Héritabilité de la variabilité de la synthèse de la mélatonine dans les troubles du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux hétérogènes avec une architecture génétique complexe. Ils sont caractérisés par une communication sociale altérée, des comportements stéréotypés et des intérêts limités et sont fréquemment associés à des comorbidités telles que la déficience intellectuelle, l'épilepsie et les troubles graves du sommeil. L'hypersérotonémie et les faibles taux de mélatonine sont parmi les endophénotypes les plus répétés signalés chez les TSA, mais leurs causes génétiques demeurent largement inconnues. Sur la base du profil biochimique de 717 individus dont 213 enfants avec un diagnostic de TSA, 128 frères et sœurs non affectés et 376 parents et autres membres de la famille, nous avons estimé l'héritabilité dans le sang total de la sérotonine, de la N-acétylsérotonine plaquettaire (NAS) et de la mélatonine plasmatique, des deux activités arylalkylamine N-acétyltransférase (AANAT) et acétylsérotonine O-méthyltransférase (ASMT) mesurées dans les plaquettes.  

Dans l'ensemble, l'héritabilité était plus élevée pour NAS (0,72 ± 0,091) et ASMT (0,59 ± 0,097) que pour la sérotonine (0,31 ± 0,078), l'AANAT (0,34 ± 0,077) et la mélatonine (0,22 ± 0,071).  

Les analyses bivariées ont montré des corrélations phénotypiques et génétiques élevées entre les caractères de la seconde étape de la voie métabolique (NAS, ASMT et mélatonine) indiquant la contribution de facteurs génétiques partagés. Une meilleure connaissance de l'héritabilité de la variabilité de la synthèse de la mélatonine constitue une étape importante pour identifier les facteurs qui perturbent cette voie chez les individus avec un diagnostic de TSA.

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Sci Rep. 2017 Dec 18;7(1):17746. doi: 10.1038/s41598-017-18016-3.

Heritability of the melatonin synthesis variability in autism spectrum disorders

Benabou M^1,2,3,4, Rolland T^1,2,4, Leblond CS^1,2,4, Millot GA⁵, Huguet G^1,2,4, Delorme R^1,2,4,6,7, Leboyer M^7,8,9, Pagan C^3,10, Callebert J^3,10, Maronde E¹¹, Bourgeron T^12,13,14,15.

Author information

1

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France.

2

CNRS UMR3571, Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France.

3

Paris Descartes University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

4

Paris Diderot University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France.

5

Bioinformatics and biostatistics HUB, C3BI, USR 3756 IP CNRS, Institut Pasteur, Paris, France.

6

Child and Adolescent Psychiatry Department, Hôpital Robert Debré, Paris, France.

7

Fondation Fondamental, Créteil, France.

8

Psychiatry Department, Hôpital Henri Mondor-Albert Chenevier, AP-HP, Université Paris Est, Créteil, France.

9

INSERM U955, Translational Psychiatry, Paris-Est University, Créteil, France.

10

Service de Biochimie et Biologie Moléculaire, INSERM U942, Hôpital Lariboisière, APHP, Paris, France.

11

Institute for Cellular and Molecular Anatomy, Dr. Senckenbergische Anatomie, Goethe-University, Frankfurt, Germany.

12

Human Genetics and Cognitive Functions Unit, Institut Pasteur, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

13

CNRS UMR3571, Genes, Synapses and Cognition, Institut Pasteur, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

14

Paris Diderot University, Sorbonne Paris Cité, Paris, France. thomasb@pasteur.fr.

15

Fondation Fondamental, Créteil, France. thomasb@pasteur.fr.

Abstract

Autism Spectrum Disorders (ASD) are heterogeneous neurodevelopmental disorders with a complex genetic architecture. They are characterized by impaired social communication, stereotyped behaviors and restricted interests and are frequently associated with comorbidities such as intellectual disability, epilepsy and severe sleep disorders. Hyperserotonemia and low melatonin levels are among the most replicated endophenotypes reported in ASD, but their genetic causes remain largely unknown. Based on the biochemical profile of 717 individuals including 213 children with ASD, 128 unaffected siblings and 376 parents and other relatives, we estimated the heritability of whole-blood serotonin, platelet N-acetylserotonin (NAS) and plasma melatonin levels, as well as the two enzymes arylalkylamine N-acetyltransferase (AANAT) and acetylserotonin O-methyltransferase (ASMT) activities measured in platelets. Overall, heritability was higher for NAS (0.72 ± 0.091) and ASMT (0.59 ± 0.097) compared with serotonin (0.31 ± 0.078), AANAT (0.34 ± 0.077) and melatonin (0.22 ± 0.071). Bivariate analyses showed high phenotypic and genetic correlations between traits of the second step of the metabolic pathway (NAS, ASMT and melatonin) indicating the contribution of shared genetic factors. A better knowledge of the heritability of the melatonin synthesis variability constitutes an important step to identify the factors that perturb this pathway in individuals with ASD.

