Autisme, TDAH et troubles du comportement signalés par les parents chez les jeunes enfants atteints d'épilepsie

Aperçu: G.M.

OBJECTIF:

Fournir des données sur la prévalence des troubles du spectre de l'autisme (TSA), du trouble du déficit d'attention / hyperactivité (TDAH) et des troubles du comportement signalés par le parent chez les jeunes enfants atteints d'épilepsie, et comparer les résultats avec ceux des enfants présentant un trouble neurologique (difficultés neurodéveloppementales / neurologiques) sans épilepsie.

MÉTHODE:

Les enfants atteints d'épilepsie (1-7 ans, n = 48) et ceux présentant un trouble neurologique (1-7 ans, n = 48) appariés pour le sexe, l'âge chronologique et l'âge de développement ont fait l'objet d'une évaluation psychologique. Les parents ont complété les mesures de comportement, y compris le questionnaire sur les forces et les difficultés (SDQ). Les diagnostics de TSA et de TDAH du DSM-5 ont été établis lors de conférences de consensus. Les facteurs associés au comportement des enfants ont été analysés par régression linéaire.

RÉSULTATS:

Parmi les enfants atteints d'épilepsie, 18% répondaient aux critères relatifs aux TSA et 40% aux critères relatifs au TDAH (les chiffres correspondants dans le groupe non épileptique étaient 41% et 27%). Une proportion importante (76% à 78%) des deux groupes ont obtenu une note de risque à la SDQ et ont souvent eu des difficultés dans plusieurs domaines comportementaux. Les enfants atteints d'épilepsie avaient davantage de préoccupations concernant l'attention et l'humeur. Aucun des facteurs d'épilepsie n'a été associé de manière significative aux scores des mesures comportementales.

IMPORTANCE:

Les jeunes enfants atteints d'épilepsie présentaient un niveau très élevé de difficultés comportementales signalées par les parents et un risque élevé de TDAH et de TSA, soulignant la nécessité d'une évaluation multidisciplinaire complète. Les préoccupations comportementales n'étaient pas plus grandes que chez les autres enfants atteints de trouble neurologique non liée à l'épilepsie, à l'exception de l'attention et de l'humeur. Les facteurs liés à l'épilepsie n'étaient pas associés au comportement des enfants, ce qui suggère que les crises ne confèrent pas en soi un risque unique de problèmes de comportement.

Seizure. 2019 Aug 10;71:233-239. doi: 10.1016/j.seizure.2019.08.003.

Autism, ADHD and parent-reported behavioural difficulties in young children with epilepsy

Reilly C¹, Atkinson P², Memon A², Jones C³, Dabydeen L³, Helen Cross J⁴, Das KB⁵, Gillberg C⁶, Neville BGR⁷, Scott RC⁸.

Author information

1

Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK; UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK. Electronic address: creilly@youngepilepsy.org.uk.

2

Child Development Centre, Crawley Hospital, West Green Drive, Crawley, RH11 7DH, West Sussex, UK.

3

Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK.

4

Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK; UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, Great Ormond Street, London, WC1N 3JH, UK.

5

UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, Great Ormond Street, London, WC1N 3JH, UK.

6

Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK; UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK; Gillberg Neuropsychiatry Centre, University of Gothenburg, Kungsgatan 12, Gothenburg, Sweden.

7

Research Department, Young Epilepsy, Lingfield, Surrey, RH7 6PW, UK; UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK.

8

UCL Great Ormond Street Institute of Child Health (ICH), 30 Guilford Street, London, WC1N 1EH, UK; Great Ormond Street Hospital for Children NHS Trust, Great Ormond Street, London, WC1N 3JH, UK; Department of Neurological Sciences, University of Vermont College of Medicine, Burlington, VT, USA.

Abstract

PURPOSE:

To provide data on the prevalence of Autism Spectrum Disorder (ASD), Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD), and parent reported behaviour difficulties in young children with epilepsy, and to compare results with children with neurodisability (neurodevelopmental/neurological difficulties) without epilepsy.

METHOD:

Children with epilepsy (1-7 years, n = 48) and children with neurodisability (1-7 years, n = 48) matched for gender, chronological and developmental age underwent psychological assessment. Parents completed measures of behaviour including the Strengths and Difficulties Questionnaire (SDQ). DSM-5 diagnoses of ASD and ADHD were made at consensus case conferences. Factors associated with child behaviour were analysed using linear regression.

RESULTS:

Of the children with epilepsy, 18% met ASD criteria and 40% met ADHD criteria (corresponding figures in the non-epilepsy group were 41% and 27%). A large proportion (76%-78%) in both groups scored in the at-risk range on the SDQ and frequently had difficulties across multiple behavioural domains. Children with epilepsy had more concerns expressed regarding attention and mood. None of the epilepsy factors were significantly associated with scores on the behavioural measures.

SIGNIFICANCE:

Young children with epilepsy had a very high level of parent reported behavioural difficulties and a high risk for ADHD and ASD highlighting the need for comprehensive multidisciplinary assessment. Behavioural concerns were not greater than for other children with non-epilepsy related neurodisability with the exception of attention and mood. Epilepsy related factors were not associated with child behaviour, suggesting that seizures per se do not confer a unique risk for behavioural difficulties.

Copyright © 2019 British Epilepsy Association. Published by Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31425870

DOI:10.1016/j.seizure.2019.08.003

The association between epilepsy and autism symptoms and maladaptive behaviors in children with autismspectrum disorder

Traduction: G.M.

Autism. 2013 Oct 28.

L'association entre les symptômes de l'épilepsie et de l'autisme et des comportements inadaptés chez les enfants avec troubles du spectre autistique

Viscidi EW, Johnson AL, Spence SJ, Buka SL, Morrow EM, Triche EW.

Source

1Brown University School of Public Health, USA.

Abstract

L'épilepsie est fréquente chez les enfants avec des troubles du spectre autistique ( TSA ), mais on en sait peu sur la façon dont les crises ont un impact sur le phénotype de l'autisme. 

L'association entre les symptômes de l'épilepsie et de l'autisme et des comportements inadaptés associés a été examinée chez 2645 enfants avec TSA , dont 139 avaient de l'épilepsie, à partir de la Simons Simplex Collection .

Les enfants avec TSA et de l'épilepsie avaient significativement plus de symptômes de l'autisme et des comportements inadaptés que les enfants non épileptiques . 

Toutefois, après ajustement pour l' IQ , seuls les symptômes d'hyperactivité sont restés sensiblement augmentés (13 % de plus) dans le groupe de l'épilepsie. 

Chez les enfants avec TSA sans handicap intellectuel concomitants , les enfants atteints d'épilepsie avaient significativement de symptômes d'irritabilité (20 % de plus) et d'hyperactivité ( 24% ).

C'est la plus grande étude à ce jour comparant le phénotype de l'autisme chez les enfants avec TSA , avec ou sans épilepsie. Les enfants avec de TSA et de l'épilepsie ont montré un plus fort handicap que les enfants non épileptiques , qui s'explique surtout par la baisse du QI du groupe avec de l'épilepsie. Ces résultats ont d'importantes implications cliniques pour les patients avec TSA.

