Infections pathogènes intracellulaires et réponse immunitaire dans l'autisme

Aperçu: G.M.

L'exposition périnatale à des infections pendant les périodes critiques du développement est un domaine d'étude prometteur dans les "troubles du spectre de l'autisme"(TSA). Les données épidémiologiques ont mis en évidence cette relation, soulignant des corrélations significatives entre l'exposition périnatale aux agents pathogènes et la survenue des TSA. Le but de cette revue est d'examiner de manière critique l'état actuel des connaissances sur l'infection pathogène intracellulaire pendant la grossesse et après la naissance, en mettant en évidence les corrélations possibles avec le développement des TSA.

14 publications ont été incluses dans l'étude, en tenant compte des infections bactériennes et / ou virales qui ont démontré la possibilité de "déclencher" un TSA. Neuf études cas-témoins ont été incluses et 5 d’entre elles ont rapporté une association entre infections et TSA. L'une des deux cohortes étudiées a démontré que l'infection maternelle augmentait le risque de TSA chez la progéniture. Trois études transversales ont démontré que les patients avec un diagnostic de TSA présentaient des infections chroniques et des processus neuroinflammatoires actifs. La plupart des rapports suggèrent une réponse inflammatoire comme facteur commun, et l'interleukine 6 semble être un acteur clé dans ce processus.

Les réponses immunitaires générées par des organismes qui provoquent une infection maternelle périnatale, à savoir des bactéries, des virus ou des parasites, ont été associées au développement de l'autisme chez la progéniture. Les changements physiologiques transmis par la mère pendant une inflammation chronique ou aiguë doivent être étudiés plus avant afin que des mesures préventives modulatrices puissent être développées. 

Neuroimmunomodulation. 2018 Aug 21:1-9. doi: 10.1159/000491821.

Intracellular Pathogen Infections and Immune Response in Autism

Abib RT^1,2, Gaman A^3,4, Dargél AA^5,6, Tamouza R^4,7,8, Kapczinski F^7,9,10, Gottfried C^2,11,12, Leboyer M^3,4.

Author information

1

Department of Nutrition, Federal University of Pelotas (UFPel), Pelotas, Brazil.

2

Translational Research Group in Autism Spectrum Disorder (GETTEA), Clinical Hospital of Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

3

Translational Psychiatry Laboratory, INSERM U955, AP-HP, DHU PePSY, Pôle de Psychiatrie des Hôpitaux Universitaires Henri Mondor, Université Paris-Est-Créteil, Paris, France.

4

Fondation FondaMental, Fondation de Coopération Scientifique, Créteil, France.

5

Institut Pasteur, Unité Perception et Mémoire, Paris, France.

6

Centre National de la Recherche Scientifique, Unité Mixte de Recherche 3571, Paris, France.

7

INSERM, U1160, Hôpital Saint Louis, Paris, France.

8

Université Paris Diderot, Sorbonne Paris-Cité, Paris, France.

9

National Institute for Translational Medicine, Hospital de Clínicas de Porto Alegre, Porto Alegre, Brazil.

10

Molecular Psychiatry Laboratory, Graduate Program in Medicine, Department of Psychiatry, Federal University of Rio Grande do Sul, Porto Alegre, Brazil.

11

Department of Biochemistry, Federal University of Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, Brazil.

12

National Institute of Science and Technology on Neuroimmunomodulation-INCT-NIM, Oswaldo Cruz Foundation, Rio de Janeiro, Brazil.

Abstract

BACKGROUND/AIMS:

Perinatal exposure to infections during critical developmental periods is a promising area of study in autism spectrum disorder (ASD). Epidemiological data has highlighted this relationship, pointing out significant correlations between perinatal exposure to pathogens and the occurrence of ASD. The aim of this review is to critically examine the present state of the art on intracellular pathogenic infection during pregnancy and postnatally, pointing out possible correlations with the development of ASD.

METHODS:

We reviewed and collected studies concerning potential associations between intracellular pathogens like viral, bacterial, and parasite infection and the risk of ASD.

