FunVar: une conduite systématique pour démêler les modèles de convergence des variants génétiques chez les TSA, un trouble complexe paradigmatique

Aperçu: G.M.

Au cours des dernières années, les progrès technologiques en matière de capture de la variation génétique dans de grandes populations ont conduit à l’identification d’un grand nombre de variants présumés ou pathogènes. Cependant, leur compréhension mécaniste est très en retard et a posé de nouveaux défis quant à leur pertinence pour les phénotypes de maladie, en particulier pour les troubles complexes courants. 

Dans cette étude, nous proposons une conduite systématique permettant d'inférer la signification biologique à partir de variants génétiques, à savoir les variants rares en nombre de copies (VNC). Le pipeline se compose de trois modules qui visent 

• 1) à améliorer la qualité des données génétiques en excluant les NVC de faible confiance, 
• 2) à identifier les processus biologiques perturbés et 
• 3) à regrouper des termes similaires de processus biologiques enrichis utilisant la similarité sémantique. 

Le pipeline proposé a été appliqué aux VNC de personnes chez lesquelles on a diagnostiqué un trouble du spectre de l'autisme (TSA). Nous avons constaté que de rares VNC  perturbant des gènes exprimés par le cerveau déréglementaient un large éventail de processus biologiques, tels que le développement du système nerveux et la polyubiquitination de protéines. Les processus biologiques perturbés identifiés chez les patients atteints de TSA étaient conformes aux résultats antérieurs. Cette cohérence avec la littérature indique la faisabilité du pipeline proposé pour interpréter le rôle biologique des variants génétiques dans le développement de maladies complexes. Le pipeline suggéré est facilement ajustable à chaque étape et son indépendance par rapport à un ensemble de données et à un logiciel spécifique en fait un outil efficace pour analyser les ressources génétiques existantes. Le pipeline FunVar est disponible sur https://github.com/lasigeBioTM/FunVar 

et comprend des étapes de pré-traitement et de post-traitement permettant d’interpréter efficacement les mécanismes biologiques des variants génétiques présumés de maladies.

J Biomed Inform. 2019 Aug 24:103273. doi: 10.1016/j.jbi.2019.103273.

FunVar: A Systematic Pipeline to Unravel the Convergence Patterns of Genetic Variants in ASD, a Paradigmatic Complex Disease

Asif M¹, Vicente AM², Couto FM³.

Author information

1

Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Avenida Padre Cruz, 1649-016 Lisboa, Portugal; University of Lisboa, Faculty of Sciences, BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Lisboa, Portugal; LASIGE, Departamento de Informática, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, 1749--016 Lisboa, Portugal.

2

Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Avenida Padre Cruz, 1649-016 Lisboa, Portugal; University of Lisboa, Faculty of Sciences, BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Lisboa, Portugal.

3

LASIGE, Departamento de Informática, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, 1749--016 Lisboa, Portugal. Electronic address: fcouto@di.fc.ul.pt.

Abstract

In recent years, the technological advances for capturing genetic variation in large populations led to the identification of large numbers of putative or disease-causing variants. However, their mechanistic understanding is lagging far behind and has posed new challenges regarding their relevance for disease phenotypes, particularly for common complex disorders. In this study, we propose a systematic pipeline to infer biological meaning from genetic variants, namely rare Copy Number Variants (CNVs). The pipeline consists of three modules that seek to 1) improve genetic data quality by excluding low confidence CNVs, 2) identify disrupted biological processes, and 3) aggregate similar enriched biological processes terms using semantic similarity. The proposed pipeline was applied to CNVs from individuals diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD). We found that rare CNVs disrupting brain expressed genes dysregulated a wide range of biological processes, such as nervous system development and protein polyubiquitination. The disrupted biological processes identified in ASD patients were in accordance with previous findings. This coherence with literature indicates the feasibility of the proposed pipeline in interpreting the biological role of genetic variants in complex disease development. The suggested pipeline is easily adjustable at each step and its independence from any specific dataset and software makes it an effective tool in analyzing existing genetic resources. The FunVar pipeline is available at https://github.com/lasigeBioTM/FunVar and includes pre and post processing steps to effectively interpret biological mechanisms of putative disease causing genetic variants.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31454647

DOI:10.1016/j.jbi.2019.103273

Impact des consultations de génétique clinique sur site sur le taux de diagnostic chez les enfants et les jeunes adultes autistes

Aperçu: G.M.