PMID:

 

24165273

Can EEG characteristics predict development of epilepsy in autistic children?

Traduction : A.F.-R.

Les caractéristiques de l’EEG peuvent-elles prédire la survenue de l'épilepsie chez les enfants autistes ?

Kanemura H , F Sano , Tando T , K Sugita , Aihara M .

Source

Département de pédiatrie, Faculté de médecine, Université de Yamanashi, Chuo, Yamanashi 409-3898, Japon. Adresse électronique: ykimu@yamanashi.ac.jp

Résumé

CONTEXTE

La fréquence élevée de l'épilepsie chez les enfants atteints de troubles du spectre autistiques (TSA) est une indication claire que le TSA a un fondement neurobiologique. La compréhension actuelle de l'association entre l'épilepsie et l'ASD est encore limitée, mais d'un point de vue clinique, cette association ne doit pas être négligée.

OBJECTIFS

Nous avons étudié l'électroencéphalogramme (EEG) l’anomalie paroxystique chez les enfants atteints de TSA et de l'incidence du développement ultérieur de l'épilepsie.

MÉTHODES

Les participants ont été recrutés à l'Université de Yamanashi hôpital et 5 hôpitaux par satellite entre Avril 1, 2001 et Mars 31, 2005. Enregistrements EEG et des évaluations cliniques ont été réalisés tous les 6 mois pendant au moins 6 ans, en se concentrant sur l’anomalie paroxystique. Nous avons marqué l'apparition et la localisation des pointes et évalué la relation avec le développement ultérieur de l'épilepsie.

RÉSULTATS

L'étude prospective a inclus 21 patients atteints d'un TSA (12 hommes et 9 femmes), âgés de 3 à 6 ans. Les anomalies paroxystiques EEG étaient présents chez 11patients sur 21 (52,4%). En outre, six des 21 patients (28,6%) avaient eu une épilepsie à un moment donné dans leur vie. La présence de paroxysmes frontaux était significativement associée avec le développement ultérieur de l'épilepsie par rapport à paroxysmus centrotemporaux (p <0,003). Le type de saisie est principalement diagnostiquée partielle, en particulier, partielle avec généralisation secondaire chez 4/6 (66,7%).

CONCLUSION

La présence de paroxysmes frontaux peuvent indiquer un risque plus élevé de l'épilepsie chez les TSA.

Mutations in BCKD-kinase Lead to a Potentially Treatable Form of Autism with Epilepsy.

Traduction: G.M.

Science. 2012 Sep 6. 

Des mutations dans BCKD-kinase conduisent à une forme potentiellement curable d'autisme avec épilepsie

Novarino G, El-Fishawy P, Kayserili H, Meguid NA, Scott EM, Schroth J, Silhavy JL, Kara M, Khalil RO, Ben-Omran T, Ercan-Sencicek AG, Hashish AF, Sanders SJ, Gupta AR, Hashem HS, Matern D, Gabriel S, Sweetman L, Rahimi Y, Harris RA, State MW, Gleeson JG.

Source

Source

Neurogenetics Laboratory, Howard Hughes Medical Institute, Department of Neurosciences, University of California, San Diego, CA 92093, USA.

Résumé

Les troubles du spectre autistique sont une constellation génétiquement hétérogène de syndromes caractérisés par des déficiences de l'interaction sociale réciproque.

Les traitements somatiques disponibles ont une efficacité limitée.

Nous avons identifié des mutations inactivantes dans les gènes BCKDK ((Branched Chain Ketoacid Dehydrogenase Kinase) dans des familles consanguines atteintes d'autisme, d'épilepsie et de déficience intellectuelle.

La protéine codée est responsable de la phosphorylation médiée par l'inactivation de la sous-unité α de E1-déshydrogénase à chaîne ramifiée cétoacide (BCKDH).

Les patients ayant des mutations homozygotes BCKDK affichent des réductions de l'ARNm et de protéines BCKDK, une phosphorylationE1-α , et des acides aminés plasmatiques à chaîne ramifiée .

Des souris génétiquement privées de Bckdk montrent des anormales du profil des acides aminés dans le cerveau  et des déficits neurocomportementaux qui répondent aux suppléments alimentaires.

Ainsi, l'autisme présentant une déficience intellectuelle et de l'épilepsie causée par des mutations BCKDK représente un syndrome potentiellement traitable.

Pathophysiology of Epilepsy in Autism Spectrum Disorders

Traduction: G.M.

Physiopathologie de l'épilepsie dans les troubles du spectre autistique

Carl E. Stafstrom, Paul J. Hagerman, and Isaac N. Pessah.

Information sur les auteurs
Carl E. Stafstrom,1 Paul J. Hagerman,2 and Isaac N. Pessah3.*
1 Departments of Neurology and Pediatrics, University of Wisconsin, Madison, WI stafstrom@neurology.wisc.edu
2 Department of Biochemistry and Molecular Medicine, University of California, Davis, CA pjhagerman@ucdavis.edu
3 Department of Molecular Biosciences, School of Veterinary Medicine and NIEHS/EPA Center for Children’s Environmental Health, University of California, Davis, CA inpessah@ucdavis.edu
*Corresponding Author: Carl E. Stafstrom, MD, PhD, Department of Neurology, University of Wisconsin, 1685 Highland Avenue, 7th floor, Madison, WI 53705-2281, Tel. 608-262-2154

Résumé

L'épilepsie se produit fréquemment chez les personnes souffrant de troubles du spectre autistique (TSA). Cependant, les mécanismes responsables de la susceptibilité aux crises accrue en matière de TSA sont en grande partie inconnue. Les indices de l'hyperexcitabilité neuronale dans le cerveau autiste peut être dérivée de troubles dans lesquels des mutations monogéniques causent à la fois l'épilepsie et un phénotype autistique, comme le syndrome de l'X fragile et la sclérose tubéreuse complexe. Ce chapitre résume la compréhension actuelle de l'épilepsie chez les personnes atteintes de TSA et explore les liens potentiels entre la perturbation génétique des circuits neuronaux et les voies de signalisation cellulaire qui contribuent à la fois à l'épilepsie et au TSA.

Introduction

Pourquoi les crises d'épilepsie sont-elles si communes chez les enfants atteints d'autisme?

