Aperçu: G.M.
La
macrocéphalie, qui est définie comme une circonférence de la tête
supérieure ou égale à + 2 écarts-types, est une caractéristique
couramment observée chez les enfants présentant un retard de
développement et / ou un "trouble du spectre de l'autisme". Bien
que PTEN soit un gène bien connu identifié chez les patients présentant
cette présentation syndromique, d'autres gènes dans la voie de
signalisation PI3K-AKT-mTOR ont également récemment été suggérés avoir
des rôles importants. Le but de cette étude est de caractériser le spectre de mutation de ce groupe de patients.Après avoir effectué le séquençage de l'exome entier de 21 patients avec de macrocéphalie et un diagnostic de trouble du développement / de l'autisme l'équipe a identifié dix mutations pathogènes / pathogènes probables chez
PTEN (n = 4), PIK3CA (n = 3), MTOR (n = 1) et PPP2R5D (n = 2) chez dix
patients. Une
mutation PTEN additionnelle, qui a été classée comme variante de
signification inconnue, a été identifiée chez un patient présentant une
mutation PTEN pathogène, ce qui lui a permis d'héberger des mutations
PTEN germinales bi-alléliques. Deux patients portaient des mutations somatiques de PIK3CA, et le niveau de mosaïque somatique dans l'ADN du sang était faible. Les
patients dont la mutation PI3K-AKT-mTOR était positive présentaient un
quotient développemental plus faible que le reste de la cohorte (DQ =
62,8 vs 76,1, p = 0,021). Leurs caractéristiques dysmorphiques étaient non spécifiques, sauf pour la macrocéphalie. Parmi les dix patients ayant des mutations identifiées, l'imagerie par
résonance magnétique cérébrale a été réalisée chez neuf patients, tous
présentant une mégalencéphalie.La recherche a permis d'identifier des mutations de la voie de signalisation PI3K-AKT-mTOR
chez près de la moitié de nos patients avec macrocéphalie et de
trouble du développement / "trouble du spectre de l'autisme". Ces patients ont des caractéristiques dysmorphiques subtiles et des problèmes de développement légers. Cliniquement,
les patients avec des mutations germinales sont difficiles à distinguer
des patients avec des mutations somatiques, et par conséquent, le
séquençage de l'ADN buccal ou salivaire est important pour identifier le
mosaïcisme somatique. Étant donné le rendement diagnostique élevé et les implications de
gestion, l'équipe suggère de mettre en œuvre des tests génétiques complets
dans la voie PI3K-AKT-mTOR dans l'évaluation clinique des patients
avec macrocéphalie et retard de développement et / ou "trouble
du spectre de l'autisme".
Mol Autism. 2017 Dec 20;8:66. doi: 10.1186/s13229-017-0182-4. eCollection 2017.
Identification of mutations in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway in patients with macrocephaly and developmental delay and/or autism
Yeung KS#1, Tso WWY#1,2, Ip JJK3, Mak CCY1, Leung GKC1, Tsang MHY1, Ying D1, Pei SLC1, Lee SL1,2, Yang W1, Chung BH1,2,3.
Author information
- 1
- Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, The University of Hong Kong, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.
- 2
- Department of Paediatrics and Adolescent Medicine, The Duchess of Kent Children's Hospital, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.
- 3
- Department of Radiology, Queen Mary Hospital, Room 103, New Clinical Building, 102 Pokfulam Road, Pok Fu Lam, Hong Kong, China.
- #
- Contributed equally
Abstract
Background:
Macrocephaly, which is defined as a head circumference greater than or equal to + 2 standard deviations, is a feature commonly observed in children with developmental delay and/or autism spectrum disorder. Although PTEN is a well-known gene identified in patients with this syndromic presentation, other genes in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway have also recently been suggested to have important roles. The aim of this study is to characterise the mutation spectrum of this group of patients.Methods:
We performed whole-exome sequencing of 21 patients with macrocephaly and developmental delay/autism spectrum disorder. Sources of genomic DNA included blood, buccal mucosa and saliva. Germline mutations were validated by Sanger sequencing, whereas somatic mutations were validated by droplet digital PCR.Results:
We identified ten pathogenic/likely pathogenic mutations in PTEN (n = 4), PIK3CA (n = 3), MTOR (n = 1) and PPP2R5D (n = 2) in ten patients. An additional PTEN mutation, which was classified as variant of unknown significance, was identified in a patient with a pathogenic PTEN mutation, making him harbour bi-allelic germline PTEN mutations. Two patients harboured somatic PIK3CA mutations, and the level of somatic mosaicism in blood DNA was low. Patients who tested positive for mutations in the PI3K-AKT-mTOR pathway had a lower developmental quotient than the rest of the cohort (DQ = 62.8 vs. 76.1, p = 0.021). Their dysmorphic features were non-specific, except for macrocephaly. Among the ten patients with identified mutations, brain magnetic resonance imaging was performed in nine, all of whom showed megalencephaly.Conclusion:
We identified mutations in the PI3K-AKT-mTOR signalling pathway in nearly half of our patients with macrocephaly and developmental delay/autism spectrum disorder. These patients have subtle dysmorphic features and mild developmental issues. Clinically, patients with germline mutations are difficult to distinguish from patients with somatic mutations, and therefore, sequencing of buccal or saliva DNA is important to identify somatic mosaicism. Given the high diagnostic yield and the management implications, we suggest implementing comprehensive genetic testing in the PI3K-AKT-mTOR pathway in the clinical evaluation of patients with macrocephaly and developmental delay and/or autism spectrum disorder.- PMID:29296277
- PMCID:PMC5738835
- DOI:10.1186/s13229-017-0182-4
