Processus segmentés Iba1-positifs de la microglie chez les ouistitis modèles de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est l'un des troubles du développement neurologique les plus répandus, caractérisé par une altération des interactions sociales et des comportements stéréotypés restreints. 

En utilisant l’immunohistochimie et la tomographie par émission de positrons (TEP), plusieurs études ont mis en évidence l’existence de microglie activée chez les patients avec un diagnostic de TSA (dTSA). Récemment, nous avons développé un modèle animal de TSA utilisant le nouveau ouistiti commun (Callithrix jacchus) et démontré une déficience sociale semblable à un TSA après l'administration in utero d'acide valproïque (VPA). Pour caractériser la microglie dans ce modèle de TSA chez le modèle de ouistiti, du tout-petit à l’adulte, des analyses morphologiques de la microglie chez les ouistitis VMA et des ouistitis non exposés (NE) appariés selon l’âge ont été réalisées en utilisant l’immunohistochimie des marqueurs spécifiques de la microglie, Iba1 et P2RY12. 

La différence morphologique la plus robuste entre les ouistitis VPA et les Ouistitis-NE au cours de la durée de vie évaluée était les processus de microglie chez les ouistitis VPA, souvent segmentés par des structures minces et légèrement positives. La segmentation des processus microgliaux n'a été que rarement observée chez les Ouistitis NE. 

Cette caractéristique de la segmentation des processus microgliaux chez les ousititis VPA peut également être observée sur des images provenant d'études antérieures sur des TSA menées chez l'homme et des modèles animaux. 

Les cellules apoptotiques se sont avérées avoir des processus segmentés. 

Par conséquent, nos résultats pourraient suggérer que la microglie chez les patients et les animaux présentant des symptômes de TSA puisse souvent être en phase apoptotique avec des taux de renouvellement élevés de la microglie dans certaines conditions pathologiques.

Front Cell Neurosci. 2019 Jul 30;13:344. doi: 10.3389/fncel.2019.00344. eCollection 2019.

Segmentes Iba1-Positive Processes of Microglia in Autism Model Marmosets

Sanagi T¹, Sasaki T¹, Nakagaki K¹, Minamimoto T², Kohsaka S³, Ichinohe N^1,4.

Author information

1

Department of Ultrastructural Research, National Center of Neurology and Psychiatry, National Institute of Neuroscience, Kodaira, Japan.

2

Department of Functional Brain Imaging, National Institute of Radiological Sciences, National Institutes for Quantum and Radiological Science and Technology, Chiba, Japan.

3

National Institute of Neuroscience, National Center of Neurology and Psychiatry, Kodaira, Japan.

4

Ichinohe Group, Laboratory for Molecular Analysis of Higher Brain Function, RIKEN Brain Science Institute, Wako, Japan.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is one of the most widespread neurodevelopmental disorders, characterized by impairment in social interactions, and restricted stereotyped behaviors. Using immunohistochemistry and positron emission tomography (PET), several studies have provided evidence of the existence of activated microglia in ASD patients. Recently, we developed an animal model of ASD using the new world monkey common marmoset (Callithrix jacchus) and demonstrated ASD-like social impairment after the in utero administration of valproic acid (VPA). To characterize microglia in this marmoset model of ASD from early toddler to adult, morphological analyses of microglia in VPA marmosets and age-matched unexposed (UE) marmosets were performed using immunohistochemistry for microglia-specific markers, Iba1, and P2RY12. The most robust morphological difference between VPA marmosets and UE marmosets throughout the life span evaluated were the microglia processes in VPA marmosets being frequently segmented by thin and faintly Iba1-positive structures. The segmentation of microglial processes was only rarely observed in UE marmosets. This feature of segmentation of microglial processes in VPA marmosets can also be observed in images from previous studies on ASD conducted in humans and animal models. Apoptotic cells have been shown to have segmented processes. Therefore, our results might suggest that microglia in patients and animals with ASD symptoms could frequently be in the apoptotic phase with high turnover rates of microglia found in some pathological conditions.

PMID:31417364

PMCID:PMC6682657

DOI:10.3389/fncel.2019.00344

Développements émergents dans la recherche sur le microbiome et la microglie: implications pour les troubles neurodéveloppementaux

Aperçu: G.M.

De l'immunologie à la neuroscience, les interactions entre le microbiome et l'hôte sont de plus en plus appréciées en tant que moteurs puissants de la santé et de la maladie. Des études épidémiologiques ont précédemment identifié des corrélations convaincantes entre les atteintes périnatales du  microbiome et les résultats neurocomportementaux, dont les détails mécaniques commencent à peine à prendre forme grâce à des modèles animaux sans germes et basés sur les antibiotiques.  