RESULTS:

We included 14 publications, considering bacterial and/or viral infection that demonstrated the potential to trigger ASD. Nine case-control studies were included and 5 of them reported an association between infections and ASD. One of the 2 cohorts investigated demonstrated that maternal infection increased the risk of ASD in the offspring. Three cross-sectional studies demonstrated that ASD patients presented with chronic infections and active neuroinflammatory processes. Most of the reports suggest inflammatory response as a common factor, and interleukin 6 appears to be a key-player in this process.

CONCLUSION:

The immune responses generated by organisms that cause perinatal maternal infection, i.e., bacteria, viruses, or parasites, have been associated with the development of autism in offspring. Physiological changes transmitted from the mother during chronic or acute inflammation should be further investigated so that modulatory preventive measures can be developed.

© 2018 S. Karger AG, Basel.

PMID:30130799

DOI:10.1159/000491821

Mécanismes épigénétiques et transgénérationnels dans les troubles neurodéveloppementés par les infections

Traduction: G.M.

L'infection prénatale est un facteur de risque environnemental pour divers troubles du cerveau avec des composants neurodéveloppementaux, y compris le trouble du spectre de l'autisme et la schizophrénie. 

Les découvertes récentes dans ces modèles précliniques suggèrent que les modifications épigénétiques peuvent être un mécanisme moléculaire critique par lequel l'activation immunitaire prénatale peut mener des changements dans le développement et les fonctions du cerveau, même à travers les générations. 

L'identification des mécanismes épigénétiques et transgénérationnels dans les troubles du développement neurologique médié par les infections semble pertinente pour les troubles du cerveau indépendamment des classifications diagnostiques existantes et peut aider à identifier des modèles complexes de transmission de la maladie transgénérationnelle au-delà des héritages génétiques. La prise en compte des antécédents infectieux ancestrales peut être d'un grand intérêt clinique et peut être essentielle pour développer de nouvelles stratégies de traitement préventif contre les troubles neurodéveloppementés par les infections.

Transl Psychiatry. 2017 May 2;7(5):e1113. doi: 10.1038/tp.2017.78.

Epigenetic and transgenerational mechanisms in infection-mediated neurodevelopmental disorders

Weber-Stadlbauer U¹.

Author information

1

Institute of Pharmacology and Toxicology, University of Zurich-Vetsuisse, Zurich, Switzerland.

Abstract

Prenatal infection is an environmental risk factor for various brain disorders with neurodevelopmental components, including autism spectrum disorder and schizophrenia. Modeling this association in animals shows that maternal immune activation negatively affects fetal brain development and leads to the emergence of behavioral disturbances later in life. Recent discoveries in these preclinical models suggest that epigenetic modifications may be a critical molecular mechanism by which prenatal immune activation can mediate changes in brain development and functions, even across generations. This review discusses the potential epigenetic mechanisms underlying the effects of prenatal infections, thereby highlighting how infection-mediated epigenetic reprogramming may contribute to the transgenerational transmission of pathological traits. The identification of epigenetic and transgenerational mechanisms in infection-mediated neurodevelopmental disorders appears relevant to brain disorders independently of existing diagnostic classifications and may help identifying complex patterns of transgenerational disease transmission beyond genetic inheritance. The consideration of ancestral infectious histories may be of great clinical interest and may be pivotal for developing new preventive treatment strategies against infection-mediated neurodevelopmental disorders.

PMID: 28463237

DOI: 10.1038/tp.2017.78

Maternal hospitalization with infection during pregnancy and risk of autism spectrum disorders

Traduction: G.M.

Brain Behav Immun. 2014 Sep 10. pii: S0889-1591(14)00452-8. doi: 10.1016/j.bbi.2014.09.001.

L'hospitalisation de la mère avec une infection pendant la grossesse et le risque de troubles du spectre autistique

Lee BK¹, Magnusson C², Gardner RM³, Blomström S², Newschaffer CJ⁴, Burstyn I⁵, Karlsson H⁶, Dalman C².

Author information

• ¹Department of Epidemiology and Biostatistics, Drexel University School of Public Health, Philadelphia, PA, USA; A.J. Drexel Autism Institute, Philadelphia, PA, USA. Electronic address: bklee@drexel.edu
• ²Division of Public Health Epidemiology, Department of Public Health Sciences, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
• ³Division of Public Health Epidemiology, Department of Public Health Sciences, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden; Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.
• ⁴Department of Epidemiology and Biostatistics, Drexel University School of Public Health, Philadelphia, PA, USA; A.J. Drexel Autism Institute, Philadelphia, PA, USA.
• ⁵A.J. Drexel Autism Institute, Philadelphia, PA, USA; Department of Environmental and Occupational Health, Drexel University School of Public Health, Philadelphia, PA, USA.
• ⁶Department of Neuroscience, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden.

