain Research Institute (EBRI), Rome, Italy.

2

Department of Psychology, Sapienza University of Rome, Italy.

3

National Center for Radiation Protection and Computational Physics, Italian National Institute of Health, Rome, Italy.

4

Department of Life Sciences, University of Trieste, Trieste, Italy.

5

Department of Neuroscience, International School for Advanced Studies (SISSA), Trieste, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASDs) comprise a heterogeneous group of neuro-developmental abnormalities with a strong genetic component, characterized by deficits in verbal and non-verbal communication, impaired social interactions, and stereotyped behaviors. In a small percentage of cases, ASDs are associated with alterations of genes involved in synaptic function. Among these, relatively frequent are mutations/deletions of genes encoding for neuroligins (NLGs). NLGs are postsynaptic adhesion molecules that, interacting with their presynaptic partners neurexins, ensure the cross talk between pre- and postsynaptic specializations and synaptic stabilization, a condition needed for maintaining a proper excitatory/inhibitory balance within local neuronal circuits. We have focused on mice lacking NLG3 (NLG3 knock-out mice), animal models of a non-syndromic form of autism, which exhibit deficits in social behavior reminiscent of those found in ASDs. Among different brain areas involved in social cognition, the CA2 region of the hippocampus has recently emerged as a central structure for social memory processing. Here, in vivo recordings from anesthetized animals and ex vivo recordings from hippocampal slices have been used to assess the dynamics of neuronal signaling in the CA2 hippocampal area. In vivo experiments from NLG3-deficient mice revealed a selective impairment of spike-related slow wave activity in the CA2 area and a significant reduction in oscillatory activity in the theta and gamma frequencies range in both CA2 and CA3 regions of the hippocampus. These network effects were associated with an increased neuronal excitability in the CA2 hippocampal area. Ex vivo recordings from CA2 principal cells in slices obtained from NLG3 knock-out animals unveiled a strong excitatory/inhibitory imbalance in this region accompanied by a strong reduction of perisomatic inhibition mediated by CCK-containing GABAergic interneurons. These data clearly suggest that the selective alterations in network dynamics and GABAergic signaling observed in the CA2 hippocampal region of NLG3 knock-out mice may account for deficits in social memory reminiscent of those observed in autistic patients.

PMID:31379628

PMCID:PMC6659102

DOI:10.3389/fpsyt.2019.00513

Déséquilibre entre l'excitation et l'inhibition dans la phénylcétonurie, une maladie métabolique génétique associée à l'autisme

Aperçu: G.M.

La phénylcétonurie (PKU) est la maladie métabolique génétique la plus fréquente avec une association bien documentée avec des troubles du spectre de l'autisme. Elle se caractérise par la déficience de l'activité de la phénylalanine hydroxylase, provoquant une hyperphénylalaninémie plasmatique et des déficiences neurologiques et cognitives variables.  Parmi les mécanismes pathophysiologiques potentiels impliqués dans les troubles du spectre de l'autisme , on trouve le déséquilibre d'excitation / inhibition (E / I) qui pourrait résulter d'altérations du développement de la synapse excitatrice / inhibitrice, de la transmission synaptique et de la plasticité, des voies de signalisation en aval et de l'excitabilité neuronale intrinsèque. L'équipe a étudié les altérations fonctionnelles et moléculaires dans le cortex préfrontal (pFC) des souris BTBR-Pahenu2 (ENU2), le modèle animal de PKU.

Les données montrent une fréquence plus élevée de transmissions inhibitrices et une fréquence significativement réduite de transmissions excitatrices chez les souris affectées par la PKU par rapport au type sauvage. Dans le pFC des souris ENU2, des niveaux plus élevés des protéines d'adhésion cellulaire post-synaptique neuroligine1 et 2 sont signalés.

Les données indiquent donc un déséquilibre dans la neurotransmission E / I favorisant l'inhibition dans le pFC des souris ENU2, avec des altérations des composants moléculaires impliqués dans l'organisation de la synapse corticale et fournit donc des preuves supplémentaires du déséquilibre E / I dans les modèles animaux de pathologie associés aux troubles du spectre de l'autisme.

Int J Mol Sci. 2017 Apr 29;18(5). pii: E941. doi: 10.3390/ijms18050941.

