Aperçu: G.M.
L'haplo-insuffisance de ANKRD11 en raison de mutations de suppression ou de troncature
provoque le syndrome de KBG, un désordre génétique rare caractérisé par
une déficience intellectuelle, un "trouble du spectre de l'autisme", et des
anomalies craniofacial. Cependant, on sait peu de choses sur le rôle neurobiologique de ANKRD11 pendant le développement du cerveau.
Ici,
l'équipe montre que ANKRD11 régule la migration des neurones pyramidaux
et la différenciation dendritique dans le cortex cérébral en
développement. En
utilisant une approche de manipulation in utero, nous avons trouvé que
le knockdown de Ankrd11 retardait la migration radiale des neurones
corticaux. Les
neurones déficients en ANKRD11 présentaient une croissance et une
ramification des dendrites nettement réduites ainsi qu'une morphologie
anormale de la colonne dendritique. Ankrd11 knockdown a supprimé l'acétylation de molécules épigénétiques telles que p53 et Histone H3. De
plus, les niveaux d'ARNm des gènes liés à la croissance de Trkb, Bdnf
et neurites ont été régulés à la baisse dans les neurones corticaux
déficients en ANKRD11. La
région du promoteur Trkb était largement dépourvue d'Histone H3 et de
p53 acétylées, et était plutôt occupée par MeCP2 et DNMT1. La surexpression de TrkB a sauvé la croissance anormale des dendrites dans ces cellules.
Ces résultats démontrent un nouveau rôle pour ANKRD11 dans la
différenciation des neurones au cours du développement du cerveau et
suggèrent une modification épigénétique comme une caractéristique
moléculaire clé sous-jacente au syndrome KBG.
Neurobiol Dis. 2017 Dec 21. pii: S0969-9961(17)30293-0. doi: 10.1016/j.nbd.2017.12.008.
ANKRD11 associated with intellectual disability and autism regulates dendrite differentiation via the BDNF/TrkB signaling pathway
Author information
- 1
- Department of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, United States.
- 2
- Department of Developmental Neuroscience, Munroe-Meyer Institute, University of Nebraska Medical Center, Omaha, NE 68198, United States. Electronic address: wooyang.kim@unmc.edu.
Abstract
Haploinsufficiency of ANKRD11 due to deletion or truncation mutations causes KBG syndrome, a rare genetic disorder characterized by intellectual disability, autism spectrum disorder,
and craniofacial abnormalities. However, little is known about the
neurobiological role of ANKRD11 during brain development. Here we show
that ANKRD11 regulates pyramidal neuron migration and dendritic
differentiation in the developing moue cerebral cortex. Using an in
utero manipulation approach, we found that Ankrd11 knockdown delayed
radial migration of cortical neurons. ANKRD11-deficient neurons
displayed markedly reduced dendrite growth and branching as well as
abnormal dendritic spine morphology. Ankrd11 knockdown suppressed
acetylation of epigenetic molecules such as p53 and Histone H3.
Furthermore, the mRNA levels of Trkb, Bdnf, and neurite growth-related
genes were downregulated in ANKRD11-deficient cortical neurons. The Trkb
promoter region was largely devoid of acetylated Histone H3 and p53,
and was instead occupied with MeCP2 and DNMT1. Overexpression of TrkB
rescued abnormal dendrite growth in these cells. Our findings
demonstrate a novel role for ANKRD11 in neuron differentiation during
brain development and suggest an epigenetic modification as a potential
key molecular feature underlying KBG syndrome.
KEYWORDS:
ANKRD11; Arborization; Autism; BDNF; Dendrite; Dendritic spine; Histone acetylation; Intellectual disability; TrkB- PMID:29274743
- DOI:10.1016/j.nbd.2017.12.008
