Le chien (Canis familiaris) en tant que modèle translationnel de l'autisme: il est grand temps de passer de la promesse à la réalité

Aperçu: G.M.

La sélection de modèles animaux appropriés pour un phénomène humain particulier est un défi difficile mais important. La difficulté réside dans la recherche de comportements animaux non seulement suffisamment pertinents et analogues aux symptômes humains complexes (validité apparente), mais également dotés de mécanismes biologiques et étiologiques sous-jacents similaires (validité de traduction ou de construction), et ayant des réponses «semblables à celles de l'homme» au traitement. (validité prédictive). Au cours des dernières années, le chien domestique (Canis familiaris) a été de plus en plus proposé comme modèle de neuroscience comparative et translationnelle. Parallèlement aux avancées récentes dans la recherche sur le comportement canin, les chiens ont également été proposés comme modèle de nombreuses affections neuropsychiatriques humaines, notamment les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Dans cet article d’opinion, nous aborderons brièvement de la nature difficile des recherches sur l’autisme, puis résumons les différents cadres neurocognitifs pour les TSA, plaidant en faveur d’un modèle canin de l’autisme. 

La valeur translationnelle d'un modèle de chien provient de la reconnaissance du fait 

1. qu'il existe une grande variabilité interindividuelle dans la manifestation des capacités cognitives sociales des chiens, y compris des extrêmes phénotypiques élevés et faibles; 
2. que la similitude phénotypique entre les symptômes chez le chien et chez l'homme est beaucoup plus grande qu'entre les symptômes chez le rongeur et chez l'homme; 
3. que les symptômes sont fonctionnellement analogues à la condition humaine; et 
4. qu'ils sont plus susceptibles d'avoir une étiologie similaire. 
   

Wiley Interdiscip Rev Cogn Sci. 2019 Feb 14:e1495. doi: 10.1002/wcs.1495.

The dog (Canis familiaris) as a translational model of autism: It is high time we move from promise to reality

Topál J¹, Román V², Turcsán B^1,3.

Author information

1

Institute of Cognitive Neuroscience and Psychology, Hungarian Academy of Sciences, Budapest, Hungary.

2

Laboratory of Neurodevelopmental Biology, Chemical Works of Gedeon Richter Plc., Budapest, Hungary.

3

Department of Ethology, Eötvös Loránd University, Budapest, Hungary.

Abstract

Selecting appropriate animal models for a particular human phenomenon is a difficult but important challenge. The difficulty lies in finding animal behaviors that are not only sufficiently relevant and analog to the complex human symptoms (face validity) but also have similar underlying biological and etiological mechanisms (translational or construct validity), and have "human-like" responses to treatment (predictive validity). Over the past several years, the domestic dog (Canis familiaris) has become increasingly proposed as a model for comparative and translational neuroscience. In parallel to the recent advances in canine behavior research, dogs have also been proposed as a model of many human neuropsychiatric conditions, including autism spectrum disorder (ASD). In this opinion paper we will shortly discuss the challenging nature of autism research then summarize the different neurocognitive frameworks for ASD making the case for a canine model of autism. The translational value of a dog model stems from the recognition that (a) there is a large inter-individual variability in the manifestation of dogs' social cognitive abilities including both high and low phenotypic extremes; (b) the phenotypic similarity between the dog and human symptoms are much higher than between the rodent and human symptoms; (c) the symptoms are functionally analogous to the human condition; and (d) more likely to have similar etiology. This article is categorized under: Psychology > Comparative Psychology Cognitive Biology > Evolutionary Roots of Cognition.

© 2019 The Authors. WIREs Cognitive Science published by Wiley Periodicals, Inc.

PMID:30762306

DOI:10.1002/wcs.1495

La dysfonction striatopallide sous-tend un comportement répétitif dans un modèle d'autisme de Shank3 défectueux

Aperçu: G.M.