Unbalance between Excitation and Inhibition in Phenylketonuria, a Genetic Metabolic Disease Associated with Autism

De Jaco A¹, Mango D², De Angelis F³, Favaloro FL⁴, Andolina D^5,6, Nisticò R⁷, Fiori E^8,9,10, Colamartino M^11,12, Pascucci T^13,14.

Author information

1

Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. antonella.dejaco@uniroma1.it.

2

EBRI-European Brain Research Institute, 00143 Rome, Italy. dalilamango@gmail.com.

3

Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. federica.deangelis@uniroma1.it.

4

Department of Biology and Biotechnologies "Charles Darwin", Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. floresl@libero.it.

5

Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. diego.andolina@uniroma1.it.

6

Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. diego.andolina@uniroma1.it.

7

Department of Biology, University of Tor Vergata, 00133 Rome, Italy. robert.nistico@uniroma1.it.

8

EBRI-European Brain Research Institute, 00143 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.

9

Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.

10

Cell Biology and Neurobiology Institute, National Research Council, 00143 Rome, Italy. elena.fiori@uniroma1.it.

11

Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. marco.colamartino@uniroma1.it.

12

Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. marco.colamartino@uniroma1.it.

13

Department of Psychology, "Daniel Bovet", Neurobiology Research Center, Sapienza University of Rome, 00185 Rome, Italy. tiziana.pascucci@uniroma1.it.

14

Foundation Santa Lucia, IRCCS, 00143 Rome, Italy. tiziana.pascucci@uniroma1.it.

Abstract

Phenylketonuria (PKU) is the most common genetic metabolic disease with a well-documented association with autism spectrum disorders. It is characterized by the deficiency of the phenylalanine hydroxylase activity, causing plasmatic hyperphenylalaninemia and variable neurological and cognitive impairments. Among the potential pathophysiological mechanisms implicated in autism spectrum disorders is the excitation/inhibition (E/I) imbalance which might result from alterations in excitatory/inhibitory synapse development, synaptic transmission and plasticity, downstream signalling pathways, and intrinsic neuronal excitability. Here, we investigated functional and molecular alterations in the prefrontal cortex (pFC) of BTBR-Pah^enu2 (ENU2) mice, the animal model of PKU. Our data show higher frequency of inhibitory transmissions and significant reduced frequency of excitatory transmissions in the PKU-affected mice in comparison to wild type. Moreover, in the pFC of ENU2 mice, we reported higher levels of the post-synaptic cell-adhesion proteins neuroligin1 and 2. Altogether, our data point toward an imbalance in the E/I neurotransmission favouring inhibition in the pFC of ENU2 mice, along with alterations of the molecular components involved in the organization of cortical synapse. In addition to being the first evidence of E/I imbalance within cortical areas of a mouse model of PKU, our study provides further evidence of E/I imbalance in animal models of pathology associated with autism spectrum disorders.

PMID: 28468253

DOI: 10.3390/ijms18050941

Une mutation de neuroligin-3 impliquée dans l'autisme provoque une agressivité anormale et accroît les comportements répétitifs chez la souris

Traduction: G.M.

Mol Autism. 2015 Nov 14;6:62.

A neuroligin-3 mutation implicated in autism causes abnormal aggression and increases repetitive behavior in mice

Burrows EL¹, Laskaris L¹, Koyama L¹, Churilov L², Bornstein JC³, Hill-Yardin EL³, Hannan AJ⁴.

Author information

• ¹Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Kenneth Myer Building, Melbourne Brain Centre, Cnr Genetics Lane and Royal Pde, Parkville, Victoria 3010 Australia.
• ²Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, 245 Burgundy St, Heidelberg, Victoria 3084 Australia.
• ³Department of Physiology, The University of Melbourne, Royal Pde, Parkville, Victoria 3010 Australia.
• ⁴Florey Institute of Neuroscience and Mental Health, The University of Melbourne, Kenneth Myer Building, Melbourne Brain Centre, Cnr Genetics Lane and Royal Pde, Parkville, Victoria 3010 Australia ; Department of Anatomy and Neuroscience, The University of Melbourne, Royal Pde, Parkville, Victoria 3010 Australia.