PMID:29255243

PMCID:PMC5735101

DOI:10.1038/s41598-017-18016-3

La modélisation des facteurs de risque environnementaux de l'autisme chez la souris induit la dysbiose microbienne liée à l'IBD et l'hypersérotonémie

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme (ASD) est une gamme de conditions neurodéveloppementales dont la prévalence augmente dans le monde entier.

De façon intrigante, les TSA s'accompagnent souvent d'une série d'aberrations systémiques comprenant (1) une sérotonine accrue, (2) différents modes de troubles gastro-intestinaux et (3) une maladie inflammatoire de l'intestin (MII), bien que la cause sous-jacente de ces comorbidités demeure incertaine. En outre, le nombre cumulé d'études rapporte que la composition microbienne intestinale est significativement modifiée chez les enfants avec un diagnostic de TSA ou les patients atteints de MII.

De manière surprenante, l'analyse du microbioque intestinal des modèles de souris TSA induits par les poly I: C et VPA, montre un schéma distinct de dysbiose microbienne qui récapitulait fortement ceux rapportés dans des cas cliniques de TSA et de MII.  De plus, une telle dysbiose microbienne a entraîné des perturbations notables dans les voies métaboliques microbiennes qui sont connues pour affecter négativement l'hôte, en particulier en ce qui concerne la pathogenèse des TSA et des MII.

Enfin, le taux sérique de sérotonine est significativement augmenté chez les souris poly I: C et VPA, et qu'il est en corrélation avec les augmentations d'un genre bactérien et d'une voie métabolique impliquée dans la stimulation de la production de sérotonine chez l'hôte. 

Ces résultats utilisant un modèle animal identifient les facteurs de risque environnementaux prénataux de l'autisme comme agents causaux possibles de la dysbiose microbienne intestinale associée à la MII dans les TSA et suggèrent un rôle multiforme du microbiote intestinal dans la pathogenèse systémique des TSA et de l'hypersérotonémie.

Mol Brain. 2017 Apr 20;10(1):14. doi: 10.1186/s13041-017-0292-0.

Modeling environmental risk factors of autism in mice induces IBD-related gut microbial dysbiosis and hyperserotonemia

Lim JS^1,2, Lim MY^1,2,3, Choi Y¹, Ko G^4,5,6,7.

Author information

1

Department of Environmental Health Sciences, Graduate School of Public Health, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.

2

Institute of Health and Environment, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea.

3

Research Group of Gut Microbiome, Korea Food Research Institute, Seongnam, Gyeonggi-do, Republic of Korea.

4

Department of Environmental Health Sciences, Graduate School of Public Health, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea. gko@snu.ac.kr

5

Center for Human and Environmental Microbiome, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea. gko@snu.ac.kr

6

N-Bio, Seoul National University, Seoul, Republic of Korea. gko@snu.ac.kr.

7

KoBioLabs, Inc., 1-Gwanak-ro, Gwanak-gu, Bldg 220, Rm 630, Seoul, 151-746, Republic of Korea. gko@snu.ac.kr

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a range of neurodevelopmental conditions that are sharply increasing in prevalence worldwide. Intriguingly, ASD is often accompanied by an array of systemic aberrations including (1) increased serotonin, (2) various modes of gastrointestinal disorders, and (3) inflammatory bowel disease (IBD), albeit the underlying cause for such comorbidities remains uncertain. Also, accumulating number of studies report that the gut microbial composition is significantly altered in children with ASD or patients with IBD. Surprisingly, when we analyzed the gut microbiota of poly I:C and VPA-induced mouse models of ASD, we found a distinct pattern of microbial dysbiosis that highly recapitulated those reported in clinical cases of ASD and IBD. Moreover, we report that such microbial dysbiosis led to notable perturbations in microbial metabolic pathways that are known to negatively affect the host, especially with regards to the pathogenesis of ASD and IBD. Lastly, we found that serum level of serotonin is significantly increased in both poly I:C and VPA mice, and that it correlates with increases of a bacterial genus and a metabolic pathway that are implicated in stimulation of host serotonin production. Our results using animal model identify prenatal environmental risk factors of autism as possible causative agents of IBD-related gut microbial dysbiosis in ASD, and suggest a multifaceted role of gut microbiota in the systemic pathogenesis of ASD and hyperserotonemia.

PMID: 28427452

DOI: 10.1186/s13041-017-0292-0