Contexte:
Les investigations neurogénétiques et le rendement diagnostique chez les patients présentant un "trouble du spectre de l'autisme"(TSA) se sont considérablement améliorés au cours des dernières années. Pourtant, de nombreux patients ne font toujours pas l'objet d'investigations systématiques.
Les méthodes:
Pour améliorer l’accès aux services, une équipe ambulatoire a été mise en place depuis 1998. Elle organise des consultations sur place en génétique clinique et modernise progressivement les services fournis à 502 enfants et jeunes adultes avec un diagnostic de TSA (dfTSA) dans leur environnement standard dans 26 hôpitaux de jour et institutions spécialisées du Grand Nord en  Région parisienne. L'évaluation comprenait une consultation en génétique clinique, le dépistage du syndrome de l'X fragile, un bilan métabolique, une analyse par micropuce chromosomique et, chez un certain nombre de patients, le séquençage de nouvelle génération des gènes décrits dans le TSA et d'autres troubles du développement neurologique.
Résultats:
Le syndrome du X fragile et les variantes du nombre de copies pathogènes (NVC) représentaient 10% des cas, dont 4/312 (1,3%) atteints du syndrome du X fragile et 34/388 (8,8%),  atteints de CNV pathogènes (19 novo et 4 hérité). Il est important de noter que l'ajout d'un reséquençage à haut débit des gènes de déficience intellectuelle / TSA signalés à la procédure de dépistage a eu un impact majeur sur le rendement du diagnostic chez les 141 patients examinés le plus récemment. Des variants de séquence pathogènes ou probables pathogènes dans 27 gènes de maladie ont été identifiés chez 33/141 patients (23,4%; 23 étaient de novo et 10 hérités, dont cinq variants hétérozygotes composés liés à l'X et cinq récessifs). 

Les cas diagnostiqués présentaient un TSA atypique et / ou syndromique avec une déficience intellectuelle modérée à sévère. Le rendement diagnostique du syndrome du X fragile et du test de CGH en réseau associé au séquençage de nouvelle génération était significativement plus élevé que celui du syndrome du X fragile et du CGH en matrice seul (valeur p = 0,009). Aucune erreur innée du métabolisme n’a été décelée lors du dépistage métabolique.

Conclusion:
Sur la base du taux de diagnostic observé dans cette cohorte, nous suggérons d’envisager une procédure par étapes, consistant en un premier dépistage des CNV pathogènes et un nombre limité de gènes du trouble chez un nombre beaucoup plus grand de patients, en particulier ceux avec un TSA syndromique et une déficience intellectuelle. 

Mol Autism. 2019 Aug 7;10:33. doi: 10.1186/s13229-019-0284-2. eCollection 2019.

Impact of on-site clinical genetics consultations on diagnostic rate in children and young adults with autism spectrum disorder

Munnich A¹, Demily C², Frugère L³, Duwime C³, Malan V⁴, Barcia G⁴, Vidal C⁵, Throo E⁵, Besmond C⁶, Hubert L⁶, Roland-Manuel G⁷, Malen JP⁷, Ferreri M⁷, Hanein S⁶, Thalabard JC⁸, Boddaert N⁹, Assouline M⁷.

Author information

1

Fédération de Génétique Médicale, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

2

2Centre de Reference Maladies Rares GénoPsy, Centre Hospitalier le Vinatier, Institut Marc Jeannerod, Bron, France.

3

3Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

4

Fédération de Génétique Médicale, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

5

Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

6

Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

7

Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

8

MAP5, CNRS, Université Paris-Descartes, Paris, France.

