Héritabilité de la variabilité de la synthèse de la mélatonine dans les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux hétérogènes avec une architecture génétique complexe. Ils sont caractérisés par une communication sociale altérée, des comportements stéréotypés et des intérêts limités et sont fréquemment associés à des comorbidités telles que la déficience intellectuelle, l'épilepsie et les troubles graves du sommeil. L'hypersérotonémie et les faibles taux de mélatonine sont parmi les endophénotypes les plus répétés signalés chez les TSA, mais leurs causes génétiques demeurent largement inconnues. Sur la base du profil biochimique de 717 individus dont 213 enfants avec un diagnostic de TSA, 128 frères et sœurs non affectés et 376 parents et autres membres de la famille, nous avons estimé l'héritabilité dans le sang total de la sérotonine, de la N-acétylsérotonine plaquettaire (NAS) et de la mélatonine plasmatique, des deux activités arylalkylamine N-acétyltransférase (AANAT) et acétylsérotonine O-méthyltransférase (ASMT) mesurées dans les plaquettes.  

Dans l'ensemble, l'héritabilité était plus élevée pour NAS (0,72 ± 0,091) et ASMT (0,59 ± 0,097) que pour la sérotonine (0,31 ± 0,078), l'AANAT (0,34 ± 0,077) et la mélatonine (0,22 ± 0,071).  

Les analyses bivariées ont montré des corrélations phénotypiques et génétiques élevées entre les caractères de la seconde étape de la voie métabolique (NAS, ASMT et mélatonine) indiquant la contribution de facteurs génétiques partagés. Une meilleure connaissance de l'héritabilité de la variabilité de la synthèse de la mélatonine constitue une étape importante pour identifier les facteurs qui perturbent cette voie chez les individus avec un diagnostic de TSA.

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Sci Rep. 2017 Dec 18;7(1):17746. doi: 10.1038/s41598-017-18016-3.

Heritability of the melatonin synthesis variability in autism spectrum disorders

Benabou M^1,2,3,4, Rolland T^1,2,4, Leblond CS^1,2,4, Millot GA⁵, Huguet G^1,2,4, Delorme R^1,2,4,6,7, Leboyer M^7,8,9, Pagan C^3,10, Callebert J^3,10, Maronde E¹¹, Bourgeron T^12,13,14,15.

Author information

1

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France.

2

CNRS UMR3571, Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France.

3

Paris Descartes University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

4

Paris Diderot University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

5

Bioinformatics and biostatistics HUB, C3BI, USR 3756 IP CNRS, Institut Pasteur, Paris, France.

6

Child and Adolescent Psychiatry Department, Hôpital Robert Debré, Paris, France.

7

Fondation Fondamental, Créteil, France.

8

Psychiatry Department, Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier, AP-HP, Université Paris Est, Créteil, France.

9

INSERM U955, Translational Psychiatry, Paris-Est University, Créteil, France.

10

Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, INSERM U942, Hôpital Lariboisière, APHP, Paris, France.

11

Institute for Cellular and Molecular Anatomy, Dr. Senckenbergische Anatomie, Goethe-University, Frankfurt, Germany.

12

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

13

CNRS UMR3571, Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

14

Paris Diderot University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

15

Fondation Fondamental, Créteil, France. thomasb@pasteur.fr.

Abstract

Autism Spectrum Disorders (ASD) are heterogeneous neurodevelopmental disorders with a complex genetic architecture. They are characterized by impaired social communication, stereotyped behaviors and restricted interests and are frequently associated with comorbidities such as intellectual disability, epilepsy and severe sleep disorders. Hyperserotonemia and low melatonin levels are among the most replicated endophenotypes reported in ASD, but their genetic causes remain largely unknown. Based on the biochemical profile of 717 individuals including 213 children with ASD, 128 unaffected siblings and 376 parents and other relatives, we estimated the heritability of whole-blood serotonin, platelet N-acetylserotonin (NAS) and plasma melatonin levels, as well as the two enzymes arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) and acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) activities measured in platelets. Overall, heritability was higher for NAS (0.72 ± 0.091) and ASMT (0.59 ± 0.097) compared with serotonin (0.31 ± 0.078), AANAT (0.34 ± 0.077) and melatonin (0.22 ± 0.071). Bivariate analyses showed high phenotypic and genetic correlations between traits of the second step of the metabolic pathway (NAS, ASMT and melatonin) indicating the contribution of shared genetic factors. A better knowledge of the heritability of the melatonin synthesis variability constitutes an important step to identify the factors that perturb this pathway in individuals with ASD.