Cette question relativement simple ne dispose malheureusement pas de réponse simple. Dans ce chapitre, nous explorons cette question du point de vue clinique, physiopathologique et moléculaire, en utilisant comme exemples deux maladies génétiques qui partagent une forte prévalence de l'autisme et l'épilepsie - le syndrome de l'X fragile (FXS) et la sclérose tubéreuse complexe (TSC), avec l'espoir que la compréhension de la physiopathologie de ces conditions monogéniques conduira à mieux comprendre l'hyperexcitabilité neuronale dans les autres syndromes autistiques . Nous concluons en discutant du dysfonctionnement cellulaire et le réseau qui pourraient se prêter à des traitements ciblés dans ces troubles, avec une applicabilité potentielle plus large pour l'autisme idiopathique. Les troubles du spectre autistique (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux dont les anomalies interviennent dans 3 domaines: le développement du langage, l'interaction sociale, et le comportement moteur avec stéréotypies et des intérêts restreints. Dans ce chapitre, le terme TSA englobe l'autisme infantile classique comme décrit à l'origine par Kanner (1) , le syndrome d'Asperger, et le trouble envahissant du développement non spécifié. Les signes et symptômes de TSA peuvent généralement être reconnus avant l'âge de 3 ans, (2) bien que les preuves récentes d'une perte précoce, mais lente, de compétences dans environ les trois quarts des nourrissons qui développent TSA est observé par 12 mois. (3) Plus tard, certaines personnes avec la régression de l'expérience de TSA langage ou le comportement (régression autiste), un phénomène qui a été émis l'hypothèse d'être lié à l'épilepsie ou des décharges épileptiques sur l'électroencéphalogramme (EEG). (4) La possibilité que des décharges épileptiformes subcliniques  peuvent contribuer à l'invalidité du spectre dans les TSA ou conduire à la régression de la langue ou les compétences sociales, suggère que le cerveau des personnes atteintes d'autisme sont hyperexcitables.

Les aspects cliniques de l'épilepsie dans les convulsions et les troubles du spectre autistique ont été examinés en détail. (5-9) Jusqu'à 30% des individus atteints de TSA ont de l'épilepsie, et le TSA est présent chez environ 30% des patients souffrant d'épilepsie, même si ces chiffres sont approximatifs en raison de différences historiques dans la définition de chaque état ​​et à des méthodologies d'étude différente.(10) Les facteurs de risque de l'épilepsie dans les TSA comprennent le retard mental, la déficience motrice, l'étiologie symptomatique, et l'apparition de convultions, soit tôt dans la vie (avant 5 ans) ou à l'adolescence.(9) Toutefois, la neurobiologie de la TSA, ainsi que les mécanismes responsables de l'hyperexcitabilité cellulaire dans les TSA ne sont pas bien compris et impliquerait probablement l'interaction des contributions génétiques, épigénétiques et environnementaux.(11-14) 

Il existe plusieurs relations possibles entre le développement du cerveau, l'épilepsie et les TED ( Figure 1 ). (15) ; 

D'abord, le TSA et l'épilepsie peut être des conditions distinctes, sans lien de causalité, mais cette possibilité est peu probable compte tenu de la co-occurrence élevée taux (30 %) entre les deux troubles.

Deuxièmement, un antécédent neurobiologique commun (par exemple, des lésions structurelles ou de développement, des susceptibilités génétiques, ou des insultes de l'environnement) pourrait conduire à développement anormal du cerveau qui entraîne à la fois l'épilepsie et l'ASD. 

Troisièmement, l'épilepsie pourrait conduire à un comportement autiste ou, inversement, les circuits du cerveau qui sous-tend anormale le TSA pourrait prédisposer le cerveau à des crises. 

Les deuxième et troisième possibilités ne s'excluent pas mutuellement, ce qui conduit à l'hypothèse que les mécanismes de l'épilepsie et les TSA sont interdépendants et que les thérapies ciblées pour une condition pourrait atténuer l'impact ou de la gravité de l'autre, comme on le verra plus en détail ci-dessous. 

La possibilité que des mécanismes communs de développement de l'épilepsie et l'ASD existent se pose à partir d'observations que les deux troubles, si étiologiquement hétérogène, impliquent la plasticité cérébrale anormale, par exemple, «dysplasticity» ou la capacité des circuits neuronaux de fonctionner normalement à l'égard de la fonction cognitive et sociale. (13)

Figure 1 : relations possibles entre le développement du cerveau, l'épilepsie et les troubles du spectre autistique (TSA)

A) Le TSA et l'épilepsie peuvent être des conditions distinctes, sans lien de causalité. Cette possibilité est peu probable en raison de la comorbidité élevé de ces deux troubles. 

(B) Un antécédent commun neurobiologique (par exemple, le développement anormal du cerveau, anomalie génétique) pourrait conduire à la fois l'épilepsie et le TSA. Une autre possibilité est qu'il ya une interaction entre la physiopathologie des circuits neuronaux sous-jacents établi TSA et de l'épilepsie (c'est à dire au niveau de la double flèche). 

(C) l'épilepsie ou les modifications épileptogènes de l'EEG (zone en pointillés indique l'incertitude) pourrait conduire au TSA

(D) A l'inverse, les circuits anormaux du cerveau qui sous-tendent le TSA pourraient prédisposer le cerveau à des crises. Ces relations ne sont pas mutuellement exclusives ou unidirectionnel, tels que les mécanismes de l'épilepsie et les TSA sont interdépendants et que les thérapies ciblées pour un trouble pourraient profiter à l'autre. 

Les étiologies des TSA sont diverses et peuvent être soit idiopathiques (non-syndromique) ou secondaires à un problème médical sous-jacent ou à un trouble génétique (syndrome) identifiable.

Le risque d'épilepsie est augmenté dans les deux formes idiopathiques et syndromiques des TSA, ce qui suggère qu'il pourrait y avoir des altérations physiopathologiques communes qui diminuent le seuil épileptogène.  Des anomalies médicales ou génétiques / génomiques spécifiques ont été identifiées dans environ 20% des cas de TSA, mais une étude fait état ​​d'un rendement diagnostic de 40% .(16) 

Dans l'avenir, la catégorie «idiopathique» dans l'autisme pourrait disparaître à fur et à mesure que les bases moléculaires et génétiques du TSA deviennent plus complètes. Pour l'instant, l'existence d'étiologies connues permet d'enquêter sur les aspects moléculaires et physiologiques de la fonction cérébrale qui conduisent à des comportements autistiques. (17)

Comprendre les mécanismes physiopathologiques de la susceptibilité accrue aux crises est facilité par l'examen des mutations génétiques conduisant au TSA. Jusqu'à présent, les résultats de ces études sont pondérées en fonction des défauts postsynaptique et de signalisation intracellulaires. (18) et (19)

Bien qu'une grande partie de la TSA idiopathique est susceptible d'être multigénique avec la génétique complexes, dans une proportion faible mais croissante de la TSA ont été identifiées des mutations génétiques spécifiques; certaines maladies monogéniques sont associés à la fois aux TSA et aux  convulsions.(20)

Les exemples incluent FXS, causées par la mutation du gène du retard mental de l'X fragile,  (FMR1), et la sclérose tubéreuse complexe (TSC), due à une mutation des gènes TSC1 ou TSC2 impliqués dans le contrôle de la croissance et la différenciation cellulaire. D'autres nouvelles mutations liées au TSA et à l'épilepsie sont rapidement apparues dans la littérature et sont examinées en détail par d'autres.(13) Plusieurs de ces mutations impliquent des gènes de régulation des protéines synaptiques essentielles pour le développement (par exemple, les neuroligines et neurexines) (21) ou de la fonction interneurone (par exemple, aristaless liées à homéoboîte liées à l'X (mutations du gène ARX)). (22) De même, les patients atteints du syndrome de Rett, un trouble neurologique du développement avec une détérioration progressive de la motricité, du langage, de la cognition et du comportement (autisme), présentent un risque élevé d'épilepsie en développement.(23)

Le syndrome de Rett est due à une mutation dans le gène codant pour la méthyl-CpG binding protein 2 (MeCP2), un régulateur transcriptionnel de nombreux gènes. 

