La survenue non aléatoire de multiples mutations codantes chez un proband indique l'existence d'un modèle oligogénique dans l'autisme

Aperçu: G.M.

OBJET:
L'élucidation de l'architecture génétique sous-jacente des 3troubles du spectre de l'autisme" (TSA) aidera à comprendre son étiologie génétique et son diagnostic clinique.
MÉTHODES:
Un ensemble complet de codage de nouvelles mutations (DNM) de 4504 trios avec un diagnostic de TSA (dTSA)et de 3012 trios contrôle / frères / soeurs issus de plusieurs études de séquençage à grande échelle a été rassemblé et combiné. Plusieurs analyses approfondies comprenant des DNM, des phénotypes cliniques et des réseaux fonctionnels sous-jacents à l'ensemble de données combinées ont été utilisées pour évaluer l'occurrence non aléatoire de multiples DNM extrêmes (variantes de perte de fonction et de faux-sens dommageables) chez les mêmes patients.
RÉSULTATS:
Nous avons observé un excès significatif de DNM extrêmes multiples chez les patients avec un dTSA par rapport aux témoins. Pendant ce temps, les patients avec un dTSA portant plus de 2 DNM extrêmes avaient un QI significativement plus bas que les patients porteurs de 0 ou 1 DNM. En outre, une connectivité fonctionnelle beaucoup plus importante que prévue a été observée entre 2 gènes ou plus présentant des DNM extrêmes provenant des mêmes individus. En particulier, nous avons identifié 56 gènes clés comme étant des gènes TSA plus surs que d’autres gènes TSA connus. De plus, nous avons détecté 23 nouveaux gènes candidats au TSA présentant des DNM récurrents, dont VIP, ZWILCH, MSL2, LRRC4 et CAPRIN1.
CONCLUSIONS:
Nos résultats fournissent des preuves statistiques convaincantes à l'appui d'un modèle oligogénique (mutation d'un gène important) et fournissent de nouvelles informations sur l'architecture génétique des TSA.

Genet Med. 2019 Jul 23. doi: 10.1038/s41436-019-0610-2.

Nonrandom occurrence of multiple de novo coding mutations in a proband indicates the existence of an oligogenic model in autism

Du Y¹, Li Z¹, Liu Z¹, Zhang N¹, Wang R¹, Li F¹, Zhang T¹, Jiang Y¹, Zhi X¹, Wang Z², Wu J³.

Author information

1

Institute of Genomic Medicine, Wenzhou Medical University, Wenzhou, China.

2

Research Center of Blood Transfusion Medicine, Education Ministry Key Laboratory of Laboratory Medicine, Zhejiang Provincial People's Hospital, People's Hospital of Hangzhou Medical College, Hangzhou, China.

3

Institute of Genomic Medicine, Wenzhou Medical University, Wenzhou, China. iamwujy@gmail.com.

Abstract

PURPOSE:

Elucidating the genetic architecture underlying autism spectrum disorder (ASD) will aid in the understanding of its genetic etiology and clinical diagnosis.

METHODS:

A comprehensive set of coding de novo mutations (DNMs) from 4504 trios with ASD and 3012 control/sibling trios from several large-scale sequencing studies were collected and combined. Multiple in-depth analyses including DNMs burden, clinical phenotypes, and functional networks underlying the combined data set were used to evaluate the nonrandom occurrence of multiple extreme DNMs (loss-of-function and damaging missense variants) in the same patients.

RESULTS:

We observed a significant excess of multiple extreme DNMs among patients with ASD compared with controls. Meanwhile, patients with ASD carrying 2+ extreme DNMs had significantly lower IQs than patients carrying 0 or 1 DNM. Moreover, much closer functional connectivity than expected was observed among 2 or more genes with extreme DNMs from the same individuals. In particular, we identified 56 key genes as more confident ASD genes compared with other known ASD genes. In addition, we detected 23 new ASD candidate genes with recurrent DNMs, including VIP, ZWILCH, MSL2, LRRC4, and CAPRIN1.

CONCLUSIONS:

Our findings present compelling statistical evidence supporting an oligogenic model and provide new insights into the genetic architecture of ASD.