Abstract

BACKGROUND:

Aggression is common in patients with autism spectrum disorders (ASD) along with the core symptoms of impairments in social communication and repetitive behavior. Risperidone, an atypical antipsychotic, is widely used to treat aggression in ASD. In order to understand the neurobiological underpinnings of these challenging behaviors, a thorough characterisation of behavioral endophenotypes in animal models is required.
L'agressivité est fréquente chez les patients atteints de troubles du spectre autistique (TSA) ainsi que les principaux symptômes des déficiences dans la communication sociale et les comportements répétitifs. La rispéridone, un antipsychotique atypique, est largement utilisée pour traiter l'agressivité dans les TSA. Afin de comprendre les fondements neurobiologiques de ces comportements défis, une caractérisation approfondie des endophénotypes comportementaux dans des modèles animaux est nécessaire.

METHODS:

We investigated aggression in mice containing the ASD-associated R451C (arginine to cysteine residue 451 substitution) mutation in neuroligin-3 (NL3). Furthermore, we sought to verify social interaction impairments and assess olfaction, anxiety, and repetitive and restrictive behavior in NL3^R451C mutant mice.
Nous avons étudié l'agressivité chez les souris ayant la mutation R451C  (arginine to cysteine residue 451 substitution) dans neuroligin-3 (NL3), associée au TSA. En outre, nous avons cherché à vérifier les déficiences d'interaction sociale et évaluer l'olfaction, l'anxiété et le comportement répétitif et restrictif chez les souris mutantes NL3R451C.

RESULTS:

We show a pronounced elevation in aggressive behavior in NL3^R451C mutant mice. Treatment with risperidone reduced this aggression to wild-type (WT) levels. Juvenile and adult social interactions were also investigated, and subtle differences in initiation of interaction were seen in juvenile NL3^R451C mice. No genotype differences in olfactory discrimination or anxiety were observed indicating that aggression was not dependent on altered olfaction, stress response, or social preference. We also describe repetitive behavior in NL3^R451C mice as assessed by a clinically relevant object exploration task.
Nous montrons une élévation marquée des comportements agressifs chez les souris mutantes NL3R451C. Le traitement avec la rispéridone a réduit cette agression à des niveaux de type sauvage (WT). Les interactions sociales juvéniles et adultes ont également été étudiés, et les différences subtiles dans l'initiation et l'interaction ont été observées chez des jeunes souris NL3R451C. Aucune différence de génotype à la discrimination olfactive ou à l'anxiété 'n'a été observée indiquant que l'agressivité ne dépendait pas de l'olfaction modifié, de la réponse au stress, ou de la préférence sociale. Nous décrivons également les comportements répétitifs chez les souris NL3R451C évalués par une tâche cliniquement pertinente d'exploration de l'objet.

CONCLUSIONS:

The presence of aberrant aggression and other behavioral phenotypes in NL3^R451C mice consistent with clinical traits strengthen face validity of this model of ASD. Furthermore, we demonstrate predictive validity in this model through the reversal of the aggressive phenotype with risperidone. This is the first demonstration that risperidone can ameliorate aggression in an animal model of ASD and will inform mechanistic and therapeutic research into the neurobiology underlying abnormal behaviors in ASD.
La présence d'agressivité aberrante et d'autres phénotypes comportementaux chez les souris NL3R451C compatibles avec les traits cliniques est constante avec la validité de ce modèle de TSA. En outre, nous démontrons la validité prédictive de ce modèle par l'inversion du phénotype agressif avec la rispéridone. Ceci est la première démonstration que la rispéridone peut améliorer l'agressivité dans un modèle animal du TSA et informera la recherche mécaniste et thérapeutique dans la neurobiologie sous-jacente des comportements anormaux dans les TSA.

PMID: 26583067

Imagerie par résonance magnétique à Haute résolution pour la caractérisation d'un modèle de souris Neuroligin-3 knock-in associé au trouble du spectre autistique

Traduction: G.M.

PLoS One. 2014 Oct 9;9(10):e109872. doi: 10.1371/journal.pone.0109872. eCollection 2014.

High Resolution Magnetic Resonance Imaging for Characterization of the Neuroligin-3 Knock-in Mouse Model Associated with Autism Spectrum Disorder

Kumar M¹, Duda JT¹, Hwang WT², Kenworthy C³, Ittyerah R¹, Pickup S¹, Brodkin ES⁴, Gee JC¹, Abel T³, Poptani H¹.