Cette revue résume les développements parallèles des recherches cliniques et précliniques qui suggèrent des rôles neuroactifs pour les bactéries intestinales et leurs métabolites.  

Les chercheurs examinent également le domaine naissant de la recherche sur la diaphonie microbiologique-microglie, qui comprend des stratégies pharmacologiques et génétiques pour informer les capacités fonctionnelles de la microglie en réponse à la programmation microbienne. Enfin, ils abordent une hypothèse émergente derrière les troubles neurodéveloppementaux, qui implique la dysbiose du microbiome dans la programmation atypique des cellules neuro-immunes, à savoir la microglie.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Front Immunol. 2018 Sep 3;9:1993. doi: 10.3389/fimmu.2018.01993. eCollection 2018.

Emerging Developments in Microbiome and Microglia Research: Implications for Neurodevelopmental Disorders

Lebovitz Y¹, Ringel-Scaia VM¹, Allen IC^1,2,3, Theus MH^1,2,3,4.

Author information

1

Graduate Program in Translational Biology, Medicine, and Health, Virginia Tech, Blacksburg, VA, United States.

2

Department of Biomedical Sciences and Pathobiology, Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine, Blacksburg, VA, United States.

3

Department of Basic Science Education, Virginia Tech Carilion School of Medicine, Roanoke, VA, United States.

4

Center for Regenerative Medicine, Virginia-Maryland College of Veterinary Medicine, Blacksburg, VA, United States.

Abstract

From immunology to neuroscience, interactions between the microbiome and host are increasingly appreciated as potent drivers of health and disease. Epidemiological studies previously identified compelling correlations between perinatal microbiome insults and neurobehavioral outcomes, the mechanistic details of which are just beginning to take shape thanks to germ-free and antibiotics-based animal models. This review summarizes parallel developments from clinical and preclinical research that suggest neuroactive roles for gut bacteria and their metabolites. We also examine the nascent field of microbiome-microglia crosstalk research, which includes pharmacological and genetic strategies to inform functional capabilities of microglia in response to microbial programming. Finally, we address an emerging hypothesis behind neurodevelopmental disorders, which implicates microbiome dysbiosis in the atypical programming of neuroimmune cells, namely microglia.

PMID:30233586

PMCID:PMC6129765

DOI:10.3389/fimmu.2018.01993

Anomalies immunitaires dans le trouble du spectre de l'autisme - Pourraient-ils promettre un traitement causal?

Aperçu: G.M.

Les troubles du spectre de l'autisme" (TSA) se caractérisent par des troubles du développement du langage et de la communication, un comportement social et la survenance de schémas stéréotypés de comportement et d'intérêts. Malgré d'importantes spéculations sur les causes de TSA, son étiologie exacte reste inconnue. 

Des études récentes mettent en évidence un lien entre le dysfonctionnement immunitaire et les traits comportementaux. Diverses anomalies immunitaires, y compris l'immunité humorale et cellulaire ainsi que des anomalies au niveau moléculaire, ont été rapportées. Il y a des preuves de l'altération de la fonction immunitaire à la fois dans le liquide céphalo-rachidien et dans le sang périphérique. Plusieurs études émettent l'hypothèse d'un rôle de la neuroinflammation dans les TSA et sont soutenues par l'analyse des tissus cérébraux et du liquide céphalo-rachidien, ainsi que des preuves de l'activation microgliale. Il a été démontré que des anomalies immunitaires surviennent chez un nombre important de personnes avec un diagnostic de TSA (dTSA).  

L'identification de sous-groupes avec un dérèglement du système immunitaire et la liaison d'immunophénotypes cellulaires spécifiques à différents symptômes serait la clé pour définir un groupe de personnes présentant des anomalies immunitaires comme une étiologie majeure sous-jacente aux symptômes comportementaux. Ces déterminations fourniraient l'occasion d'étudier les traitements causatifs pour un groupe de personnes défini qui pourrait bénéficier de cette approche.  

Cette revue résume les connaissances récentes sur le dysfonctionnement du système immunitaire chez les personnes avec dTSA et discute des implications potentielles pour les thérapies futures.

Mol Neurobiol. 2018 Jan 6. doi: 10.1007/s12035-017-0822-x.

Immune Abnormalities in Autism Spectrum Disorder-Could They Hold Promise for Causative Treatment?

Gładysz D¹, Krzywdzińska A¹, Hozyasz KK².

Author information

1

Department of Pediatrics, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland.

2

Department of Pediatrics, Institute of Mother and Child, Warsaw, Poland. khozyasz@verco.com.pl.