PMID:31332282

DOI:10.1038/s41436-019-0610-2

Associations entre les taux familiaux de troubles psychiatriques et de mutations génétiques De Novo dans l'autisme

Aperçu: G.M.

Le but de cette étude était d'examiner la confluence des facteurs de risque génétiques et familiaux chez les enfants avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) avec des événements génétiques de novo distincts. L'équipe a émis l'hypothèse que des mutations perturbant les gènes seraient associées à des taux réduits de troubles psychiatriques familiaux par rapport aux mutations structurelles. Les participants comprenaient des familles d'enfants avec dTSA en quatre groupes: variations de nombre de copies de duplication (DUP, n = 62), variations de nombre de copies de suppression (DEL, n = 74), mutations de novo susceptibles de perturber le gène (LGDM, n = 267), et les enfants sans étiologie génétique connue (NON, n = 2111).  

Les taux familiaux de troubles psychiatriques ont été calculés à partir d'entrevues semi-structurées. Les résultats ont indiqué des taux globaux accrus de troubles psychiatriques dans les familles DUP par rapport aux familles DEL et LGDM, spécifiques aux antécédents psychiatriques paternels, et particulièrement évident pour les troubles dépressifs.  

Des taux plus élevés de troubles dépressifs dans les antécédents psychiatriques maternels ont été observés dans l'ensemble par rapport aux antécédents paternels et des taux plus élevés de troubles anxieux ont été observés dans les histoires paternelles pour les familles LGDM par rapport aux familles DUP.

Ces résultats renforce l'idée qu'une contribution additive de l'étiologie génétique et des facteurs familiaux sont associés au risque de TSA et mettent en évidence le besoin critique d'un travail continu ciblant ces relations.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Autism Res Treat. 2017;2017:9371964. doi: 10.1155/2017/9371964. Epub 2017 Nov 8.

Associations between Familial Rates of Psychiatric Disorders and De Novo Genetic Mutations in Autism

Luhrs K¹, Ward T², Hudac CM³, Gerdts J³, Stessman HAF^4,5, Eichler EE^4,6, Bernier RA³.

Author information

1

University of Washington School of Medicine, Seattle, WA 91895, USA.

2

School of Psychology, Family, and Community, Seattle Pacific University, Seattle, WA 98119, USA.

3

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, University of Washington, Seattle, WA 91895, USA.

4

Department of Genome Sciences, University of Washington, Seattle, WA 91895, USA.

5

Department of Pharmacology, Creighton University Medical School, Omaha, NE 68178, USA.

6

Howard Hughes Medical Institute, Seattle, WA 91895, USA.

Abstract

The purpose of this study was to examine the confluence of genetic and familial risk factors in children with Autism Spectrum Disorder (ASD) with distinct de novo genetic events. We hypothesized that gene-disrupting mutations would be associated with reduced rates of familial psychiatric disorders relative to structural mutations. Participants included families of children with ASD in four groups: de novo duplication copy number variations (DUP, n = 62), de novo deletion copy number variations (DEL, n = 74), de novo likely gene-disrupting mutations (LGDM, n = 267), and children without a known genetic etiology (NON, n = 2111). Familial rates of psychiatric disorders were calculated from semistructured interviews. Results indicated overall increased rates of psychiatric disorders in DUP families compared to DEL and LGDM families, specific to paternal psychiatric histories, and particularly evident for depressive disorders. Higher rates of depressive disorders in maternal psychiatric histories were observed overall compared to paternal histories and higher rates of anxiety disorders were observed in paternal histories for LGDM families compared to DUP families. These findings support the notion of an additive contribution of genetic etiology and familial factors are associated with ASD risk and highlight critical need for continued work targeting these relationships.

PMID:29250444

PMCID:PMC5698792

DOI:10.1155/2017/9371964

Rate of de novo mutations and the importance of father's age to disease risk

Traduction: G.M.  

Taux de mutations de novo et l'importance de l'âge du père au risque de la maladie 

Kong A , Frigge ML , Masson G , Besenbacher S , P Sulem , Magnusson G , Gudjonsson SA , Sigurdsson A , A Jonasdottir , Jonasdottir A , Wong WS , Sigurdsson G , F Walters , Steinberg S , H Helgason , Thorleifsson G , Gudbjartsson DF , Un Helgason , Magnusson OT , Thorsteinsdottir U , K Stefansson . 