La protéine SH3 d'échafaudage postsynaptique SH3 et les domaines multiples de répression ankyrine 3 (SHANK3) sont essentiels au développement et à la fonction des synapses glutamatériques. La perturbation du gène codant pour SHANK3 a été fortement impliquée comme une cause monogénique de l'autisme, et les souris mutantes Shank3 montrent des gestes répétitifs et des déficits d'interaction sociale.  

Les résultats de l'étude démontrent directement l'existence de changements distincts entre 2 voies striatales dans un modèle d'autisme de la souris et indiquent que la perturbation indirecte de la bande striatale pourrait jouer un rôle de causalité dans le comportement répétitif des souris Shank3B mutantes.

J Clin Invest. 2017 Apr 17. pii: 87997. doi: 10.1172/JCI87997.

Striatopallidal dysfunction underlies repetitive behavior in Shank3-deficient model of autism

Wang W, Li C, Chen Q, van der Goes MS, Hawrot J, Yao AY, Gao X, Lu C, Zang Y, Zhang Q, Lyman K, Wang D, Guo B, Wu S, Gerfen CR, Fu Z, Feng G.

Abstract

The postsynaptic scaffolding protein SH3 and multiple ankyrin repeat domains 3 (SHANK3) is critical for the development and function of glutamatergic synapses. Disruption of the SHANK3-encoding gene has been strongly implicated as a monogenic cause of autism, and Shank3 mutant mice show repetitive grooming and social interaction deficits. Although basal ganglia dysfunction has been proposed to underlie repetitive behaviors, few studies have provided direct evidence to support this notion and the exact cellular mechanisms remain largely unknown. Here, we utilized the Shank3B mutant mouse model of autism to investigate how Shank3 mutation may differentially affect striatonigral (direct pathway) and striatopallidal (indirect pathway) medium spiny neurons (MSNs) and its relevance to repetitive grooming behavior in Shank3B mutant mice. We found that Shank3 deletion preferentially affects synapses onto striatopallidal MSNs. Striatopallidal MSNs showed profound defects, including alterations in synaptic transmission, synaptic plasticity, and spine density. Importantly, the repetitive grooming behavior was rescued by selectively enhancing the striatopallidal MSN activity via a Gq-coupled human M3 muscarinic receptor (hM3Dq), a type of designer receptors exclusively activated by designer drugs (DREADD). Our findings directly demonstrate the existence of distinct changes between 2 striatal pathways in a mouse model of autism and indicate that the indirect striatal pathway disruption might play a causative role in repetitive behavior of Shank3B mutant mice.

PMID: 28414301

DOI: 10.1172/JCI87997

Explorer la validité du modèle animal de l'acide valproïque pour de l'autisme

Traduction: G.M.

Accès à l'intégralité de l'article en anglais

Exp Neurobiol. 2015 Dec;24(4):285-300. doi: 10.5607/en.2015.24.4.285. Epub 2015 Dec 16.

Exploring the Validity of Valproic Acid Animal Model of Autism

Mabunga DF¹, Gonzales EL¹, Kim JW¹, Kim KC¹, Shin CY².

Author information

• ¹Department of Neuroscience, School of Medicine, and Neuroscience Research Center, SMART-IABS and KU Open Innovation Center, Konkuk University, Seoul 05029, Korea.
• ²Department of Neuroscience, School of Medicine, and Neuroscience Research Center, SMART-IABS and KU Open Innovation Center, Konkuk University, Seoul 05029, Korea. ; Department of Pharmacology, School of Medicine, Konkuk University, Seoul 05029, Korea.

Abstract

The valproic acid (VPA) animal model of autism spectrum disorder (ASD) is one of the most widely used animal model in the field. Like any other disease models, it can't model the totality of the features seen in autism. Then, is it valid to model autism? This model demonstrates many of the structural and behavioral features that can be observed in individuals with autism. These similarities enable the model to define relevant pathways of developmental dysregulation resulting from environmental manipulation. The uncovering of these complex pathways resulted to the growing pool of potential therapeutic candidates addressing the core symptoms of ASD. Here, we summarize the validity points of VPA that may or may not qualify it as a valid animal model of ASD.