PMID:29255243

PMCID:PMC5735101

DOI:10.1038/s41598-017-18016-3

Évaluation de l'apparition de la mélatonine légère chez les adultes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme et sans incapacité intellectuel comorbide

Traduction: G.M.

J Autism Dev Disord. 2017 Apr 26. doi: 10.1007/s10803-017-3122-4.

Assessing the Dim Light Melatonin Onset in Adults with Autism Spectrum Disorder and No Comorbid Intellectual Disability

Baker EK^1,2, Richdale AL^3,4, Hazi A², Prendergast LA⁵.

Author information

1

School of Psychology and Public Health, Olga Tennison Autism Research Centre, La Trobe University, Kingsbury Drive, Bundoora, VIC, 3086, Australia.

2

School of Psychology and Public Health, La Trobe University, Bundoora, VIC, 3086, Australia.

3

School of Psychology and Public Health, Olga Tennison Autism Research Centre, La Trobe University, Kingsbury Drive, Bundoora, VIC, 3086, Australia. a.richdale@latrobe.edu.au

4

School of Psychology and Public Health, La Trobe University, Bundoora, VIC, 3086, Australia. a.richdale@latrobe.edu.au

5

School of Mathematics and Statistics, La Trobe University, Bundoora, VIC, 3086, Australia.

Abstract

Cette étude a évalué les niveaux de mélatonine et l'apparition de la mélatonine légère (DLMO) chez les adultes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA) et ont également étudié les relations entre la mélatonine et les paramètres du sommeil mesurés objectivement.  
Seize adultes avec un diagnostic de TSA (TSA-Only), 12 adultes avec un diagnostic de TSA et médicamentés pour les diagnostics comorbides d'anxiété et / ou de dépression (TSA-Med) et 32 ​​adultes contrôles ont participé à l'étude. Bien que le timing de la DLMO ne diffère pas entre les deux groupes, des progrès et des retards du rythme de la mélatonine ont été observés dans les profils individuels. 
Les niveaux moyens de mélatonine ont été inférieurs dans le groupe TSA-Med par rapport aux deux autres groupes.  
Enfin, une augmentation accrue de la mélatonine dans l'heure avant le sommeil était associée à une plus grande efficacité du sommeil dans les groupes TSA.
This study assessed melatonin levels and the dim light melatonin onset (DLMO) in adults with Autism Spectrum Disorder (ASD) and also investigated the relationships between melatonin and objectively measured sleep parameters. Sixteen adults with ASD (ASD-Only), 12 adults with ASD medicated for comorbid diagnoses of anxiety and/or depression (ASD-Med) and 32 controls participated in the study. Although, the timing of the DLMO did not differ between the two groups, advances and delays of the melatonin rhythm were observed in individual profiles. Overall mean melatonin levels were lower in the ASD-Med group compared to the two other groups. Lastly, greater increases in melatonin in the hour prior to sleep were associated with greater sleep efficiency in the ASD groups.

PMID: 28444476

DOI: 10.1007/s10803-017-3122-4

La mélatonine et les rythmes circadiens dans l'autisme: rapport de cas

Aperçu: G.M.

Parmi les conditions les plus fréquentes dans les troubles du spectre de l'autisme (TSA ), il existe des troubles du sommeil qui peuvent exacerber les troubles du comportement associés et entraîner une intensification des symptômes autistiques existants.  

Plusieurs études portant sur l'utilisation de la mélatonine dans le traitement des troubles du sommeil chez les TSA ont montré une efficacité comparée dans le sommeil avec peu ou pas d'effets secondaires. Nous rapportons ici un cas de TSA avec un rythme non-24 heures et l'effet de la mélatonine dans les paramètres circadiens par actigraphie.

Ce sujet avec un diagnostic de TSA a montré avant l'administration de la mélatonine un rythme d'activité / de repos inférieur à 24 heures. Les résultats montrent que la mélatonine a augmenté d'environ 4,7 fois la régularité du rythme d'activité circadien et le repos en moyenne entre 00:00 et 06:00 et a montré des effets positifs dans l'amélioration de la qualité du sommeil et du comportement.  

Chronobiol Int. 2017;34(4):527-530. doi: 10.1080/07420528.2017.1308375.

Melatonin and circadian rhythms in autism: Case report

Zuculo GM¹, Gonçalves BSB², Brittes C³, Menna-Barreto L², Pinato L¹.

Author information

1

a Universidade Estadual Paulista (UNESP) , Marília , Brazil.

2

b Escola de Artes , Ciências e Humanidades - Universidade de São Paulo , São Paulo , Brazil.