Que des mutations génétiques associées à un TSA syndromique convergeant sur les mécanismes communs qui conduisent à une hyperexcitabilité neuronale et l'épilepsie reste à être établi.

(la suite ...)

CONCLUSION - Y A-T-IL UNE VOIE CONVERGENT entre l'autisme et l'épilepsie?
Revenant sur la question qui ouvre ce chapitre, pourquoi ce que l'épilepsie est si commune chez les enfants souffrant de troubles du spectre autistique? Les étiologies hétérogènes de TSA et de l'épilepsie, il est improbable qu'un seul mécanisme commun explique la prédisposition dans les deux troubles, et le plan génétique récent des études pour de nombreux mutations génétiques diverses qui ont l'autisme et l'épilepsie comme séquelles articulaires. (20
Pourtant, des indices sur la pathogénie d'au moins certaines formes de TSA sont en émergence. Tout d'abord, la majorité des mutations se concentrent sur la synapse. (17, 19) 
Cette association n'est pas surprenant, comme l'excitabilité neuronale est régi par la fonction et la dysfonction des éléments tels que les récepteurs synaptiques et leurs sous-types; neurotransmetteurs et leur synthèse, le métabolisme et la libération vésiculaire; la régulation du développement de l'adhérence cellulaire, et le rapport de l'excitation à l'inhibition à la suite des facteurs ci-dessus.  
Les modifications de la plasticité synaptique pourrait sous-tendre les symptômes autistiques et cognitif, en particulier si les circuits sélectionnés sont impliqués.

Deuxièmement, comme nous l'avons ici, un dysfonctionnement dans les voies de signalisation intracellulaires de diverses conditions (par exemple, FXS, TSC) peut en fait avoir des points de convergence communs qui contribuent à la physiopathologie comme illustré par une dérégulation de mTOR. Dans les dendrites, mTOR est activé par la stimulation de mGluR. La participation signalée de la voie mTOR dans FXS souligne un point commun potentiel entre FXS et TSC, avec un lien physiopathologique de la signalisation cellulaire anormales qui pourraient conduire à l'ASD. Chez les souris déficientes FMR1, la voie mTOR est régulée à la hausse, en fournissant un lien fonctionnel entre suractivation mGluR et plasticité synaptique anormale. 118 Une preuve supplémentaire de la voie mTOR dans l'autisme et l'épilepsie vient de mutations dans le gène suppresseur de tumeur PTEN (phosphatase and TENsin homolog sur le chromosome dix), qui est impliquée dans la régulation en amont de mTOR en inhibant l'interaction de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) et phosphoinositol 3,4,5-triphosphate (PIP3) (figure 3). KO conditionnel de PTEN dans les résultats de souris dans une augmentation de l'activation de mTOR et les manifestations cliniques qui incluent des crises spontanées et ASD-comme des symptômes d'anxiété et de lacunes dans l'interaction sociale. 119 traitement rapamycine sauvetages tous ces déficits neurologiques. 120

Références

1.Kanner L. Autistic disturbances of affective contact. Nerv Child. 1943;2:217–250.

2.Johnson CP, Myers SM. American Academy of Pediatrics Council on Children with Disabilities. Identification and evaluation of children with autism spectrum disorders. Pediatrics. 2007;120:1183–1215. [PubMed]

3.Ozonoff S, Iosif A-M, Baguio F, Cook IC, Hill MM, Hutman T, Rogers SJ, Rozga A, Sangha S, Sigman M, Steinfeld MB, Young GS. A prospective study of the early behavioral signs of autism spectrum disorder. J Am Acad Child Adolesc Psychiatr. 2010;49:258–268.

4.Tuchman R. Autism and epilepsy: what has regression got to do with it? Epilepsy Curr. 2006;6:107–111. [PMC free article] [PubMed]

5.Tuchman R, Rapin I. Epilepsy in autism. Lancet Neurol. 2002;1:352–358. [PubMed]

6.Danielsson S, Gillberg IC, Billstedt E, Gillberg C, Olsson I. Epilepsy in young adults with autism: a prospective population-based follow-up study of 120 individuals diagnosed in childhood. Epilepsia. 2005;46:918–923. [PubMed]

7.Canitano R. Epilepsy in autism spectrum disorders. Eur Child Adolesc Psychiatr. 2007;16:61–66.

8.Levisohn PM. The autism-epilepsy connection. Epilepsia. 2007;48(suppl 9):33–35. [PubMed]

9.Spence SJ, Schneider MT. The role of epilepsy and epileptiform EEGs in autism spectrum disorders. Pediatr Res. 2009;65:599–606. [PMC free article] [PubMed]

10.Tuchman R, Cuccaro M, Alessandri M. Autism and epilepsy: historical perspective. Brain Dev. 2010;32:709–718. [PubMed]

11.Moldin SO, Rubenstein JLR, Hyman SE. Can autism speak to neuroscience? J Neurosci. 2006;26:6893–6896. [PubMed]

12.Tuchman R, Moshé SL, Rapin I. Convulsing toward the pathophysiology of autism. Brain Dev. 2009;31:95–103. [PMC free article] [PubMed]

13.Brooks-Kayal A. Epilepsy and autism spectrum disorders: Are there common developmental mechanisms? Brain Dev. 2010;32:731–738. [PubMed]

14.Pessah IN, Lein P. Evidence for environmental susceptibility in autism. What we know and what we need to know about gene x environment interactions. In: Zimmerman AW, editor. Autism: Current Theories and Evidence. Totowa, NJ: Humana Press; 2008. pp. 409–428.

15.Deonna T, Roulet E. Autistic spectrum disorder: evaluating a possible contributing or causal role of epilepsy. Epilepsia. 2006;47(suppl 2):79–82. [PubMed]

16.Schaefer GB, Lutz RE. Diagnostic yield in the clinical genetic evaluation of autism spectrum disorders. Genet Med. 2006;8:549–556. [PubMed]

17.Sutcliffe JS. Insights into the pathogenesis of autism. Science. 2008;321:208–209. [PubMed]