Author information

• ¹Department of Radiology, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America.
• ²Department of Biostatistics and Epidemiology, Center for Clinical Epidemiology and Biostatistics, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America.
• ³Department of Biology, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America.
• ⁴Center for Neurobiology and Behavior, Department of Psychiatry, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, United States of America.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) comprise an etiologically heterogeneous set of neurodevelopmental disorders. Neuroligin-3 (NL-3) is a cell adhesion protein that mediates synapse development and has been implicated in ASD. We performed ex-vivo high resolution magnetic resonance imaging (MRI), including diffusion tensor imaging (DTI) and behavioral (social approach and zero maze) tests at 3 different time points (30, 50 and 70 days-of-age) on NL-3 and wild-type littermates to assess developmental brain abnormalities in NL-3 mice. 
Les troubles du spectre autistique (TSA) comprennent un ensemble hétérogène étiologique des troubles du développement neurologique. La Neuroligin-3 (NL-3) ​​est une protéine d'adhésion cellulaire qui médie le développement des synapses et a été impliqué dans les TSA. Nous avons effectué des essais d'imagerie à haute résolution par résonance magnétique ex-vivo (IRM), y compris l'imagerie du tenseur de diffusion (DTI) et comportemental (approche sociale et labyrinthe zéro) à 3 points de temps différents (30, 50 et 70 jours à l'âge adulte) sur NL littermates -3 et de type sauvage afin d'évaluer les anomalies du développement cérébral dans NL-3 souris.
MRI data were segmented in 39 different gray and white matter regions. Volumetric measurements, along with DTI indices from these segmented regions were also performed. 
Les données de l'IRM ont été segmentés en 39 régions de matière grise et blanche différentes. Les mesures volumétriques, ainsi que des indices DTI de ces régions segmentées ont également été réalisées.
After controlling for age and gender, the NL-3 knock-in animals demonstrated significantly reduced sociability and lower anxiety-related behavior in comparison to their wild type littermates. Significantly reduced volume of several white and gray matter regions in the NL-3 knock-in mice were also observed after considering age, gender and time point as covariates. 
Après ajustement pour l'âge et le sexe, les animaux NL-3 knock-in ont démontré une sociabilité significativement réduite et des faibles comportements liés à l'anxiété par rapport à leurs congénères de type sauvage. La réduction significative du volume de plusieurs régions de matières blanches et grises chez la souris NL-3 knock-in a également été observée après avoir examiné l'âge, le sexe et le point de temps variables.
These findings suggest that structural changes in the brain of NL-3 mice are induced by the mutation in the NL-3 gene. No significant differences in DTI indices were observed, which suggests that the NL-3 mutation may not have a profound effect on water diffusion as detected by DTI. The volumetric and DTI studies aid in understanding the biology of disrupting function on an ASD risk model and may assist in the development of imaging biomarkers for ASD.
Ces résultats suggèrent que des changements structurels dans le cerveau de souris NL-3 sont induites par la mutation dans le gène de NL-3. Aucune différence significative dans les indices DTI n'a été observée, ce qui suggère que la mutation NL-3 ne peut avoir un effet profond sur la diffusion de l'eau détectée par le DTI. Le contrôle volumétrique et les études DTI aident à la compréhension de la biologie de la fonction perturbant sur ​​un modèle de risque de TSA et peut aider dans le développement de biomarqueurs d'imagerie pour les TSA.

PMID: 25299583

Genetic Effects on Cerebellar Structure Across Mouse Models of Autism Using a Magnetic Resonance Imaging Atlas

Traduction: G.M.

Autism Res. 2013 Oct 22. doi: 10.1002/aur.1344.

Effets génétiques sur la structure du cervelet entre les modèles de souris de l'autisme à l'aide d'une imagerie par résonance magnétique Atlas

Steadman PE, Ellegood J, Szulc KU, Turnbull DH, Joyner AL, Henkelman RM, Lerch JP.

Source

Mouse Imaging Centre, Hospital for Sick Children, Toronto, Ontario, Canada; Department of Medical Biophysics, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.

Abstract

L'imagerie par résonance magnétique (IRM) des populations de l'autisme est compliquée par l'hétérogénéité inhérente à la génétique et de l'environnement des individus , deux facteurs difficiles à contrôler.