Source 

deCODE Genetics, Sturlugata 8, 101 Reykjavik, en Islande. kong@decode.is 

Résumé 

Les mutations génèrent la diversité des séquences et de fournissent un substrat pour la sélection. 

Le taux de mutations de novo est donc d'une importance majeure pour l'évolution. 

 Ici, nous menons une étude sur les taux de mutation du génome entier par séquençage des génomes entiers de 78 trios islandaises parents-enfants islandais avec une couverture élevée. 

Nous montrons que, dans nos échantillons, avec l'âge moyen du père de de 29,7 ans, le taux moyen de mutation novo est de 1,20 × 10 (-8) par nucléotide par génération.

Plus particulièrement, la diversité des taux de mutation des polymorphismes nucléotidiques simples est dominé par l'âge du père au moment de la conception de l'enfant.t. 

L'effet est une augmentation d'environ deux mutations par an. 

Un modèle exponentiel estime que les mutations paternelles doublent tous les 16,5 ans. 

Après prise en compte des variations aléatoires de Poisson, l'âge du père est estimée expliquer la quasi-totalité de la variation résiduelle des mutations de novo.

Ces observations éclairent sur l'importance de l'âge du père sur le risque de maladies telles que la schizophrénie et l'autisme.

New genetic mutations trigger many cases of autism

Traduction : G.M.

De nouvelles mutations génétiques déclenchent de nombreux cas d'autisme

Selon certains points de vue, l'autisme est une maladie génétique.
Les études de jumeaux homozygotes montrent que, lorsqu'un jumeau est touché, l'autre l'est aussi, avec une fréquence proche de 90 pour cent. Plusieurs gènes associés à l'autisme ont été identifiés en raison de leur prévalence dans les familles ayant des taux élevés d'autisme.
Tout cela, cependant, ne contribue pas à expliquer les nombreux cas sporadiques d'autisme, où un seul individu dans une famille a cette maladie; ceux-ci représentent la majorité des cas d'autisme.

Au cours des dernières années, l'idée s'est construite que de nombreux cas sporadiques sont également d'origine génétique, le résultat de mutations nouvelles qui n'apparaissent que chez la personne touchée. Une série d'études qui paraissent dans la revue Neuron présentent des arguments convaincants sur ces nouvelles mutations qui peuvent aussi représenter une fraction significative de l'incidence totale de l'autisme, mais qui ne sont pas encore assez fréquentes pour rendre pleinement compte de l'incidence de la maladie.

Les nouvelles études comptent beaucoup sur un projet développé par une fondation privée, la Simons Simplex Collection. La Fondation Simons a travaillé avec des chercheurs universitaires pour obtenir des échantillons d'ADN et de cellules provenant de milliers de parents non atteints et de leurs enfants autistes; les frères et les sœurs sont également inclus. Cela a permis aux chercheurs de détecter des changements dans l'ADN qui sont propres à la personne concernée. Dans ce cas, ces études examinent ce qu'on appelle les variations du nombre de copies, ou CNV, qui se produisent quand un chromosome a soit créé une copie supplémentaire d'une partie du génome, soit supprimé une partie du génome. Les CNV contiennent souvent des gènes, afin qu'ils créent des différences dans la dose de ces gènes.

Les études ont révélé des données qui diffèrent légèrement, mais la même tendance générale: Les nouvelles CNV (délétions ou duplications qui ne sont pas présents dans l'un des parents) sont beaucoup plus fréquentes chez les enfants avec autisme que chez leurs frères et sœurs. Une étude a révélé qu'ils sont sont jusqu'à 3,4 fois plus fréquent, alors qu'une autre trouve 3,9 fois. Dans les deux cas, il y avait beaucoup plus de changements sur une quantité de gènes chez les personnes avec autisme. En outre, la plupart de ces changements sont rares, présents chez un seul ou quelques individus. Cette faible fréquence implique que, avec une population plus importante, même des CNV rares seront découverts. Les statistiques sont telles que les auteurs estiment qu'il peut y avoir plusieurs centaines de sites potentiels dans le génome qui pourraient être liées à l'autisme.