Le modèle animal de l'acide valproide (VPA) du trouble du spectre de l'autisme (TSA) est l'un des modèle animal le plus largement utilisé dans le domaine. Comme tous les autres modèles du trouble, il ne peut pas modéliser la totalité des caractéristiques observées dans l'autisme. Alors, est-il valable pour modéliser l'autisme?  
Ce modèle démontre de nombreuses caractéristiques structurelles et comportementales qui peuvent être observées chez les personnes avec autisme. Ces similitudes favorise la modélisation pour définir les voies pertinentes la la dysrégulation développementale résultant de la manipulation de l'environnement. La découverte de ces voies complexes aboutit au regroupement de plus en plus de candidats thérapeutiques potentiels portant sur les principaux symptômes de TSA. Ici, nous résumons les points de validité de l'APV qui peuvent ou ne peuvent pas être inclut dans le modèle animal valide de TSA.

KEYWORDS:

animal model; autism spectrum disorder; construct validity; face validity; predictive validity; social communication deficit

PMID: 26713077

LPS Exposure Increases Maternal Corticosterone Levels, Causes Placental Injury and Increases IL-1Β Levels in Adult Rat Offspring: Relevance to Autism

Traduction: G.M.

PLoS One. 2013 Dec 2;8(12):e82244. doi: 10.1371/journal.pone.0082244.

L'exposition aux LPS augmente les niveaux de corticostéroïde maternelle , provoque des lésions placentaires et augmente les niveaux d'IL- 1Β chez la progéniture de rat adulte : pertinence avec l'autisme.

Kirsten TB, Lippi LL, Bevilacqua E, Bernardi MM.

Source

Department of Pathology, School of Veterinary Medicine, University of São Paulo, Sao Paulo, São Paulo, Brazil.

Résumé

L'activation immunitaire maternelle peut entraîner des troubles neuropsychiatriques , comme l'autisme et la schizophrénie .  
Les enquêtes précédentes de notre groupe ont montré que le traitement prénatal de rats à 9,5 jours de gestation avec des lipo-polysaccharides ( LPS ; 100 ug / kg , par voie intra-péritonéale ) , qui imite les infections par des bactéries gram-négatives , induit des comportements semblables à l'autisme chez les rats mâles, y compris des problèmes de communication et de socialisation et induit des comportements répétitifs/restreints. 
Cependant, le comportement des rates est demeuré inchangé.  

Little is known about how LPS-induced changes in the pregnant dam subsequently affect the developing fetus and the fetal immune system. The present study evaluated the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity, the placental tissue and the reproductive performance of pregnant Wistar rats exposed to LPS. In the adult offspring, we evaluated the HPA axis and pro-inflammatory cytokine levels with or without a LPS challenge.

La présente étude a évalué l'activité de l'axe hypothalamo -hypophyso- surrénalien (HHS ), le tissu placentaire et la performance de reproduction de rates de laboratoire Wistar enceintes exposées au LPS .  
Dans la progéniture adulte , nous avons évalué l'axe HPA et les niveaux de cytokines pro-inflammatoires avec ou sans LPS .  
L'exposition de LPS a augmenté les niveaux de corticostérone sériques maternels , endommagé le tissu placentaire et a conduit à une plus grande perte de post-implantation , ce qui entraîne moins de fœtus vivants . 
 L'axe HPA n'a pas été affecté chez la progéniture adulte . Toutefois, l'exposition prénatale de LPS a augmenté les taux sériques de l'IL- 1β , révélant que l'exposition prénatale au LPS modifie la réponse immunitaire à une présence de LPS à l'âge adulte .  
Des niveaux d'IL- 1β accrues ont été signalés chez plusieurs patients autistes .  
Ensemble, avec nos études précédentes , notre modèle induit des comportements semblables à l'autisme et des perturbations immunitaires - dans l'enfance et à l'âge adulte , ce qui indique qu'il s'agit d'un modèle de rat robuste pour l'autisme .