9

Department of Pediatric Radiology, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

Abstract

Background:

Neurogenetics investigations and diagnostic yield in patients with autism spectrum disorder (ASD) have significantly improved over the last few years. Yet, many patients still fail to be systematically investigated.

Methods:

To improve access to services, an ambulatory team has been established since 1998, delivering on-site clinical genetics consultations and gradually upgrading services to 502 children and young adults with ASD in their standard environment across 26 day-care hospitals and specialized institutions within the Greater Paris region. The evaluation included a clinical genetics consultation, screening for fragile X syndrome, metabolic workup, chromosomal microarray analysis, and, in a proportion of patients, next-generation sequencing of genes reported in ASD and other neurodevelopmental disorders.

Results:

Fragile X syndrome and pathogenic copy number variants (CNVs) accounted for the disease in 10% of cases, including 4/312 (1.3%) with fragile X syndrome and 34/388 (8.8%) with pathogenic CNVs (19 de novo and 4 inherited). Importantly, adding high-throughput resequencing of reported intellectual disability/ASD genes to the screening procedure had a major impact on diagnostic yield in the 141 patients examined most recently. Pathogenic or likely pathogenic sequence variants in 27 disease genes were identified in 33/141 patients (23.4%; 23 were de novo and 10 inherited, including five X-linked and five recessive compound heterozygous variants). Diagnosed cases presented atypical and/or syndromic ASD with moderate to severe intellectual disability. The diagnostic yield of fragile X syndrome and array CGH testing combined with next-generation sequencing was significantly higher than fragile X syndrome and array CGH alone (p value 0.009). No inborn errors of metabolism were detected with the metabolic screening.

Conclusion:

Based on the diagnostic rate observed in this cohort, we suggest that a stepwise procedure be considered, first screening pathogenic CNVs and a limited number of disease genes in a much larger number of patients, especially those with syndromic ASD and intellectual disability.

KEYWORDS:

Autism spectrum disorder; Copy number variant; Fragile X syndrome; Gene panel; Genetic counseling; Genetic diagnosis; Microarray; Next-generation sequencing; Sequence variant

PMID:31406558

PMCID:PMC6686526

DOI:10.1186/s13229-019-0284-2

Identification de la variation du nombre de copies par Array-CGH chez les enfants et les adolescents portugais avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) touchent de nombreux enfants avec une prévalence estimée à 1%. L'hybridation génomique comparative (CGH) offre une sensibilité significative pour l'identification des anomalies chromosomiques sous-microscopiques et constitue l'une des techniques les plus utilisées dans la pratique quotidienne. 

L’objectif principal de cette étude était de décrire l’utilité de la matrice-CGH dans le diagnostic étiologique des TSA.
METHODES:
Deux cent cinquante-trois patients admis en consultation externe neurogénétique et diagnostiqués TSA ont été sélectionnés pour le array-CGH (4 x 180K microarrays). Les bases de données publiques ont été utilisées pour la classification conformément aux normes et directives de l'American College of Medical Genetics.
RÉSULTATS:
Environ 3,56% (9/253) des variations du nombre de copies (VNC ) ont été classées comme pathogènes. Lorsque des VNC probables étaient considérées, le taux augmentait à 11,46% (29/253). Certaines VNC apparemment non corrélées au TSA ont également été trouvées. 

Considérant une corrélation phénotype-génotype, les patients ont été divisés en deux groupes. Un groupe selon la littérature précédente inclut tous les VNC liés aux TSA (23 VNC présents chez 22 enfants) et un autre à ceux apparemment non liés aux TSA (10 VNC présents chez 7 enfants). Chez 18 patients, un panel de séquençage de prochaine génération (NGS) a été réalisé. Parmi ceux-ci, une variante pathogène et 16 variantes de signification incertaine ont été identifiées.
CONCLUSION:
Les résultats de notre étude sont conformes à la littérature, soulignant la pertinence de la matrice-CGH dans la génétique du diagnostic de la population de TSA, notamment lorsqu'elle est associée à d'autres caractéristiques. 