Un certain nombre de zones qui étaient auparavant associées à l'autisme étaient déjà repérés, mais la plupart des sites étaient tout neufs. Dans un cas, les auteurs ont trouvé des duplications d'une région qui produit l'autisme; précédemment, d'autres ont constaté que la suppression de cette région a produit un trouble dans lequel les personnes touchées sont exceptionnellement sociables.

Un document d'accompagnement se penche sur l'action des gènes présents dans ces CNV. En général, ils semblent être impliqués dans ce que vous attendez: la formation des synapses, la structure interne des cellules nerveuses, et la génération des axones et des dendrites des nerfs e soutien qui aide les cellules à former des connexions entre elles. Ainsi, les conclusions aident à soutenir l'idée générale que l'autisme est associé à des problèmes avec le câblage du cerveau, plutôt que de la production ou la fonction des cellules nerveuses.

Que nous apportent ces nouveaux résultats en termes de causes de l'autisme?

Ils renforcent l'idée générale que même des cas sporadiques d'autisme sont causés par de nouvelles mutations. Mais les CNV, à eux-seul ne semblent pas en mesure de se produire à un rythme suffisant pour rendre compte de tous les cas sporadiques d'autisme. Il est possible que bon nombre des gènes que nous voyons dans le CNV, soient malgré tout endommagés par de légères mutations, y compris les changements de base unique, qui ne peuvent pas être détectés par les techniques utilisées dans ces études. L'identification de ces sortes de mutations, cependant, aura probablement besoin de séquençage du génome entier de milliers de personnes, Il est donc peu probable que nous les voyions dans un proche avenir.

Les études ont également laisser ouverte la possibilité d'influences de l'environnement. De nombreuses mutations associées à l'autisme montrent ce qu'on appelle "une pénétrance variable, ce qui signifie qu'ils peuvent affecter certains individus gravement, mais laisser les autres sans aucun symptôme évident ou grave. Les différences pourraient être le produit de l'environnement, et rendra l'identification des cas héréditaires beaucoup plus difficile. Le deuxième domaine où l'environnement pourrait entrer en jeu est le taux de mutation lui-même. De nombreux facteurs environnementaux peuvent causer ou favoriser l'accumulation de dommages à l'ADN, qui peut produire le genre de nouvelles mutations observés dans ces études.

Dans l'ensemble, les nouvelles études renforcent l'argument selon lequel l'autisme est essentiellement une maladie génétique, et aident à expliquer pourquoi il a été si difficile d'identifier les gènes: la plupart des mutations sont rares ou totalement uniques chez les personnes touchées. Les chercheurs impliqués sont déjà en train d'étudier des échantillns plus larges de la Simons Simplex Collection, et se préparent à lancer séquençage de l'ADN de la même collection. Nous devrions donc avoir une image encore plus claire dans un proche avenir.

Inherited Retardation And Autism Corrected In Mice

ScienceDaily — Researchers at MIT's Picower Institute for Learning and Memory have corrected key symptoms of mental retardation and autism in mice. They have significantly alleviated a wide range of abnormalities due to fragile X syndrome by altering only a single gene, countering the effects of the fragile X mutation.

The work also indicates that a certain class of drugs could have the same effect. These drugs are not yet approved by the FDA, but will soon be entering into human clinical trials. There is currently no treatment or therapy for fragile X syndrome, whose symptoms include mental retardation, epilepsy, and abnormal body growth.

Fragile X syndrome (FXS), affecting 100,000 Americans, is the most common inherited cause of mental retardation and autism. The MIT researchers corrected FXS in mice modeling the disease. "These findings have major therapeutic implications for fragile X syndrome and autism," said study lead author Mark F. Bear, director of the Picower Institute and Picower Professor of Neuroscience at MIT.

The findings support the theory that many of FXS's psychiatric and neurological symptoms-learning disabilities, autistic behavior, childhood epilepsy- stem from too much activation of one of the brain's chief network managers-the metabotropic glutamate receptor mGluR5.

"Fragile X is a disorder of excess-excess synaptic connectivity, protein synthesis, memory extinction, body growth, excitability-and remarkably, all these excesses can be reduced by reducing mGluR5," said Bear, a Howard Hughes Medical Institute investigator.