 

Abstract

Maternal immune activation can induce neuropsychiatric disorders, such as autism and schizophrenia. Previous investigations by our group have shown that prenatal treatment of rats on gestation day 9.5 with lipopolysaccharide (LPS; 100 μg/kg, intraperitoneally), which mimics infections by gram-negative bacteria, induced autism-like behavior in male rats, including impaired communication and socialization and induced repetitive/restricted behavior. However, the behavior of female rats was unchanged. Little is known about how LPS-induced changes in the pregnant dam subsequently affect the developing fetus and the fetal immune system. The present study evaluated the hypothalamic-pituitary-adrenal (HPA) axis activity, the placental tissue and the reproductive performance of pregnant Wistar rats exposed to LPS. In the adult offspring, we evaluated the HPA axis and pro-inflammatory cytokine levels with or without a LPS challenge. LPS exposure increased maternal serum corticosterone levels, injured placental tissue and led to higher post-implantation loss, resulting in fewer live fetuses. The HPA axis was not affected in adult offspring. However, prenatal LPS exposure increased IL-1β serum levels, revealing that prenatal LPS exposure modified the immune response to a LPS challenge in adulthood. Increased IL-1β levels have been reported in several autistic patients. Together with our previous studies, our model induced autistic-like behavioral and immune disturbances in childhood and adulthood, indicating that it is a robust rat model of autism.

PMID: 24312647

Reward study questions autism mouse model's relevance

Traduction : J.V.

Une étude sur la récompense questionne la pertinence du modèle de souris pour l’autisme

Laura Geggel

2 Mai 2013 

Le modèle de souris BTBR, une souche asociale souvent utilisée pour étudier l'autisme, peut ne pas être optimal pour la recherche sur l'autisme, suggère une étude inédite présentée aujourd'hui à la Conférence internationale pour la recherche sur l’autisme 2013 à San Sebastián, en Espagne.

En comparaison avec les souris B6, une souche de souris consanguine, sociale, les souris BTBR appuient sur un levier pendant moins de temps recevoir des récompenses, indépendamment du fait que la récompense est de la nourriture ou une visite sociale d'une autre souris.

Les données suggèrent que les souris BTBR sont moins motivées en général, et pas seulement socialement, et que leur comportement peuvent ne pas représenter des traits semblables à l’autisme, dit le chercheur principal, Loren Martin, professeur associé de psychologie à l'Université Azusa Pacific en Californie.

"Nous devrions être prudents sur les modèles que nous considérons comme pertinents pour l'autisme», dit Martin.

De nombreux chercheurs mesurent la motivation sociale en observant si les souris préfèrent la compagnie des autres souris ou des objets. La nouvelle recherche quantifie cette évaluation.

Dans une expérience, les souris gagnent une visite de 15 secondes d'une autre souris lorsqu'elles appuient sur un levier. Les chercheurs ont augmenté le nombre de pressions de levier nécessaires pour la récompense, à la recherche du point de basculement où les souris cesseraient d'essayer.

Au cours d'une période d'essai de dix jours, les neuf souris témoins B6 ont appuyé sur le levier une moyenne de 20 fois pour gagner la visite, comparativement à une moyenne de 8 fois pour les souris BTBR.

Toutefois, dans une seconde expérience, les souris BTBR ont montré qu'elles avaient aussi moins de motivation pour la nourriture que les témoins. Lorsqu'on leur donne le choix entre une visite sociale et de la nourriture, les deux souches ont favorisé la récompense alimentaire. 
 Cependant, les souris BTBR ont appuyé sur le levier de nourriture 35 fois en une heure par rapport à 65 pressions à l'heure des souris contrôles.

Les souris BTBR sont obèses, et il est possible cela ait joué un rôle dans la diminution de leur désir pour la nourriture, dit Martin.

Martin et ses collègues envisagent de tester le rôle de la sérotonine et l'ocytocine sur le comportement social chez les souris.

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