Notre étude renforce également le besoin de complémentarité entre les panels array-CGH et NGS ou le séquençage d'exome entier dans le diagnostic étiologique des TSA.

Neuropediatrics. 2019 Aug 9. doi: 10.1055/s-0039-1694797.

Identification of Copy Number Variation by Array-CGH in Portuguese Children and Adolescents Diagnosed with Autism Spectrum Disorders

Monteiro S^1,2, Pinto J^1,3, Mira Coelho A⁴, Leão M^1,5, Dória S^1,3.

Author information

1

Department of Genetics, Faculty of Medicine, University of Porto, Porto, Portugal.

2

MMED, Master's Degree in Medicine, University of Porto, Porto, Portugal.

3

i3S - Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, University of Porto, Porto, Portugal.

4

Department of Child Psychiatry Consultation, Centro hospitalar de São João (CHSJ) Porto, Porto, Portugal.

5

Department of Neurogenetic Consultation, Centro hospitalar de São João (CHSJ) Porto, Porto, Portugal.

Abstract

BACKGROUND:

 Autism spectrum disorders (ASD) affect many children with an estimated prevalence of 1%. Array-comparative genomic hybridization (CGH) offers significant sensitivity for the identification of submicroscopic chromosomal abnormalities and it is one of the most used techniques in daily practice. The main objective of this study was to describe the usefulness of array-CGH in the etiologic diagnosis of ASD.

METHODS:

 Two-hundred fifty-three patients admitted to a neurogenetic outpatient clinic and diagnosed with ASD were selected for array-CGH (4 × 180K microarrays). Public databases were used for classification in accordance with the American College of Medical Genetics Standards and Guidelines.

RESULTS:

 About 3.56% (9/253) of copy number variations (CNVs) were classified as pathogenic. When likely pathogenic CNVs were considered, the rate increased to 11.46% (29/253). Some CNVs apparently not correlated to the ASD were also found. Considering a phenotype-genotype correlation, the patients were divided in two groups. One group according to previous literature includes all the CNVs related to ASDs (23 CNVs present in 22 children) and another with those apparently not related to ASD (10 CNVs present in 7 children). In 18 patients, a next-generation sequencing (NGS) panel were performed. From these, one pathogenic and 16 uncertain significance variants were identified.

CONCLUSION:

 The results of our study are in accordance with the literature, highlighting the relevance of array-CGH in the genetic of diagnosis of ASD population, namely when associated with other features. Our study also reinforces the need for complementarity between array-CGH and NGS panels or whole exome sequencing in the etiological diagnosis of ASD.

Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York.

PMID:31398764

DOI:10.1055/s-0039-1694797

La protéine CYFIP1 associée à l'autisme et à la schizophrénie régule la connectivité et le comportement cérébraux bilatéraux

Aperçu: G.M.

Des variantes en nombre de copies du gène CYFIP1 chez l'homme ont été liées aux "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) et à la schizophrénie (SCZ), deux troubles neuropsychiatriques caractérisés par des défauts de connectivité cérébrale. 

Nous montrons ici que CYFIP1 joue un rôle important dans la connectivité fonctionnelle du cerveau et les fonctions calleuses. 

Nous trouvons que les souris Cyfip1-hétérozygotes ont une connectivité fonctionnelle réduite et des défauts dans l'architecture de la substance blanche, similaires aux phénotypes trouvés chez les patients avec un diagnostic de TSA, de SCZ et d'autres troubles neuropsychiatriques. 

Les souris déficientes en Cyfip1 présentent également une diminution de la myélinisation des axones calleux, une altération de la fonction présynaptique et une altération de la connectivité bilatérale. 

Enfin, le déficit en Cyfip1 conduit à des anomalies de la coordination motrice, de la synchronisation sensorimotrice et de la perception sensorielle, qui sont également des symptômes associés à un trouble neuropsychiatrique. 

Ces résultats montrent que l'haplo-insuffisance de Cyfip1 compromet la connectivité et la fonction du cerveau, ce qui pourrait expliquer son association génétique avec des troubles neuropsychiatriques.