Abstract

Animal models indicate that maternal infection during pregnancy can result in behavioral abnormalities and neuropathologies in offspring. We examined the association between maternal inpatient diagnosis with infection during pregnancy and risk of ASD in a Swedish nationwide register-based birth cohort born 1984-2007 with follow-up through 2011. 
Les modèles animaux indiquent que l'infection maternelle pendant la grossesse peut entraîner des anomalies de comportement et des neuropathologies chez les descendants. Nous avons examiné l'association entre le diagnostic des patientes hospitalisées en maternité avec une infection pendant la grossesse et le risque de TSA dans le pays une cohorte de naissance basé sur les registres suédois né entre 1984 et 2007 avec un suivi jusqu'en 2011.
In total, the sample consisted of 2,371,403 persons with 24,414 ASD cases. Infection during pregnancy was defined from ICD codes. In the sample, 903 mothers of ASD cases (3.7%) had an inpatient diagnosis of infection during pregnancy. Logistic regression models adjusted for a number of covariates yielded odds ratios indicating approximately a 30% increase in ASD risk associated with any inpatient diagnosis of infection. 

Timing of infection did not appear to influence risk in the total Swedish population, since elevated risk of ASD was associated with infection in all trimesters. In a subsample analysis, infections were associated with greater risk of ASD with intellectual disability than for ASD without intellectual disability. The present study adds to the growing body of evidence, encompassing both animal and human studies, that supports possible immune-mediated mechanisms underlying the etiology of ASD. 
Le moment de l'infection ne semble pas influer sur le risque dans la population suédoise totale, puisque le risque élevé de TSA a été associé à l'infection dans tous les trimestres. Dans une analyse de sous-échantillon, les infections ont été associées à un risque accru de TSA avec déficience intellectuelle qu'à un TSA sans déficience intellectuelle.  
La présente étude ajoute à la masse croissante de preuves, englobant à la fois chez l'animal et chez l'homme, qui prend en compte des mécanismes immunitaires possibles sous-jacents de l'étiologie des TSA.

Copyright © 2014. Published by Elsevier Inc.

PMID: 25218900

Effect of maternal lipopolysaccharide administration on the development of dopaminergic receptors and transporter in the rat offspring

Traduction expresse : G.M.

PLoS One. 2013;8(1):e54439. doi: 10.1371/journal.pone.0054439. Epub 2013 Jan 17.

Effet de l'administration de lipopolysaccharide maternelle sur le développement des récepteurs des transporteurs dopaminergiques chez la progéniture de rats

Baharnoori M, Bhardwaj SK, Srivastava LK.

Source

Source

Departments of Psychiatry and Neurology and Neurosurgery, McGill University, and Douglas Mental Health University Institute, Montreal, Quebec, Canada.

Accès à l'intégralité du texte en anglais

Résumé

Les données épidémiologiques montrent que les infections maternelles pendant la gestation constituent des facteurs de risque notables pour le développement de maladies mentales telles que la schizophrénie et l'autisme. 

Dans le modèle prénatal de la lipopolysaccharide (LPS) modèle prénatal de l'activation immunitaire chez le rat, la progéniture présentent des déficiences importantes dans les comportements induits par le système de dopamine centrale (DA).

Cette étude visait à examiner la structure temporelle et régionale de développement post-natal DA dans la descendance mâle de rates Sprague-Dawley administrés avec 100 pg / kg de LPS ou une solution saline à jour de gestation 15/16. 

Par autoradiographie  des ligands, les récepteurs dopaminergiques D1 et D2 (D1R, D2R) et  les niveaux de liaison du transporteur de la dopamine (DAT) ont été mesurés dans le cortex préfrontal (PFC) et les sous régions corticales (striatum dorsal et le noyau accumbens noyau et l'enveloppe) au stade pré pubertaire (P35 ) et aux âges post pubertaires (P60). 