L'imagerie des modèles animaux génétiques qui récapitulent une mutation liée à l'autisme mesurent l'impact de la génétique sur la morphologie de cerveau et atténuent la confusion factorise dans des études humaines.
 Imaging genetic animal models that recapitulate a mutation associated with autism quantify the impact of genetics on brain morphology and mitigate the confounding factors in human studies. Here, we used MRI to image three genetic mouse models with single mutations implicated in autism: Neuroligin-3 R451C knock-in, Methyl-CpG binding protein-2 (MECP2) 308-truncation and integrin β3 homozygous knockout. This study identified the morphological differences specific to the cerebellum, a structure repeatedly linked to autism in human neuroimaging and postmortem studies. To accomplish a comparative analysis, a segmented cerebellum template was created and used to segment each study image. 

Ce modèle a délimité 39 structures différentes du cervelet.  
Pour les mâles mutants Neuroligin-3  R451C, la matière grise (taille de l'effet (ES) = 1,94, FDR q = 0,03) et la matière blanche (ES = 1,84, q = 0,037)  des lobes crus II et la matière grise du paraflocculus (ES = 1,45, q = 0,045) étaient plus importantes en volume.  
Les souris mutantes MECP2 ont subi des changements de volume du cervelet qui ont augmenté la portée en fonction du génotype: des mâles hémizygotes aux femelles homozygotes. 
La souris mutante 'intégrine β3 avait un cervelet considérablement plus petit que chez les témoins avec 28 des 39 structures du cervelet plus petites.
Ces résultats d'imagerie sont discutées en relation avec des comportements répétitifs, la sociabilité et l'apprentissage dans le contexte de l'autisme.  
Cet ouvrage éclaire davantage le rôle du cervelet dans l'autisme.

PMID: 24151012

Excess of rare novel loss-of-function variants in synaptic genes in schizophrenia and autism spectrum disorders

Traduction partielle : G.M.

Mol Psychiatry. 2013 Oct 15.

Excès de nouveaux variants rares de perte de fonction  dans les gènes synaptiques dans la schizophrénie et les troubles du spectre autistique

Kenny EM, Cormican P, Furlong S, Heron E, Kenny G, Fahey C, Kelleher E, Ennis S, Tropea D, Anney R, Corvin AP, Donohoe G, Gallagher L, Gill M, Morris DW.

Source

Neuropsychiatric Genetics Research Group, Department of Psychiatry, Institute of Molecular Medicine, Trinity College, Dublin, Ireland.

Abstract

La schizophrénie (SZ ) et les troubles du spectre autistique (TSA ) sont des troubles neurodéveloppementaux complexes qui peuvent partager une pathologie sous-jacente suggérée par des variantes génétiques de risque communs. 

We sequenced the exonic regions of 215 genes in 147 ASD cases, 273 SZ cases and 287 controls, to identify rare risk mutations. Genes were primarily selected for their function in the synapse and were categorized as: (1) Neurexin and Neuroligin Interacting Proteins, (2) Post-synaptic Glutamate Receptor Complexes, (3) Neural Cell Adhesion Molecules, (4) DISC1 and Interactors and (5) Functional and Positional Candidates. Thirty-one novel loss-of-function (LoF) variants that are predicted to severely disrupt protein-coding sequence were detected among 2 861 rare variants. We found an excess of LoF variants in the combined cases compared with controls (P=0.02). This effect was stronger when analysis was limited to singleton LoF variants (P=0.0007) and the excess was present in both SZ (P=0.002) and ASD (P=0.001). 

As an individual gene category, Neurexin and Neuroligin Interacting Proteins carried an excess of LoF variants in cases compared with controls (P=0.05). A de novo nonsense variant in GRIN2B was identified in an ASD case adding to the growing evidence that this is an important risk gene for the disorder. 

Ces données appuient la formation et la maintenance  des synapses en tant que mécanismes moléculaires clés pour la SZ et les TSA.

Pmid: 24126926 

Doi: 10.1038/mp.2013.127

Hippocampal neuroligin-2 overexpression leads to reduced aggression and inhibited novelty reactivity in rat

Traduction: G.M.

PLoS One. 2013;8(2):e56871. doi: 10.1371/journal.pone.0056871. Epub 2013 Feb 22.

La surexpression de la neuroligine-2 dans l'hippocampe conduit à une réduction de l'agression réduite et une inhibition de la réactivité à la nouveauté chez le rat

Kohl C, Riccio O, Grosse J, Zanoletti O, Fournier C, Schmidt MV, Sandi C.