Nat Commun. 2019 Aug 1;10(1):3454. doi: 10.1038/s41467-019-11203-y.

The autism- and schizophrenia-associated protein CYFIP1 regulates bilateral brain connectivity and behaviour

Domínguez-Iturza N^1,2, Lo AC¹, Shah D^3,4, Armendáriz M⁵, Vannelli A¹, Mercaldo V¹, Trusel M¹, Li KW⁶, Gastaldo D¹, Santos AR^2,7, Callaerts-Vegh Z⁸, D'Hooge R⁸, Mameli M¹, Van der Linden A³, Smit AB⁶, Achsel T^1,2, Bagni C^9,10,11.

Author information

1

Department of Fundamental Neurosciences, University of Lausanne, 1005, Lausanne, Switzerland.

2

Department of Human Genetics KU Leuven, VIB Center for Brain & Disease Research, 3000, Leuven, Belgium.

3

Department of Biomedical Sciences, Bio-Imaging Laboratory, University of Antwerp, 2610, Antwerp, Belgium.

4

Department of Neuroscience KU Leuven, VIB Center for Brain & Disease Research, 3000, Leuven, Belgium.

5

Department of Neurosciences, Laboratory of Neuro- and Psychophysiology, KU Leuven, 3000, Leuven, Belgium.

6

Department of Molecular and Cellular Neurobiology, Center for Neurogenomics and Cognitive Research, VU University Amsterdam, 1081, Amsterdam, The Netherlands.

7

VIB Discovery Sciences, Bioincubator, 3001, Heverlee, Belgium.

8

Faculty of Psychology and Educational Sciences, KU Leuven, Laboratory of Biological Psychology, 3000, Leuven, Belgium.

9

Department of Fundamental Neurosciences, University of Lausanne, 1005, Lausanne, Switzerland. Claudia.Bagni@unil.ch.

10

Department of Human Genetics KU Leuven, VIB Center for Brain & Disease Research, 3000, Leuven, Belgium. Claudia.Bagni@unil.ch.

11

Department of Biomedicine and Prevention, University of Rome Tor Vergata, 00133, Rome, Italy. Claudia.Bagni@unil.ch.

Abstract

Copy-number variants of the CYFIP1 gene in humans have been linked to autism spectrum disorders (ASD) and schizophrenia (SCZ), two neuropsychiatric disorders characterized by defects in brain connectivity. Here, we show that CYFIP1 plays an important role in brain functional connectivity and callosal functions. We find that Cyfip1-heterozygous mice have reduced functional connectivity and defects in white matter architecture, similar to phenotypes found in patients with ASD, SCZ and other neuropsychiatric disorders. Cyfip1-deficient mice also present decreased myelination in the callosal axons, altered presynaptic function, and impaired bilateral connectivity. Finally, Cyfip1 deficiency leads to abnormalities in motor coordination, sensorimotor gating and sensory perception, which are also known neuropsychiatric disorder-related symptoms. These results show that Cyfip1 haploinsufficiency compromises brain connectivity and function, which might explain its genetic association to neuropsychiatric disorders.