Individuals with FXS have mutations in the X chromosome's FMR1 gene, which encodes the fragile X mental retardation protein, FMRP. The MIT study found that FMRP and mGluR5 are at opposite ends of a kind of molecular seesaw. They keep each other in check, and without FMRP, mGluR5 signals run rampant.

Bear and colleagues study how genes and environment interact to refine connections in the brain. Synapses are the brain's connectors and their modifications are the basis for all learning and memory. There's a growing consensus among researchers that developmental brain disorders such as FXS, autism and schizophrenia should be considered "synapsopathies"- diseases of synaptic development and plasticity (the ability to change in response to experience).

Dendritic spines--little nubs on neurons' branchlike projections-receive many of the synaptic inputs from other neurons. Abnormal spines have long been associated with various forms of human mental retardation. In FXS, spines are more numerous, longer and more spindly than they should be. Thin spines tend to form weak connections.

The research team found that a 50 percent reduction in mGluR5 fixed multiple defects in the fragile X mice. In addition to correcting dendritic spines, reduced mGluR5 improved altered brain development and memory, restored normal body growth, and reduced seizures-many of the symptoms experienced by humans with FXS.

The researchers used genetic engineering to reduce mGluR5, but the same thing could be accomplished by a drug. Although not yet approved by the FDA, mGluR5 blockers are entering into human clinical trials. "Insights gained by this study suggest novel therapeutic approaches, not only for fragile X but also for autism and mental retardation of unknown origin," Bear said.

Earlier this year, MIT Picower Institute researcher Susumu Tonegawa and colleagues reported positive results using a different approach to reversing FXS symptoms. Tonegawa and colleagues identified a key enzyme called p21-activated kinase, or PAK, that affects the number, size and shape of connections between neurons.

This research is scheduled to be published in the Dec. 20 issue of Neuron. In addition to Bear, authors include Brown University graduate student Gul Dolen; Picower Institute postdoctoral fellow Emily Osterweil, B.S. Shankaranarayana Rao of the National Institute of Mental Health and Neuroscience in India; MIT graduate students Gordon B. Smith and Benjamin D. Auerbach; and Sumantra Chattarji of the National Center for Biological Sciences and Tata Institute of Fundamental Research in India.

This work is supported by the National Institute of Mental Health; the National Institute of Child Health and Human Development; the National Fragile X Foundation; FRAXA, a Fragile X research foundation; and the Simons Foundation.

Adapted from materials provided by Massachusetts Institute of Technology.

Protein mutations link to autism

Scientists have discovered how mutations in two key proteins may lead to autism.

They have shown one protein increases the excitability of nerve cells, while the other inhibits cell activity.

The University of Texas team found that in normal circumstances the proteins balance each other out.

But the study, published in Neuron, suggests that in people with autism the balance between the proteins is knocked out of kilter.

The findings back the theory that autism involves an imbalance between excitatory and inhibitory connections between nerve cells.

The proteins, which serve to physically link nerve cells together, were discovered by the team at the university's Southwestern Medical Center more than a decade ago.

However, until the latest study their exact function had been unclear.

Lead researcher Dr Ege Kavalali said: "Mutations in these proteins have recently been linked to certain varieties of autism.

"This work provides clear insight into how the proteins function. We can never design a therapeutic strategy without knowing what these mutations do."

Bridge between cells

The proteins - neuroligin-1 and neuroligin-2 - create a physical bridge at the junction - or synapse - of nerve cells, enabling them to make connections with others.

In studies on rats the researchers showed that raising levels of both proteins in nerve cells led to the creation of extra synapses.

Neuroligin-1 was associated with excitatory connections and neuroligin-2 with inhibitory connections.

When they introduced a mutant form of neuroligin-1 thought to be carried by some people with autism the number of synapses fell dramatically - and the cells became significantly less excitable.

Infants are born with far more synapses than survive to adulthood. Active synapses proliferate during development, but inactive synapses are culled.

The latest research suggests that carrying a mutant form of neuroligin-1 may depress the number of synapses that make it into adulthood.

This could hamper the ability of nerve cells to make the usual connections, and lead to the deficits seen in people with autism.

It affects the way a person communicates and interacts with other people.

Communication problems

People with autism cannot relate to others in a meaningful way. They also have trouble making sense of the world at large.

As a result, their ability to develop friendships is impaired. They also have a limited capacity to understand other people's feelings.