18.Pinto D, Pagnamenta AT, Klei L, Anney R, Merico D, Regan R, Conroy J, Magalhaes TR, Correia C, Abrahams BS, Almeida J, Bacchelli E, Bader GD, Bailey AJ, Baird G, Battaglia A, Berney T, Bolshakova N, Bölte S, Bolton PF, Bourgeron T, Brennan S, Brian J, Bryson SE, Carson AR, Casallo G, Casey J, Chung BH, Cochrane L, Corsello C, Crawford EL, Crossett A, Cytrynbaum C, Dawson G, de Jonge M, Delorme R, Drmic I, Duketis E, Duque F, Estes A, Farrar P, Fernandez BA, Folstein SE, Fombonne E, Freitag CM, Gilbert J, Gillberg C, Glessner JT, Goldberg J, Green A, Green J, Guter SJ, Hakonarson H, Heron EA, Hill M, Holt R, Howe JL, Hughes G, Hus V, Igliozzi R, Kim C, Klauck SM, Kolevzon A, Korvatska O, Kustanovich V, Lajonchere CM, Lamb JA, Laskawiec M, Leboyer M, Le Couteur A, Leventhal BL, Lionel AC, Liu XQ, Lord C, Lotspeich L, Lund SC, Maestrini E, Mahoney W, Mantoulan C, Marshall CR, McConachie H, McDougle CJ, McGrath J, McMahon WM, Merikangas A, Migita O, Minshew NJ, Mirza GK, Munson J, Nelson SF, Noakes C, Noor A, Nygren G, Oliveira G, Papanikolaou K, Parr JR, Parrini B, Paton T, Pickles A, Pilorge M, Piven J, Ponting CP, Posey DJ, Poustka A, Poustka F, Prasad A, Ragoussis J, Renshaw K, Rickaby J, Roberts W, Roeder K, Roge B, Rutter ML, Bierut LJ, Rice JP, Salt J, Sansom K, Sato D, Segurado R, Sequeira AF, Senman L, Shah N, Sheffield VC, Soorya L, Sousa I, Stein O, Sykes N, Stoppioni V, Strawbridge C, Tancredi R, Tansey K, Thiruvahindrapduram B, Thompson AP, Thomson S, Tryfon A, Tsiantis J, Van Engeland H, Vincent JB, Volkmar F, Wallace S, Wang K, Wang Z, Wassink TH, Webber C, Weksberg R, Wing K, Wittemeyer K, Wood S, Wu J, Yaspan BL, Zurawiecki D, Zwaigenbaum L, Buxbaum JD, Cantor RM, Cook EH, Coon H, Cuccaro ML, Devlin B, Ennis S, Gallagher L, Geschwind DH, Gill M, Haines JL, Hallmayer J, Miller J, Monaco AP, Nurnberger JI Jr, Paterson AD, Pericak-Vance MA, Schellenberg GD, Szatmari P, Vicente AM, Vieland VJ, Wijsman EM, Scherer SW, Sutcliffe JS, Betancur C. Functional impact of global rare copy number variation in autism spectrum disorders. Nature. 2010;466:368–372. [PMC free article] [PubMed]

19.Bourgeron T. A synaptic trek to autism. Curr Opin Neurobiol. 2009;19:231–234. [PubMed]

20.Abrahams BS, Geschwind DH. Advances in autism genetics: on the threshold of a new neurobiology. Nat Rev Genet. 2008;9:341–355. [PMC free article] [PubMed]

21.Tabuchi K, Blundell J, Etherton MR, Hammer RE, Liu X, Powell CM, Südhof TC. A neuroligin-3 mutation implicated in autism increases inhibitory synaptic transmission in mice. Science. 2007;318:71–76. [PMC free article] [PubMed]

22.Marsh E, Fulp C, Gomez E, Nasrallah I, Minarcik J, Sudi J, Christian SL, Mancini G, Labosky P, Dobyns W, Brooks-Kayal A, Golden JA. Targeted loss of Arx results in a developmental epilepsy mouse model and recapitulates the human phenotype in heterozygous females. Brain. 2009;132(Pt. 6):1563–1576. [PMC free article] [PubMed]

23.Glaze DG, Percy AK, Skinner S, Motil KJ, Neul JL, Barrish JO, Lane JB, Geerts SP, Annese F, Graham J, McNair L, Lee HS. Epilepsy and the natural history of Rett syndrome. Neurology. 2010;74:909–912. [PMC free article] [PubMed]

24.Hagerman RJ, Rivera SM, Hagerman PJ. The fragile X family of disorders: a model for autism and targeted treatments. Curr Pediatr Rev. 2008;4:40–52.

25.Loesch DZ, Bui QM, Dissanayake C, Clifford S, Gould E, Bulhak-Paterson D, Tassone F, Taylor AK, Hessl D, Hagerman R, Huggins RM. Molecular and cognitive predictors of the continuum of autistic behaviours in fragile X. Neurosci Biobehav Rev. 2007;31:315–326. [PMC free article] [PubMed]

26.Rogers SJ, Wehner DE, Hagerman RJ. The behavioral phenotype in fragile X: symptoms of autism in very young children with fragile X syndrome, idiopathic autism, and other developmental disorders. J Dev Behav Pediatr. 2001;22:409–417. [PubMed]

27.Kaufmann WE, Cortell R, Kau AS, Bukelis I, Tierney E, Gray RM, Cox C, Capone GT, Stanard P. Autism spectrum disorder in fragile X syndrome: communication, social interaction, and specific behaviors. Am J Med Genet. 2004;129A:225–234. [PubMed]

28.McDuffie A, Abbeduto L, Lewis P, Kover S, Kim JS, Weber A, Brown WT. Autism spectrum disorder in children and adolescents with fragile X syndrome: within-syndrome differences and age-related changes. Am J Intell Dev Disabil. 2010;115:307–326.

29.Penagarikano O, Mulle JG, Warren ST. The pathophysiology of fragile X syndrome. Annu Rev Genom Human Genet. 2007;8:109–129.

30.Hagerman RJ, Berry-Kravis E, Kaufmann WE, Ono MY, Tartaglia N, Lachiewicz A, Kronk R, Delahunty C, Hessl D, Visootsak J, Picker J, Gane L, Tranfaglia M. Advances in the treatment of fragile X syndrome. Pediatrics. 2009;123:378–309. [PMC free article] [PubMed]

31.Hagerman PJ. Lessons from fragile X regarding neurobiology, autism, and neurodegeneration. J Dev Behav Pediatr. 2006;27:63–74. [PubMed]

32.Hessl D, Tassone F, Loesch DZ, Berry-Kravis E, Leehey MA, Game LW, Barbato I, Rice C, Gould E, Hall DA, Grigsby J, Wegelin JA, Harris S, Lewin F, Weinberg D, Hagerman PJ, Hagerman RJ. Abnormal elevation of FMR1 mRNA is associated with psychological symptoms in individuals with the fragile X premutation. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2005;139B:115–121. [PubMed]

33.Farzin F, Perry H, Hessl D, Loesch D, Cohen J, Bacalman S, Gane L, Tassone F, Hagerman P, Hagerman R. Autism spectrum disorders and attention-deficit/hyperactivity disorder in boys with the fragile X premutation. J Dev Behav Pediatr. 2006;27:S137–144. [PubMed]

34.Garcia-Arocena D, Hagerman PJ. Advances in understanding the molecular basis of FXTAS. Hum Mol Genet. 2010;19(R1):R83–89. [PMC free article] [PubMed]

35.Coffey SM, Cook K, Tartaglia N, Tassone F, Nguyen DV, Pan R, Bronsky HE, Yuhas J, Borodyanskaya M, Grigsby J, Doerflinger M, Hagerman PJ, Hagerman RJ. Expanded clinical phenotype of women with the FMR1 premutation. Am J Med Genet A. 2008;146A:1009–1016. [PMC free article] [PubMed]