PMID: 31371726

DOI: 10.1038/s41467-019-11203-y

L’avantage clinique de l’hybridation génomique comparative basée sur la matrice pour la détection des variantes du nombre de copies chez les enfants tchèques présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
L'analyse par micropuce chromosomique s'est révélée être un test précieux et rentable pour élucider les variantes de nombre de copies (VCN) chez les enfants présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement (ID / DD).
MÉTHODES:
Dans notre étude, nous avons effectué une analyse d'hybridation génomique comparative (array-CGH) basée sur des matrices à l'aide de plateformes à base d'oligonucléotides chez 542 patients tchèques avec des DI / DD, de "troubles du spectre de l'autisme" et de multiples anomalies congénitales. Avant l'analyse par matrice-CGH, ​​tous les patients ont d'abord été examinés de manière caryotypique à l'aide de bandes G. La présence de CNV et leur dérivation supposée ont été confirmées par hybridation de fluorescence in situ (FISH), amplification de sonde dépendante de la ligature multiplexe (MLPA) et principalement par réaction relative en chaîne de la polymérase quantitative (qPCR).
RÉSULTATS:
Au total, 5,9% (32/542) des patients étaient positifs pour des anomalies caryotypiques. Des CNV pathogènes / probables ont été identifiés dans 17,7% d’entre eux (96/542), des variants de signification incertaine (VOUS) ont été détectés dans 4,8% (26/542) et des CNV probablement bénignes dans 9,2% des cas (50/542). Nous avons identifié 6,6% (36/542) des patients présentant des syndromes de microdélétion récurrents (24 cas) et de microduplication (12 cas) connus, ainsi que 4,8% (26/542) des patients atteints de microdélétions rares non récurrentes (21 cas) et de microduplications. 5 cas). Dans le groupe des patients atteints de CNV pathogènes sous-microscopiques / probables (13,3%; 68/510), nous avons identifié 91,2% (62/68) patients avec un CNV, 5,9% (4/68) patients avec deux CNV indépendants probables et 2,9% (2/68) patients avec deux CNV résultant de translocations cryptiques non équilibrées. Parmi toutes les NVC détectées, 21% (31/147) étaient d'origine de novo, 51% (75/147) étaient héritées et 28% (41/147) d'origine inconnue. Dans notre cohorte, les microdélétions pathogènes / probablement pathogènes étaient plus fréquentes que les microduplications (69%; 51/74 contre 31%; 23/74) allant de 0,395 Mb à 10,676 Mb (microdélétions) et de 0,544 Mb à 8,156 Mb (microduplications) , mais leur taille n’était pas significativement différente (p = 0,83). Les CNV pathogènes / probables (médiane de 2,663 Mb) étaient significativement plus grandes que les CNV bénignes (médiane de 0,394 Mb) (P <0,00001). De même, les CNV pathogènes / probables (médiane de 2,663 Mb) étaient significativement plus grandes que VOUS (médiane de 0,469). Mb) (P <0,00001).
CONCLUSIONS:
Nos résultats confirment l'intérêt du array-CGH dans le diagnostic génétique clinique actuel conduisant à l'identification de la cause génétique de l'ID / DD chez les enfants affectés.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

BMC Med Genomics. 2019 Jul 23;12(1):111. doi: 10.1186/s12920-019-0559-7.

The clinical benefit of array-based comparative genomic hybridization for detection of copy number variants in Czech children with intellectual disability and developmental delay

Wayhelova M^1,2, Smetana J^3,4, Vallova V^3,4, Hladilkova E⁴, Filkova H⁴, Hanakova M⁴, Vilemova M⁴, Nikolova P⁴, Gromesova B⁴, Gaillyova R⁴, Kuglik P^3,4.

Author information

1

Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Kotlarska 267/2, Brno, Czech Republic. marketa.wayhelova@mail.muni.cz.

2

Department of Medical Genetics, University Hospital Brno, Cernopolni 212/9, Brno, Czech Republic. marketa.wayhelova@mail.muni.cz.

3

Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Kotlarska 267/2, Brno, Czech Republic.

4

Department of Medical Genetics, University Hospital Brno, Cernopolni 212/9, Brno, Czech Republic.

Abstract

BACKGROUND:

Chromosomal microarray analysis has been shown to be a valuable and cost effective assay for elucidating copy number variants (CNVs) in children with intellectual disability and developmental delay (ID/DD).

METHODS:

In our study, we performed array-based comparative genomic hybridization (array-CGH) analysis using oligonucleotide-based platforms in 542 Czech patients with ID/DD, autism spectrum disorders and multiple congenital abnormalities. Prior to the array-CGH analysis, all the patients were first examined karyotypically using G-banding. The presence of CNVs and their putative derivation was confirmed using fluorescence in situ hybridization (FISH), multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and predominantly relative quantitative polymerase chain reaction (qPCR).