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are characterized by impairments in language and communication development, social behavior, and the occurrence of stereotypic patterns of behavior and interests. Despite substantial speculation about causes of ASD, its exact etiology remains unknown. Recent studies highlight a link between immune dysfunction and behavioral traits. Various immune anomalies, including humoral and cellular immunity along with abnormalities at the molecular level, have been reported. There is evidence of altered immune function both in cerebrospinal fluid and peripheral blood. Several studies hypothesize a role for neuroinflammation in ASD and are supported by brain tissue and cerebrospinal fluid analysis, as well as evidence of microglial activation. It has been shown that immune abnormalities occur in a substantial number of individuals with ASD. Identifying subgroups with immune system dysregulation and linking specific cellular immunophenotypes to different symptoms would be key to defining a group of patients with immune abnormalities as a major etiology underlying behavioral symptoms. These determinations would provide the opportunity to investigate causative treatments for a defined patient group that may specifically benefit from such an approach. This review summarizes recent insights into immune system dysfunction in individuals with ASD and discusses the potential implications for future therapies.

 

 PMID:29307081

DOI:10.1007/s12035-017-0822-x

La génération d'un indice de développement microglial chez la souris et chez l'homme révèle une différence sexuelle dans la maturation et la réactivité immunitaire

Aperçu: G.M.

Les preuves suggèrent que de nombreux troubles neurologiques apparaissent lorsque des trajectoires neurodéveloppementales normales sont perturbées, c'est-à-dire lorsque les circuits ou les cellules n'atteignent pas leur état de maturité totale. La microglie joue un rôle essentiel dans le développement neurologique normal et il est suggèré qu'elle contribue à la maladie cérébrale.  

le programme d'expression génique a été retardé chez les mâles par rapport aux femelles et l'exposition de souris mâles adultes à LPS, un puissant activateur immunitaire, un développement microglial accéléré chez les hommes.

Un indice de développement microglial (MDI) a été généré à partir de diagrammes d'expression génétique obtenus à partir de microglie de souris purifiée et a été appliqué à des ensembles de données transcriptome du cerveau humain pour tester l'hypothèse selon laquelle la variabilité du développement microglial est associée à des maladies humaines telles que la maladie d'Alzheimer et l'autisme pour lequel la microglie a été suspectée de jouer un rôle. Le MDI a été significativement augmenté tant dans la maladie d'Alzheimer que dans l'autisme, ce qui suggère que le développement microglial accéléré peut contribuer à la neuropathologie.  

Les chercheurs ont identifié un programme d'expression de gène spécifique à la microglie chez la souris qui a été utilisé pour créer un indice de développement de microglie qui a été appliqué à des ensembles de données humaines contenant des types de cellules hétérogènes afin de révéler des différences entre des échantillons de cerveaux sains et malades et entre les hommes et les femmes. Cet outil puissant a une large applicabilité pour examiner le développement microglial dans le contexte de la maladie et en réponse à d'autres variables telles que le stress et les traitements pharmacologiques.

Glia. 2017 Jun 15. doi: 10.1002/glia.23176.

Generation of a microglial developmental index in mice and in humans reveals a sex difference in maturation and immune reactivity

Hanamsagar R¹, Alter MD², Block CS³, Sullivan H³, Bolton JL³, Bilbo SD^1,3.

Author information

1

Department of Pediatrics, Lurie Center for Autism, Massachusetts General Hospital for Children, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, 02129.

2

Department of Psychiatry, University of Pennsylvania, Philadelphia, Pennsylvania, 19104.

3

Department of Psychology and Neuroscience, Duke University, Durham, North Carolina, 27708.

Abstract

Evidence suggests many neurological disorders emerge when normal neurodevelopmental trajectories are disrupted, i.e., when circuits or cells do not reach their fully mature state. Microglia play a critical role in normal neurodevelopment and are hypothesized to contribute to brain disease. We used whole transcriptome profiling with Next Generation sequencing of purified developing microglia to identify a microglial developmental gene expression program involving thousands of genes whose expression levels change monotonically (up or down) across development. Importantly, the gene expression program was delayed in males relative to females and exposure of adult male mice to LPS, a potent immune activator, accelerated microglial development in males. Next, a microglial developmental index (MDI) generated from gene expression patterns obtained from purified mouse microglia, was applied to human brain transcriptome datasets to test the hypothesis that variability in microglial development is associated with human diseases such as Alzheimer's and autism where microglia have been suggested to play a role. MDI was significantly increased in both Alzheimer's Disease and in autism, suggesting that accelerated microglial development may contribute to neuropathology. In conclusion, we identified a microglia-specific gene expression program in mice that was used to create a microglia developmental index, which was applied to human datasets containing heterogeneous cell types to reveal differences between healthy and diseased brain samples, and between males and females. This powerful tool has wide ranging applicability to examine microglial development within the context of disease and in response to other variables such as stress and pharmacological treatments.

© 2017 Wiley Periodicals, Inc.

PMID:28618077

DOI:10.1002/glia.23176