36.Dictenberg JB, Swanger SA, Antar LN, Singer RH, Bassell GJ. A direct role for FMRP in activity-dependent dendritic mRNA transport links filopodial-spine morphogenesis to fragile X syndrome. Dev Cell. 2008;14:926–939. [PMC free article] [PubMed]

37.Bagni C, Greenough WT. From mRNP trafficking to spine dysmorphogenesis: the roots of fragile X syndrome. Nat Rev Neurosci. 2005;6:376–387. [PubMed]

38.Bassell GJ, Warren ST. Fragile X syndrome: loss of local mRNA regulation alters synaptic development and function. Neuron. 2008;60:201–214. [PubMed]

39.Nakamoto M, Nalavadi V, Epstein MP, Narayanan U, Bassell GJ, Warren ST. Fragile X mental retardation protein deficiency leads to excessive mGluR5-dependent internalization of AMPA receptors. Proc Nat Acad Sci USA. 2007;104:15537–15542. [PMC free article] [PubMed]

40.Musumeci SA, Hagerman J, Ferri R, Bosco P, Dalla Bernadina B, Tassinari CA, De Sarro GB, Elia M. Epilepsy and EEG findnings in males with fragile X syndrome. Epilepsia. 1999;40:1092–1099. [PubMed]

41.Berry-Kravis E. Epilepsy in fragile X syndrome. Dev Med Child Neurol. 2002;44:724–728. [PubMed]

42.Incorpora G, Sorge G, Sorge A, Pavone L. Epilepsy in fragile X syndrome. Brain Dev. 2002;24:766–769. [PubMed]

43.Hagerman PJ, Stafstrom CE. Origins of epilepsy in fragile X syndrome. Epilepsy Curr. 2009;9:108–112. [PMC free article] [PubMed]

44.Huber KM, Gallagher SM, Warren ST, Bear MF. Altered synaptic plasticity in a mouse model of fragile-X mental retardation. Proc Nat Acad Sci USA. 2002;99:7746–7750. [PMC free article] [PubMed]

45.Huber KM, Kayser MS, Bear MF. Role for rapid dendritic protein synthesis in hippocampal mGluR-dependent long-term depression. Science. 2000;288:1254–1257. [PubMed]

46.Collingridge GL, Peineau S, Howland JG, Wang YT. Long-term depression in the CNS. Nat Rev Neurosci. 2010;11:459–473. [PubMed]

47.Chonchaiya W, Utari A, Pereira GM, Tassone F, Hessl D, Hagerman RJ. Broad clinical involvement in a family affected by the fragile X premutation. J Dev Behav Pediatr. 2009;30:544–551. [PMC free article] [PubMed]

48.Jacquemont S, Farzin F, Hall D, Leehey M, Tassone F, Gane L, Zhang L, Grigsby J, Jardini T, Lewin F, Berry-Kravis E, Hagerman PJ, Hagerman RJ. Aging in individuals with the FMR1 mutation. Am J Ment Retard. 2004;109:154–164. [PMC free article] [PubMed]

49.Raske C, Hagerman PJ. Molecular pathogenesis of fragile X-associated tremor/ataxia syndrome. J Investig Med. 2009;57:825–829.

50.Cornish KM, Li L, Kogan CS, Jacquemont S, Turk J, Dalton A, Hagerman RJ, Hagerman PJ. Age-dependent cognitive changes in carriers of the fragile X syndrome. Cortex. 2008;44:628–636. [PubMed]

51.Roberts J, Bailey D, Mankowski J, Ford A, Sideris J, Weisenfeld L, Heath TM, Golden R. Mood and anxiety disorders in females with the FMR1 premutation. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2009;150B:130–139. [PubMed]

52.Chen Y, Tassone F, Berman RF, Hagerman PJ, Hagerman RJ, Willemsen R, Pessah IN. Murine hippocampal neurons expressing Fmr1 gene premutations show early developmental deficits and late degeneration. Hum Mol Genet. 2010;19:196–208. [PMC free article] [PubMed]

53.Bear MF, Huber KM, Warren ST. The mGluR theory of fragile X mental retardation. Trends Neurosci. 2004;27:370–377. [PubMed]

54.Chuang SC, Zhao W, Bauchwitz R, Yan Q, Bianchi R, Wong RK. Prolonged epileptiform discharges induced by altered group 1 metabotropic glutamate receptor-mediated synaptic responses in hippocampal slices of a fragile X mouse model. J Neurosci. 2005;25:8048–8055. [PubMed]

55.Yan QJ, Rammal M, Tranfaglia M, Bauchwitz RP. Suppression of two major fragile X syndrome mouse model phenotypes by the mGluR5 antagonist MPEP. Neuropharmacology. 2005;49:1053–1066. [PubMed]

56.Nosyreva ED, Huber KM. Metabotropic receptor-dependent long-term depression persists in the absence of protein synthesis in the mouse model of fragile X syndrome. J Neurophysiol. 2006;95:3291–3295. [PubMed]

57.Dolen G, Osterweil E, Shankaranarayana Rao BS, Smith GB, Auerbach BD, Chattarji S, Bear MF. Correction of fragile X syndrome in mice. Neuron. 2007;56:955–962. [PMC free article] [PubMed]

58.Qiu LF, Lu TJ, Hu XL, Yi YH, Liao WP, Xiong ZQ. Limbic epileptogenesis in a mouse model of fragile X syndrome. Cereb Cortex. 2009;19:1504–1514. [PMC free article] [PubMed]

59.Chuang SC, Bianchi R, Wong RK. Group I mGluR activation turns on a voltage-gated inward current in hippocampal pyramidal cells. J Neurophysiol. 2000;83:2844–2853. [PubMed]

60.Bianchi R, Chuang SC, Zhao W, Young SR, Wong RKS. Cellular plasticity for group I mGluR-mediated epileptogenesis. J Neurosci. 2009;29:3497–3507. [PMC free article] [PubMed]

61.Kim SH, Markham JA, Weiler IJ, Greenough WT. Aberrant early-phase ERK inactivation impedes neuronal function in fragile X syndrome. Proc Nat Acad Sci USA. 2008;105:4429–4434. [PMC free article] [PubMed]

62.Zhao W, Bianchi R, Wang M, Wong RK. Extracellular signal-regulated kinase 1/2 is required for the induction of group I metabotropic glutamate receptor-mediated epileptiform dicharges. J Neurosci. 2004;24:76–84. [PubMed]

63.Wang M, Bianchi R, Chuang SC, Zhao W, Wong RK. Group I metabotropic glutamate receptor-dependent TRPC channel trafficking in hippocampal neurons. J Neurochem. 2007;101:411–421. [PubMed]

64.Gibson JR, Bartley AF, Hays SA, Huber KM. Imbalance of neocortical excitation and inhibition and altered UP states reflect network hyperexcitability in the mouse model of fragile X syndrome. J Neurophysiol. 2008;100:2615–2626. [PMC free article] [PubMed]

65.Pfeiffer BE, Huber KM. The state of synapses in fragile X syndrome. The Neuroscientist. 2009;15:549–567. [PMC free article] [PubMed]