RESULTS:

In total, 5.9% (32/542) patients were positive for karyotypic abnormalities. Pathogenic/likely pathogenic CNVs were identified in 17.7% of them (96/542), variants of uncertain significance (VOUS) were detected in 4.8% (26/542) and likely benign CNVs in 9.2% of cases (50/542). We identified 6.6% (36/542) patients with known recurrent microdeletion (24 cases) and microduplication (12 cases) syndromes, as well as 4.8% (26/542) patients with non-recurrent rare microdeletions (21 cases) and microduplications (5 cases). In the group of patients with submicroscopic pathogenic/likely pathogenic CNVs (13.3%; 68/510) we identified 91.2% (62/68) patients with one CNV, 5.9% (4/68) patients with two likely independent CNVs and 2.9% (2/68) patients with two CNVs resulting from cryptic unbalanced translocations. Of all detected CNVs, 21% (31/147) had a de novo origin, 51% (75/147) were inherited and 28% (41/147) of unknown origin. In our cohort pathogenic/likely pathogenic microdeletions were more frequent than microduplications (69%; 51/74 vs. 31%; 23/74) ranging in size from 0.395 Mb to 10.676 Mb (microdeletions) and 0.544 Mb to 8.156 Mb (microduplications), but their sizes were not significantly different (P = 0.83). The pathogenic/likely pathogenic CNVs (median 2.663 Mb) were significantly larger than benign CNVs (median 0.394 Mb) (P < 0.00001) and likewise the pathogenic/likely pathogenic CNVs (median 2.663 Mb) were significantly larger in size than VOUS (median 0.469 Mb) (P < 0.00001).

CONCLUSIONS:

Our results confirm the benefit of array-CGH in the current clinical genetic diagnostics leading to identification of the genetic cause of ID/DD in affected children.

PMID:31337399

DOI:10.1186/s12920-019-0559-7

Délinéation du phénotype psychiatrique et comportemental des délétions et duplications récidivantes 2q13

Aperçu: G.M.

Des délétions récurrentes et des duplications au locus 2q13 ont été associées au retard de développement (DD) et aux dysmorphismes. L'équipe visait à entreprendre une caractérisation clinique détaillée des personnes avec des variations du nombre de copies 2q13 (CNV), en mettant l'accent sur les phénotypes comportementaux et psychiatriques.

Les participants ont été recrutés par l'intermédiaire du groupe de soutien des troubles chromosomiques uniques, des centres régionaux de génétique du Service national de santé du Royaume-Uni et de la base de données sur la variabilité génomique et du phénotype chez les humains. Une revue des rapports de cas publiés sur des patients 2q13 a été entreprise pour permettre une analyse phénotypique combinée.  

L'équipe présente une nouvelle série de porteurs de CNV 2q13 (21 suppressions, 4 duplications) et la plus grande analyse combinée avec des données provenant d'études publiées, soit un total de 54 porteurs de suppression et 23 porteurs de duplication. Une DD / déficience intellectuelle a été identifiée chez la majorité des porteurs (79% de suppression, 70% de duplication), bien que dans les nouveaux cas, 52% avaient un QI à la limite ou normal. Même si l'âge médian des nouveaux cas n'était que de neuf ans, 64% avaient un diagnostic psychiatrique clinique.  

L'analyse combinée a révélé que le trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH) était le diagnostic le plus fréquent (48% de délétion, 60% de duplication), suivi des "troubles du spectre de l'autisme" (33% de délétion, 17% de duplication). Des comportements agressifs (33%) et d'automutilation (33%) ont également été identifiés parmi les nouveaux cas. Les CNV à 2q13 sont généralement associés à la DD avec une intelligence modérément altérée et un taux élevé de diagnostics psychiatriques chez les enfants, en particulier le TDAH.  

Les chercheurs ont en outre caractérisé le phénotype clinique lié aux déséquilibres de la région 2q13 et l'ont identifié comme une région d'intérêt pour l'investigation neurobiologique du TDAH.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2018 Mar 31. doi: 10.1002/ajmg.b.32627.