Nous avons constaté une diminution significative de ligand D2R [(3) H] YM-90151-2 obligatoire dans la partie médiane du PFC (CPFm) chez les animaux au stade prénatal traités au LPS-P35 et P60 par rapport aux groupes salins. 

La diminution des niveaux de D2R n'a pas été observée dans le striatum accumbens chez la mère des animaux traités par le LPS. 

Aucun changement significatif n'a été observé dans la liaison [(3) H] SCH23390 à D1R. Toutefois, le niveau de [(125) I] RTI-121 pour la liaison DAT a été réduit de façon sélective dans le noyau et l'enveloppe du noyau accumbens à P35 dans le groupe prénatal LPS. 

L'analyse immunohistochimique a montré que le nombre de cellules D2R immunopositives en partie infralimbic / prélimbique (IL / PL) CPFm a été significativement réduite dans le groupe LPS à P60. 

Le traitement prénatal LPS n'a pas affecté significativement, soit le nombre total de neurones matures ou les interneurones parvalbumine (PV)-immunopositifs dans cette région. 

Toutefois, le nombre de neurones PV et D2R co-marqués a été significativement réduit dans la sous-région IL / PL de PFC des animaux traités LPS. 

Nos données suggèrent que le déficit D2R dans les interneurones PFC et PV peut être pertinent pour la compréhension des mécanismes de dysfonctionnements corticaux décrits dans des modèles animaux d'infection prénatale ainsi que dans la schizophrénie.

Using Maternally Reported Data to Investigate the Association between Early Childhood Infection and Autism Spectrum Disorder: the Importance of Data Source

Traduction: G.M.  

Utilisation des données rapportées par les mères pour étudier l'association entre l'infection de la petite enfance et de troubles du spectre autistique: l'importance de la source de données 

Atladóttir Ho , Henriksen TB , Schendel DE , ET Parner .  

Source 

Ministère de la Santé publique, Section d'épidémiologie Ministère de la Santé publique, Section de biostatistique, Université d'Aarhus Unité d'épidémiologie périnatale de recherche, Département de pédiatrie, hôpital universitaire d'Aarhus, Aarhus, Danemark Centre national sur les malformations congénitales et des déficiences développementales, les Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, GA, Etats-Unis.  

CONTEXTE 

On a trouvé dans des études antérieures une association entre les infections de la petite enfance et un trouble du spectre autistique (TSA) en utilisant les données des hôpitaux ou des dossiers médicaux pour identifier les infections. Nous avons cherché à reproduire ces résultats en utilisant des rapports maternels d'infection chez les enfants.  

MÉTHODE 

Nous avons utilisé la cohorte de naissance nationale danoise composée de 92 583 sujets nés vivants de 1997 à 2003 au Danemark. Les diagnostics de TSA ont été récupérés à partir du registre central danois psychiatrique, et un total de 945 enfants de la cohorte ont été diagnostiqués avec TSA. Les données ont été analysées à l'aide du modèle à risques proportionnels de la regression de Cox. Nous avons étudié l'association entre les rapports des TSA et de la mère d'une maladie infectieuse chez l'enfant de la naissance à 19 mois. En outre, nous avons effectué des analyses secondaires en utilisant les registres hospitaliers pour étudier l'association entre le TSA et les coordonnées des hôpitaux en général ainsi que le contact avec l'hôpital pour diverses infections.  

Résultats 

Nous n'avons pas trouvé d'association générale entre les rapports maternels de maladie infectieuse et le TSA. Toutefois, le contact avec l'hôpital pour toutes sortes de causes a été associé à un risque accru de diagnostic de TSA. Les enfants danois atteints de TSA ne semblent pas avoir une tendance générale à contracter une maladie infectieuse en début de vie, mais ils sont plus en contact avec des spécialistes médicaux pour les infections et autres indications par rapport à la population générale.  

CONCLUSION 

Les données hospitalières doivent être utilisés avec prudence lorsque l'on étudie la co-morbidité des TSA; si le taux global plus important de contact avec l'hôpital des enfants atteints de TSA n'est pas considéré, alors des interprétations erronées pourraient être faites à propos des associations observées entre les maladies spécifiques et les TED.