66.El Idrissi A, Ding XH, Scalia J, Trenkner E, Brown WT, Dobkin C. Decreased GABA(A) receptor expression in the seizure-prone fragile X mouse. Neurosci Lett. 2005;377:141–146. [PubMed]

67.Gantois I, Vandesompele J, Speleman F, Reyniers E, D'Hooge R, Severijnen LA, Willemsen R, Tassone F, Kooy RF. Expression profiling suggests underexpression of the GABA(A) receptor subunit delta in the fragile X knockout mouse model. Neurobiol Dis. 2006;21:346–357. [PubMed]

68.D'Hulst C, Heulens I, Brouwer JR, Willemsen R, De Geest N, Reeve SP, De Deyn PP, Hassan BA, Kooy RF. Expression of the GABAergic system in animal models for fragile X syndrome and fragile X associated tremor/ataxia syndrome (FXTAS). Brain Res. 2009;1253:176–183. [PubMed]

69.Selby L, Zhang C, Sun QQ. Major defects in neocortical GABAergic inhibitory circuits in mice lacking the fragile X mental retardation protein. Neurosci Lett. 2007;412:227–232. [PMC free article] [PubMed]

70.Curia G, Papouin T, Séguéla P, Avoli M. Downregulation of tonic GABAergic inhibition in a mouse model of fragile X syndrome. Cereb Cortex. 2009;19:1515–1520. [PubMed]

71.Slotkin TA, MacKillop EA, Ryde IT, Tate CA, Seidler FJ. Screening for developmental neurotoxicity using PC12 cells: comparisons of organophosphates with a carbamate, an organochlorine, and divalent nickel. Environ Health Perspect. 2007;115:93–101. [PMC free article] [PubMed]

72.Roberts EM, English PB, Grether JK, Windham GC, Somberg L, Wolff C. Maternal residence near agricultural pesticide applications and autism spectrum disorders among children in the California Central Valley. Environ Health Perspect. 2007;115:1482–1489. [PMC free article] [PubMed]

73.Wang LW, Berry-Kravis E, Hagerman RJ. Fragile X: leading the way for targeted treatments in autism. Neurotherapeutics. 2010;7:264–274. [PubMed]

74.Berry-Kravis EM, Hessl D, Coffey S, Hervey C, Schneider A, Yuhas J, Hutchison J, Snape M, Tranfaglia M, Nguyen DV, Hagerman R. A pilot open-label single-dose trial of fenobam in adults with fragile X syndrome. J Med Genet. 2009;46:266–271. [PMC free article] [PubMed]

75.Berry-Kravis EM, Sumis A, Hervey C, Nelson M, Porges SW, Weng N, Weiler IJ, Greenough WT. Open-label treatment trial of lithium to target the underlying defect in fragile X syndrome. J Dev Behav Pediatr. 2008;29:293–302. [PubMed]

76.D'Hulst C, Kooy RF. The GABAA receptor: a novel target for treatment of fragile X? Trends Neurosci. 2007;30:425–431. [PubMed]

77.Chang S, Bray SM, Li Z, Zarnescu DC, He C, Jin P, Warren ST. Identification of small molecules rescuing fragile X syndrome phenotypes in Drosophila. Nat Chem Biol. 2008;4:256–263. [PubMed]

78.Reddy DS, Rogawski MA. Ganaxolone suppression of behavioral and electrographic seizures in the mouse amygdala kindling model. Epilepsy Res. 2010;89:254–260. [PMC free article] [PubMed]

79.Bilousova TV, Dansie L, Ngo M, Aye J, Charles JR, Ethell DW, Ethell IM. Minocycline promotes dendritic spine maturation and improves behavioural performance in the fragile X mouse model. J Med Genet. 2009;46:94–102. [PubMed]

80.Stafstrom CE. Mechanisms of epilepsy in mental retardation: insights from Angelman syndrome, Down syndrome and fragile X syndrome. In: Sillanpää M, Gram L, Johannessen SI, Tomson T, editors. Epilepsy and Mental Retardation. Petersfield, Hampshire, UK: Wrightson Biomedical Publishing, Ltd.; 1999. pp. 7–40.

81.Inoki K, Corradetti MN, Guan KL. Dysregulation of the TSC-mTOR pathway in human disease. Nat Genet. 2005;37:19–24. [PubMed]

82.Holmes GL, Stafstrom CE. The Tuberous Sclerosis Study Group. Tuberous sclerosis complex and epilepsy: Recent developments and future challenges. Epilepsia. 2007;48:617–630. [PubMed]

83.Winterkorn EB, Pulsifer MB, Thiele EA. Cognitive prognosis of patients with tuberous sclerosis complex. Neurology. 2007;68:62–64. [PubMed]

84.Mizuguchi M, Takashima S. Neuropathology of tuberous sclerosis. Brain Dev. 2001;23:508–515. [PubMed]

85.Curatolo P, D'Argenzio L, Cerminara C, Bombardieri R. Management of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Expert Rev Neurother. 2008;8:457–467. [PubMed]

86.Chu-Shore CJ, Major P, Camposano S, Muzykewicz D, Thiele EA. The natural history of epilepsy in tuberous sclerosis complex. Epilepsia. 2010;51:1236–1241. [PMC free article] [PubMed]

87.Thiele EA. Managing epilepsy in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2004;19:680–686. [PubMed]

88.Goh S, Kwiatkowski DJ, Dorer DJ, Thiele EA. Infantile spasms and intellectual outcomes in children with tuberous sclerosis complex. Neurology. 2005;65:235–238. [PubMed]

89.Curatolo P, Napolioni V, Moavero R. Autism spectrum disorders in tuberous sclerosis: pathogenetic pathways and implications for treatment. J Child Neurol. 2010;25:873–880. [PubMed]

90.Weiner HL, Carlson C, Ridgway EB, Zaroff CM, Miles D, LaJoie J, Devinsky O. Epilepsy surgery in young children with tuberous sclerosis: results of a novel approach. Pediatrics. 2006;117:1494–1502. [PubMed]

91.Liang S, Li A, Zhao M, Jiang H, Yu S, Meng X, Sun Y. Epilepsy surgery in tuberous sclerosis complex: emphasis on surgical candidate and neuropsychology. Epilepsia. 2010. Published ahead of print July 14, 2010. [PubMed]

92.Wiznitzer M. Autism and tuberous sclerosis. J Child Neurol. 2004;19:675–679. [PubMed]

93.Bolton PF. Neuroepileptic correlates of autistic symptomatology in tuberous sclerosis. Ment Retard Dev Disabil Res Rev. 2004;10:126–131. [PubMed]

94.Asano E, Chugani DC, Muzik O, Behen M, Janisse J, Rothermel R, Mangner TJ, Chakraborty PK, Chugani HT. Autism in tuberous sclerosis complex is related to both cortical and subcortical dysfunction. Neurology. 2001;57:1269–1277. [PubMed]

95.Bolton PF, Park RJ, Higgins JN, Griffiths PD, Pickles A. Neuro-epileptic determinants of autism spectrum disorders in tuberous sclerosis complex. Brain. 2002;125:1247–1255. [PubMed]