Source

Laboratory of Behavioral Genetics, Brain Mind Institute, School of Life Sciences, Ecole Polytechnique Fédérale de Lausanne, Lausanne, Switzerland ; Max Planck Institute of Psychiatry, Munich, Germany.

Résumé

Les troubles de l'équilibre de l'excitation / inhibition (E / I) dans le cerveau ont été récemment suggéré comme facteurs potentiels qui sous-tendent les troubles tels que l'autisme et la schizophrénie résultant en des altérations comportementales associées, incluant des changements dans le comportement social et émotionnel ainsi qu'une agressivité anormale.  

Les molécules d'adhésion cellulaire neuronale (nCAMs) et des mutations dans ces gènes ont été trouvés comme étant fortement impliquées dans la physiopathologie de ces troubles. 
La neuroligin2 (nlgn2) est une molécule d'adhérence cellule postsynaptique, qui est principalement exprimée au niveau des synapses inhibitrices et requise pour la spécification et la stabilisation des synapses.  
Les changements dans l'expression de nlgn2 ont montré qu'ils entraînaient des modifications du comportement social ainsi qu'une transmission synaptique inhibitrice altérée, d'où la modification de l'équilibre E/I . 
Dans notre étude, nous nous sommes concentrés sur le rôle des nlgn2 dans l'hippocampe dorsal dans la régulation des comportements affectifs et sociaux.  
A cette fin, nous avons injecté un Adéno Virus de construction surexprimant nlgn2 dans l'hippocampe de rats et étudié les effets sur le comportement et sur ​​les marqueurs pour le rapport E / I.  
Nous avons pu montrer une augmentation de la GAD65, une protéine de synthèse GABA dans les terminaux de neurones, et, en outre, une exploration réduite des nouveaux stimuli et moins de comportements offensifs.

Nos données suggèrent que la nlgn2 dans l'hippocampe est fortement impliquée dans le maintien de l'équilibre E/I dans le cerveau et module ainsi le comportement social et émotionnel.

Neuroligin-1-dependent competition regulates cortical synaptogenesis and synapse number

Traduction: G.M.

Nat Neurosci. 2012 Nov 11. doi: 10.1038/nn.3256. 

La concurrence dépendante de Neuroligin-1 régule la synaptogenèse corticale et le nombre de synapses

Kwon HB, Kozorovitskiy Y, Oh WJ, Peixoto RT, Akhtar N, Saulnier JL, Gu C, Sabatini BL.

Source

1] Howard Hughes Medical Institute, Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA. [2] Max Planck Florida Institute, Jupiter, Florida, USA.

Résumé

Les membres de la famille neuroligine des protéines d'adhésion cellulaire se trouvent au niveau des synapses excitatrices et inhibitrices et sont mutées dans certaines formes familiales de troubles du spectre autistique. 

Bien qu'elles présentent des propriétés synaptogeniques dans des systèmes hétérologues, la fonction des neuroligines in vivo dans la régulation de la formation des synapses et le nombre synapse a été difficile à établir.

Nous avons constaté que neuroligine-1 (NL1), qui est situé à densités excitatrices  postsynaptiques , régule l'activité en fonction de la synaptogenèse et aide à la maturation du nombre de synapses des neurones pyramidaux de la couche corticale 2/3 in vivo. 

Toutefois, le nombre des synapses n'est pas sensible à des niveaux absolus de NL1 mais dépend de différences transcellulaires dans les quantités relatives de NL1. 

Ces effets étaient indépendants de la régulation cellulaire-autonome des récepteurs du glutamate de type NMDA par des niveaux absolus de NL1. 

Nos données indiquent que les processus concurrentiels transcellulaires régissent la formation  et le nombre de synapses  dans le développement du cortex et que NL1 joue un rôle central dans ces processus.

Neuroligin-1-dependent competition regulates cortical synaptogenesis and synapse number

Traduction: G.M.

Nat Neurosci. 2012 Nov 11. doi: 10.1038/nn.3256. 

La concurrence de Neuroligine-1-dépendants  régule la synaptogenèse corticale et le nombre de synapses

Kwon HB, Kozorovitskiy Y, Oh WJ, Peixoto RT, Akhtar N, Saulnier JL, Gu C, Sabatini BL.

Source

1] Howard Hughes Medical Institute, Department of Neurobiology, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA. [2] Max Planck Florida Institute, Jupiter, Florida, USA.