3

c Laboratório de Dificuldades e Distúrbios da Aprendizagem e Transtornos da Atenção-UNICAMP , Campinas , Brazil.

Abstract

Among the most co-occurring conditions in autism spectrum disorders (ASD), there are sleep disorders which may exacerbate associated behavioral disorders and lead to intensification of existing autistic symptoms. Several studies investigating the use of melatonin in the treatment of sleep disorders in ASD have shown comparative efficiency in sleep with little or no side effects. Here we report a case of ASD with non-24-hour rhythm and the effect of melatonin in circadian parameters by actigraphy. Visual analysis of the first 10 days recorded and the periodogram suggest that this patient showed a non-24-hour rhythm. This ASD subject showed before melatonin administration an activity/rest rhythm lower than 24 hours. The results show that melatonin increased approximately 4.7 times the regularity of circadian activity rhythm and resting staying on average between 00:00 and 06:00 and showed positive effects in improving the quality of sleep and behavior. So, the actigraphy showed an ASD subject with a non-24-hour activity/rest rhythm which changed this rhythm to a 24-hour rhythm after melatonin administration. This result reinforces the prospect of therapy with melatonin for synchronization (increased regularity) of endogenous rhythms and improve sleep quality and hence behavior and indicates the actigraphy as a choice tool to characterize several parameters of the activity/rest rhythm of ASD individuals.

PMID: 28426389

DOI: 10.1080/07420528.2017.1308375

Conditionnement classique pour préserver les effets du traitement à la mélatonine courte chez les enfants ayant un retard de sommeil: une étude pilote

Aperçu: G.M.

Le traitement à la mélatonine est efficace dans le traitement des troubles du sommeil chez les enfants  mais les effets disparaissent généralement lorsque le traitement est interrompu. L'étude
vérifie si le conditionnement classique peut aider à préserver les effets du traitement de la mélatonine chez les enfants souffrant de troubles du sommeil, avec ou sans déficit de l'attention avec hyperactivité (TDAH) ou autisme. Le conditionnement classique a été appliqué en ayant des enfants boivent la limonade organique tout en prenant la mélatonine et en employant une lampe de lumière rouge foncée qui a été allumée quand les enfants sont allés se coucher. Le traitement à la mélatonine a été efficace pour faire avancer l'apparition de la mélatonine à faible luminosité et réduire les problèmes d'apparition du sommeil, et des effets positifs ont été constatés sur les problèmes de santé et de comportement. Après arrêt de la mélatonine, le sommeil est revenu aux niveaux de référence.Nous avons constaté que pour les enfants sans comorbidité dans le groupe expérimental, la latence du sommeil et le début du sommeil retardé moins dans la semaine d'arrêt, ce qui suggère un effet de conditionnement classique. Cependant, le conditionnement classique semble contre-productif chez les enfants atteints du TDAH ou de l'autisme.

Nat Sci Sleep. 2017 Mar 9;9:67-79. doi: 10.2147/NSS.S129203. eCollection 2017.

Classical conditioning for preserving the effects of short melatonin treatment in children with delayed sleep: a pilot study

van Maanen A¹, Meijer AM¹, Smits MG², Oort FJ¹.

Author information

1

Research Institute Child Development and Education, University of Amsterdam, Amsterdam.

2

Centre for Sleep-Wake Disorders and Chronobiology, Hospital Gelderse Vallei, Ede, the Netherlands.

Abstract

Melatonin treatment is effective in treating sleep onset problems in children with delayed melatonin onset, but effects usually disappear when treatment is discontinued. In this pilot study, we investigated whether classical conditioning might help in preserving treatment effects of melatonin in children with sleep onset problems, with and without comorbid attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) or autism. After a baseline week, 16 children (mean age: 9.92 years, 31% ADHD/autism) received melatonin treatment for 3 weeks and then gradually discontinued the treatment. Classical conditioning was applied by having children drink organic lemonade while taking melatonin and by using a dim red light lamp that was turned on when children went to bed. Results were compared with a group of 41 children (mean age: 9.43 years, 34% ADHD/autism) who received melatonin without classical conditioning. Melatonin treatment was effective in advancing dim light melatonin onset and reducing sleep onset problems, and positive effects were found on health and behavior problems. After stopping melatonin, sleep returned to baseline levels. We found that for children without comorbidity in the experimental group, sleep latency and sleep start delayed less in the stop week, which suggests an effect of classical conditioning. However, classical conditioning seems counterproductive in children with ADHD or autism. Further research is needed to establish these results and to examine other ways to preserve melatonin treatment effects, for example, by applying morning light.

PMID: 28331380

PMCID: PMC5352231

DOI: 10.2147/NSS.S129203