96.Eluvathingal TJ, Behen ME, Chugani HT, Janisse J, Bernardi B, Chakraborty P, Juhasz C, Muzik O, Chugani DC. Cerebellar lesions in tuberous sclerosis complex: neurobehavioral and neuroimaging correlates. J Child Neurol. 2006;21:846–851. [PubMed]

97.Jansen FE, Braams O, Vincken KL, Algra A, Anbeek P, Jennekens-Schinkel A, Halley D, Zonnenberg BA, van den Ouweland A, van Huffelen AC, van Nieuwenhuizen O, Nellist M. Overlapping neurologic and cognitive phenotypes in patients with TSC1 or TSC2 mutations. Neurology. 2008;70:908–915. [PubMed]

98.Saemundsen E, Ludvigsson P, Hilmarsdottir I, Rafnsson V. Autism spectrum disorders in children with seizures in the first year of life - a population-based study. Epilepsia. 2007;48:1724–1730. [PubMed]

99.Jeste SS, Sahin M, Bolton P, Ploubidis GB, Humphrey A. Characterization of autism in young children with tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2008;23:520–525. [PubMed]

100.Wong V. Study of the relationship between tuberous sclerosis complex and autistic disorder. J Child Neurol. 2006;21:199–204. [PubMed]

101.Jansen FE, Vincken KL, Algra A, Anbeek P, Braams O, Nellist M, Zonnenberg BA, Jennekens-Schinkel A, van den Ouweland A, Halley D, van Huffelen AC, van Nieuwenhuizen O. Cognitive impairment in tuberous sclerosis complex is a multifactorial condition. Neurology. 2008;70:916–923. [PubMed]

102.Foster KG, Fingar DC. Mammalian target of rapamycin (mTOR): conducting the cellular signaling symphony. J Biol Chem. 2010;285:14071–14077. [PMC free article] [PubMed]

103.Mi R, Ma J, Zhang D, Li L, Zhang H. Efficacy of combined inhibition of mTOR and ERK/MAPK pathways in treating a tuberous sclerosis complex cell model. J Genet Genomics. 2009;36:355–361. [PubMed]

104.Stafstrom CE. Progress toward understanding epileptogenesis in tuberous sclerosis complex: two hits, no outs, and the Eker rat is up to bat. Epilepsy Curr. 2005;5:136–138. [PMC free article] [PubMed]

105.von der Brelie C, Waltereit R, Zhang L, Beck H, Kirschstein T. Impaired synaptic plasticity in a rat model of tuberous sclerosis. Eur J Neurosci. 2006;6:686–692. [PubMed]

106.Ehninger D, Han S, Shilyansky C, Zhou Y, Li W, Kwiatkowski DJ, Ramesh V, Silva AJ. Reversal of learning deficits in a Tsc2+/− mouse model of tuberous sclerosis. Nat Med. 2008;14:843–848. [PMC free article] [PubMed]

107.Meikle L, Talos DM, Onda H, Pollizzi K, Rotenberg A, Sahin M, Jensen FE, Kwiatkowski DJ. A mouse model of tuberous sclerosis: neuronal loss of Tsc1 causes dysplastic and ectopic neurons, reduced myelination, seizure activity, and limited survival. J Neurosci. 2007;27:5546–5558. [PubMed]

108.Wong M, Ess KC, Uhlmann EJ, Jansen LA, Li W, Crino PB, Mennerick S, Yamada KA, Gutmann DH. Impaired glial glutamate transport in a mouse tuberous sclerosis epilepsy model. Ann Neurol. 2003;54:251–256. [PubMed]

109.Jansen LA, Uhlmann EJ, Crino PB, Gutmann DH, Wong M. Epileptogenesis and reduced inward rectifier potassium current in tuberous sclerosis complex-1-deficient astrocytes. Epilepsia. 2005;46:1871–1880. [PubMed]

110.Talos DM, Kwiatkowski DJ, Cordero K, Black PM, Jensen FE. Cell-specific alterations of glutamate receptor expression in tuberous sclerosis complex cortical tubers. Ann Neurol. 2008;63:454–465. [PMC free article] [PubMed]

111.Franz DN, Leonard J, Tudor C, Chuck G, Care M, Sethuraman G, Dinopoulos A, Thomas G, Crone KR. Rapamycin causes regression of astrocytomas in tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2006;59:490–498. [PubMed]

112.Meikle L, Pollizzi K, Egnor A, Kramvis I, Lane H, Sahin M, Kwiatkowski DJ. Response of a neuronal model of tuberous sclerosis to mammalian target of rapamycin (mTOR) inhibitors: effects on mTORC1 and Akt signaling lead to improved survival and function. J Neurosci. 2008;28:5422–5432. [PMC free article] [PubMed]

113.Zeng LH, Xu L, Gutmann DH, Wong M. Rapamycin prevents epilepsy in a mouse model of tuberous sclerosis complex. Ann Neurol. 2008;63:444–453. [PubMed]

114.Muncy J, Butler IJ, Koenig MK. Rapamycin reduces seizure frequency in tuberous sclerosis complex. J Child Neurol. 2009;24:477. [PMC free article] [PubMed]

115.Zeng LH, Rensing NR, Wong M. The mammalian target of rapamycin signaling pathway mediates epileptogenesis in a model of temporal lobe epilepsy. J Neurosci. 2009;29:6964–6972. [PMC free article] [PubMed]

116.Parisi P, Bombardieri R, Curatolo P. Current role of vigabatrin in infantile spasms. Eur J Paediatr Neurol. 2007;11:331–336. [PubMed]

117.Willmore LJ, Abelson MB, Ben-Menachem E, Pellock JM, Shields WD. Vigabatrin: 2008 update. Epilepsia. 2009;50:163–173. [PubMed]

118.Sharma A, Hoeffer CA, Takayasu Y, Miyawaki T, McBride SM, Klann E, Zukin RS. Dysregulation of mTOR signaling in fragile X syndrome. J Neurosci. 2010;30:694–702. [PubMed]

119.Ogawa S, Kwon CH, Zhou J, Koovakkattu D, Parada LF, Sinton CM. A seizure-prone phenotype is associated with altered free-running rhythm in Pten mutant mice. Brain Res. 2007;1168:112–123. [PubMed]

120.Ljungberg MC, Sunnen CN, Lugo JN, Anderson AE, D'Arcangelo G. Rapamycin suppresses seizures and neuronal hypertrophy in a mouse model of cortical dysplasia. Dis Model Mech. 2009;2:389–398. [PMC free article] [PubMed]

121.Uhlhaas PJ, Singer W. Neural synchrony in brain disorders: relevance for cognitive dysfunctions and pathophysiology. Neuron. 2006;52:155–168. [PubMed]

122.Just MA, Cherkassky VL, Keller TA, Kana RK, Minshew NJ. Functional and anatomical cortical underconnectivity in autism: evidence from an FMRI study of an executive function task and corpus callosum morphometry. Cereb Cortex. 2007;17:951–961. [PubMed]

123.Dolen G, Bear MF. Role for metabotropic glutamate receptor 5 (mGluR5) in the pathogenesis of fragile X syndrome. J Physiol. 2008;586.6:1503–1508. [PMC free article] [PubMed]