Autism is often also associated with learning disabilities.

Professor Simon Baron-Cohen, director of the Autism Research Centre at the University of Cambridge, said research into the role of neuroligins in autism was important.

He said: "We need to know more about both the genes that code for neuroligins, and the neuroligins themselves, to establish if they play a specific role in the cause of autism spectrum conditions and in which subgroup.

"Understanding how the autistic brain is different to the neurotypical brain will have significant implications for education and intervention."

Sperm Mutation Linked To Autism

Science Daily — University of Iowa researchers have learned more about a genetic mutation that contributes to autism. The mutation occurred in sperm cells of a father, who does not have autism, but passed the condition on to two of his children.

The investigators now know more about how the mutation causes problems with a specific gene and are testing for additional mutations of the same gene in other people with autism. Thomas Wassink, M.D., associate professor of psychiatry in the UI Carver College of Medicine, presented the findings May 3 at the annual International Meeting for Autism Research in Seattle.

Earlier this year, UI researchers and collaborators were part of an international team that identified, among other findings, deletions in a gene called neurexin 1, which caused the two cases of autism in one family. The UI researchers and collaborators were Wassink; Val Sheffield, M.D., Ph.D., UI professor of pediatrics and a Howard Hughes Medical Investigator; Kacie Meyer, a graduate student in Wassink's laboratory; and former UI investigator Joseph Piven, M.D., now professor of psychiatry at the University of North Carolina (UNC) and director of the UNC Neurodevelopmental Disorders Research Center,

"Genes with the most compelling evidence of causing autism appear to be components of a specific kind of neuronal connection, or synapse, called the glutamate synapse. The gene neurexin 1 was the fourth of these genes to be identified, and it is a scientifically interesting mutation because it wasn't found in either of the parents, who do not have autism," Wassink said.

Instead, the mutation is a germline mosaic -- meaning the deletion occurred only in the father's sperm cells when he himself was in gestation. As result, the father did not have autism, but his two children, both daughters, inherited from him a chromosome that was missing a small piece of DNA that contained neurexin 1. The daughters now have autism.

Because of this missing DNA, certain proteins cannot form that normally contribute to glutamate synapses and, by extension, normal development.

"Now, using this information, we can look in a very detailed way at this gene in other families and begin to understand what happens when this protein that is normally active in the brain is missing," Wassink said.

Knowing more about how the deletions function could eventually lead to the development of diagnostic and therapeutic tools.

About Autism: Autism is a complex brain disorder that inhibits a person's ability to communicate and develop social relationships, and it is often accompanied by extreme behavioral challenges. Autism spectrum disorders are diagnosed in one in 166 children in the United States, affecting four times as many boys as girls.

Note: This story has been adapted from a news release issued by University of Iowa.

Des mutations génétiques accroîtraient les risques d'autisme

Agence France-Presse
Washington

De très petites mutations génétiques spontanées accroîtraient les risques d'autisme beaucoup plus que ne le pensait jusqu'alors la médecine, selon une recherche dont les résultats sont publiés jeudi aux États-Unis.

Ces mutations génétiques bien que rares sont 10 fois plus fréquentes chez des personnes souffrant de troubles autistiques que chez des sujets sains, indique cette étude qui paraît dans la revue Science du 16 mars.

Cette recherche a également montré que ces mutations étaient seulement deux fois plus fréquentes chez des personnes dont au moins deux membres de la famille étaient autistes, souligne le Dr Jonathan Sebat du Cold Spring Harbor Laboratory (CSHL) dans l'État de New York, un des coauteurs de ces travaux.

«Notre étude montre clairement que ces petits défauts génétiques sont fréquents dans l'autisme et apparaissent dans au moins 10 % des cas, plus particulièrement dans la forme sporadique de la maladie qui compte pour 90 % des cas», ajoute-t-il.

«La compréhension de l'autisme sporadique nécessitera différentes approches génétiques et d'élargir les études sur un grand nombre de familles dans lesquelles seul un des membres souffre de la maladie», poursuit le médecin.

Cette étude, financée en partie par l'Institut national américain de la santé (NIH), a porté sur des échantillons génétiques provenant de 264 familles.