Résumé

Les membres de la famille neuroligine, protéines d'adhésion cellulaire, se trouvent au niveau des synapses excitatrices et inhibitrices et sont mutées dans certaines formes familiales de troubles du spectre autistique. 

Bien qu'ils présentent des propriétés synaptogéniques dans des systèmes hétérologues (corps différents susceptibles de se transformer les uns dans les autre) , la fonction des neuroligines in vivo dans la régulation de la formation des synapses et dans le nombre de synapse a été difficile à établir. 

Nous avons constaté que neuroligine-1 (NL1), qui est situé à  des densités postsynaptiques excitatrices,  régule l'activité en fonction de la synaptogenèse et le nombre de synapses matures sur des neurones de la couche corticale pyramidale  2/3  in vivo. 

Toutefois, le nombre des synapses n'était pas sensible à des niveaux absolus de NL1 mais dépendait de différences transcellulaires dans les quantités relatives de NL1. 

Ces effets étaient indépendants de la régulation cellulaire-autonome des récepteurs du glutamate de type NMDA par des niveaux absolus de NL1. 

Nos données indiquent que les processus concurrentiels transcellulaires régissent la formation des synapses et leur nombre dans le développement du cortex et que NL1 joue un rôle central dans ces processus.

Drosophila Neuroligin 2 is Required Presynaptically and Postsynaptically for Proper Synaptic Differentiation and Synaptic Transmission

Traduction expresse : G.M.

J Neurosci. 2012 Nov 7;32(45):16018-16030.

Drosophila Neuroligin 2 est requis présynaptiquement  et postsynaptiquement pour la différenciation synaptique appropriée et la transmission synaptique

Chen YC, Lin YQ, Banerjee S, Venken K, Li J, Ismat A, Chen K, Duraine L, Bellen HJ, Bhat MA.

Source 

Curriculum in Genetics and Molecular Biology, Department of Cell and Molecular Physiology, Curriculum in Neurobiology, and UNC-Neuroscience Center, and Carolina Institute for Developmental Disabilities, University of North Carolina School of Medicine, Chapel Hill, North Carolina 27599-7545; Howard Hughes Medical Institute, Department of Molecular and Human Genetics, Department of Neuroscience, Program in Developmental Biology, Neurological Research Institute at Baylor College of Medicine, Houston, Texas 77030.

Résumé

L'adhérence trans-synaptique entre neurexines (Nrxs) et neuroligines (Nlgs) est soupçonnée d’être essentielle à l'organisation des synapses et à la modulation appropriée, et des mutations dans plusieurs Nlgs de l'homme ont montré l'association avec des troubles du spectre autistique. 

Nous rapportons ici la production et la caractérisation phénotypique des mutants de la  neuroligine 2 (dnlg2) chez la drosophile. Les résultats de la perte de dnlg2 en nombres réduits, provoque des bouton aberrants de développement présynaptique et postsynaptique aux jonctions neuromusculaires (JNM), et une altération de la transmission synaptique. 

Chez les mutants dnlg2, les réponses évoquées sont réduites en amplitude, alors que les actifs totaux de la zone (AZ) en nombre NMJ sont comparables au type sauvage, ce qui suggère une diminution de la probabilité de sortie. 

Ultrastructurallement, le nombre présynaptique AZ _ par zone de boutons et la zone de densité post-synaptique sont tous les deux augmentés chez les dnlg2 mutants, alors que le réticulum subsynaptique est réduit en volume.
Nous montrons que l'expression à la fois présynaptique et postsynaptique de Dnlg2 est nécessaire pour rétablir la croissance synaptique et la fonction des dnlg2 mutants.

L'expression post-synaptique de Dnlg2 dans les dnlg2 mutants et ceux de type sauvage conduit à une croissance réduite alors que la surexpression du bouton présynaptique et postsynaptique des animaux de type sauvage conduit à une prolifération synaptique. 

Puisqu'il a été démontré que les Dnlg2  grippaient les Nrxs  , nous avons créé des doubles mutants. 
Ces mutants sont viables et affichent des phénotypes qui ressemblent étroitement à celles des mutants dnlg2 et dnrx simples. 

Nos résultats fournissent des preuves convaincantes que les fonctions de Dnlg2 à la fois présynaptique et postsynaptique avec la neurexine déterminent le bon nombre de boutons ainsi que le nombre de AZS et la taille de la densité synaptique au cours du développement des JNM.