Les scientifiques décodent les détails moléculaires d'un défaut

En utilisant un modèle animal, les neuroscientifiques de Göttingen ont examiné les effets des mutations génétiques à l'origine de l'autisme chez l'homme. Ce sont des mutations sur des gènes qui portent les instructions de construction pour des protéines de la famille de neuroligines. L'étude éditée dans la revue scientifique Neuron (le 21 septembre 2006) prouve que les neuroligines assurent la transmission de signaux entre les cellules nerveuses. Dans le cerveau des souris génétiquement modifiées pour être sans neuroligines, les points de contact par lesquels les cellules nerveuses communiquent, les synapses, ne se développent pas. Les chercheurs supposent que des troubles similaires se retrouvent chez les patients autistes.

L'autisme est l'une des maladies psychiatriques les plus communes. Environ 0,5 % des enfants en bas âge présentent un syndrome apparenté du « spectre autistique ». Les principaux symptômes de ce trouble du développement sont le retard ou l'absence de langage, des troubles du comportement social et des stéréotypies. Chez de nombreux patients, il existe une déficience mentale. Les personnes avec autisme qui présentent un haut niveau de fonctionnement cognitif ou des compétences exceptionnelles dans un secteur particulier, appelés « autistes savants », comme le personnage principal du film « Rain man», sont rares.

Jusqu'au milieu du siècle dernier, le comportement particulièrement froid des mères était considéré comme la cause de l'autisme. Cependant, la théorie « des mères frigidaires » a été réfutée. La croyance très répandue dans les années 90 que le vaccin ROR (Rougeole, Oreillons, Rubéole) pourrait être la cause de l"autisme chez les enfants en bas âge ne repose sur aucune base scientifique. Aujourd'hui, il est clair que les facteurs génétiques sont la cause principale de l'autisme. Les études sur les jumeaux monozygotes sont particulièrement convaincantes sur ce point - la probabilité que le vrai jumeau d'une personne autiste soit également atteinte d'autisme varie entre 80 et 95 pour cent.

En 2003, le généticien français Thomas Bourgeron a montré dans une recherche sur les familles avec plusieurs enfants autistes que les mutations dans les deux gènes NLGN3 et NLGN4X ont entraîné un arrêt complet de la fonction des gènes et ont déclenché l'autisme chez les patients affectés. Le travail de Bourgeron a causé une onde de choc parmi les instituts neuroscientifiques du monde entier, ou les gènes NLGN n'étaient pas inconnus. Ils sont responsables de la création de deux protéines, neuroligine-3 et neuroligine-4, qui sont considérées comme jouant un rôle important dans la structure des contacts entre les cellules nerveuses.

Les cellules nerveuses communiquent entre elles en des points de contact spécialisés appelés synapses. Une fois stimulée, une cellule de transmission nerveuse émet des neurotransmetteurs. Ces signaux moléculaires atteignent la cellule réceptrice et modifient son niveau d'activité - pourvu que la cellule réceptrice dispose 'd'antennes' sur ses synapses - de sites de réception spécifiques à ces signaux chimiques. Les scientifiques pensent que ce processus pourrait être perturbé si les cellules nerveuses ne disposent pas de neuroligines.

Au moment de la découverte de Bourgeron, Nils Brose et Frederique Varoqueaux, neuroscientifiques à l'institut de Médecine Expérimentale Max Planck à Göttingen, en collaboration avec leurs collègues Weiqi Zhang et Thomas Südhof travaillaient déjà sur les neuroligines depuis dix ans - mais chez les souris et non chez l'homme. « Nous avions même déjà créé des souris mutantes qui, en termes fonctionnels, portaient les mêmes mutations que celles qui se produisent chez les patients autistes. Nos souris manquaient également soit de neuroligine-3 soit neuroligine-4, » indique Brose. Les chercheurs étaient en possession du premier modèle animal génétique de l'autisme.

Une étude éditée par Brose, Varoqueaux et Zhang dans le journal spécialisé Neuron a prouvé que ce modèle met en évidence un défaut de fonctionnement dans la transmission des signaux entre les cellules nerveuses. Avec son collègue Varoqueaux, Brose a créé une lignée de souris qui non seulement ne dispose pas de neuroligine-1 ou de neuroligine-2, tous deux associées à l'autisme, mais qui manque des quatre variantes connues de la protéine simultanément. Les conséquences sont encore plus dramatiques qu'avec les patients autistes, chez lesquels la mutation porte seulement sur un gène de neuroligine. Sans aucune neuroligine, les fonctions du système nerveux se délitent complètement et les animaux génétiquement modifiés meurent juste après la naissance. Cependant, leurs cellules nerveuses peuvent être examinées en détail. Selon Brose, « elles fournissent des résultats importants non seulement pour la recherche de cerveau en général, mais également sur les causes possibles de l'autisme. Nos investigations prouvent que les neuroligines règlent la maturation des synapses. Elles s'assurent qu'il y a sufisamment de protéines réceptrices sur la membrane synaptique de la cellule de réception. »

Ce qui était à l'origine un pur projet de recherche fondamentale a acquis une pertinence médecale. « Ce que nous voyons chez nos animaux mutants en déficit de neuroligine est une forme plus intense du défaut de fonctionnement qui se produit dans le cerveau des personnes autistes, » dit Brose. « Je pense que l'autisme est une maladie des synapses, un synaptopathie. » Les chercheurs de l'Institut Max Planck de Göttingen veulent maintenant effectuer une analyse de la biologie comportementale des souris mutantes non plus privées de tous les neuroligines, mais seulement privées de neuroligine-3 ou de neuroligine-4, ainsi que le sont les patients avec autisme qui présentent des mutations de neuroligine. Les souris mutantes appropriées sont disponibles dans le laboratoire depuis longtemps, « mais nous avons commençé il y a seulement quelques mois à analyser leur comportement avec des spécialistes , » dit Brose. Les premiers résultats semblent plein de promesses - les souris mutantes en neuroligine-4 ont évidemment des comportements sociaux perturbés et des comportemements anxieux. « Si nous réussissons à observer des changements comportementaux très similaires à l'autisme chez notre souris mutante, alors le passage au diagnostic expérimental et à la thérapie sur le modèle animal deviendra possible. »

D'un point de vue génétique, les scientifiques de Göttingen disposent du meilleur modèle animal connu pour l'autisme dans le monde entier. Cependant, il y a une limite : très peu de cas d'autismes sont provoqués par des mutations de neuroligine et, à de rares exceptions, personne ne sait quels sont les défauts génétiques des nombreuses personnes atteintes d'autres formes d'autisme.

Un "X" marque la cachette des gènes de l'autisme

Un nouveau facteur de risque d'autisme, non reconnu précédemment, a peut-être été trouvé, sous forme de mutations qui affectent le développement neuronal dans une région du cerveau importante pour l'apprentissage et les interactions sociales.

L'autisme est a peu près quatre fois plus fréquent chez les garçons que chez les filles; ce qui suggère que les mutations sur le chromosome de X jouent un rôle, car les garçons n'ont pas de deuxième chromosome X qui pourrait compenser des anomalies génétiques. Les études ont bien identifié plusieurs centaines de gènes candidats, mais jusqu'à ce jour, aucun lien concluant à une mutation spécifique n'avait été trouvé.

Aujourd'hui, une recherche internationale d'une quinzaine d'années a identifié deux mutations différentes du même gène sur le chromosome X, qui semblent être liées à l'autisme dans deux familles indépendantes (/psychiatrie moléculaire/, DOI : 10.1038/sj.mp.4001883). Le gène code une protéine appelée L10, un composant essentiel des ribosomes; les structures qui construisent des protéines. L10 est généralement fabriqué au niveau de l'hippocampe, une région du cerveau importante pour l'apprentissage, la mémorisation ainsi que pour les fonctions sociales
et l'émotion.

Le principal auteur, Sabine Klauck de la Division of Molecular Genome Analysis au centre allemand de recherche sur le cancer d'Heidelberg dit que les mutations sont rares, et non présentes chez leurs autres patients. Mais ils indiquent une voie importante par laquelle les différents défauts génétiques pourraient mener à différents types d'autisme.

Essi Viding du Collège Universitaire de Londres indique que les résultats sont en conformité avec les changements structuraux de cerveau vus dans l'autisme, mais elle avertit que beaucoup d'autres gènes peuvent être impliqués.

Extrait du numéro 2568 du New Scientist magazine, 8 septembre 2006, page 20