Delineating the psychiatric and behavioral phenotype of recurrent 2q13 deletions and duplications

Wolfe K¹, McQuillin A¹, Alesi V², Boudry Labis E³, Cutajar P⁴, Dallapiccola B², Dentici ML², Dieux-Coeslier A^5,6, Duban-Bedu B⁷, Duelund Hjortshøj T⁸, Goel H^9,10, Loddo S², Morrogh D¹¹, Mosca-Boidron AL¹², Novelli A², Olivier-Faivre L¹³, Parker J¹¹, Parker MJ¹⁴, Patch C^15,16, Pelling AL¹⁷, Smol T^3,6, Tümer Z⁸, Vanakker O¹⁸, van Haeringen A¹⁹, Vanlerberghe C^5,6, Strydom A^1,20, Skuse D²¹, Bass N¹.

Author information

1

Molecular Psychiatry Laboratory, Division of Psychiatry, University College London, London, United Kingdom.

2

Medical Genetics Unit, Medical Genetics Laboratory, Bambino Gesù Pediatric Hospital, IRCCS, Rome, Italy.

3

Institut de génétique médicale, CHU Lille, Lille, France.

4

Nottinghamshire Healthcare NHS Foundation Trust, Nottingham, United Kingdom.

5

Service de génétique clinique, CHU Lille, Lille, France.

6

EA7364, RADEME, Université de Lille, Lille, France.

7

Centre de génétique chromosomique, Hopital Saint-Vincent de Paul, Lille, France.

8

Kennedy Center, Department of Clinical Genetics, Copenhagen University Hospital, Rigshospitalet, Copenhagen, Denmark.

9

Hunter Genetics, Waratah, New South Wales, Australia.

10

University of Newcastle, Callaghan, New South Wales, Australia.

11

North East Thames Regional Genetics Service Laboratory, London, United Kingdom.

12

Service de Cytogénétique, Plateau technique de Biologie, CHU Dijon, France.

13

Centre de référence Anomalies du développement et Syndromes malformatifs, FHU TRANSLAD, CHU Dijon, France.

14

Sheffield Clinical Genetics Service, Sheffield Children's Hospital, Western Bank, Sheffield, United Kingdom.

15

King's College London, Florence Nightingale Faculty of Nursing and Midwifery, London, United Kingdom.

16

Genomics England, Dawson Hall, Charterhouse Square, London, United Kingdom.

17

Information Officer, Unique - The Rare Chromosome Disorder Support Group (www.rarechromo.org), The Stables, Station Road West, Oxted, Surrey, United Kingdom.

18

Center for Medical Genetics, Ghent University Hospital, Ghent, Belgium.

19

Department of Clinical Genetics, Leiden University Medical Center, Leiden, The Netherlands.

20

Department of Forensic and Neurodevelopmental Science, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, Kings College London, London, United Kingdom.

21

Behavioural and Brain Sciences Unit, Institute of Child Health, University College London, London, United Kingdom.

Abstract

Recurrent deletions and duplications at the 2q13 locus have been associated with developmental delay (DD) and dysmorphisms. We aimed to undertake detailed clinical characterization of individuals with 2q13 copy number variations (CNVs), with a focus on behavioral and psychiatric phenotypes. Participants were recruited via the Unique chromosomal disorder support group, U.K. National Health Service Regional Genetics Centres, and the DatabasE of genomiC varIation and Phenotype in Humans using Ensembl Resources (DECIPHER) database. A review of published 2q13 patient case reports was undertaken to enable combined phenotypic analysis. We present a new case series of 2q13 CNV carriers (21 deletion, 4 duplication) and the largest ever combined analysis with data from published studies, making a total of 54 deletion and 23 duplication carriers. DD/intellectual disabilities was identified in the majority of carriers (79% deletion, 70% duplication), although in the new cases 52% had an IQ in the borderline or normal range. Despite the median age of the new cases being only 9 years, 64% had a clinical psychiatric diagnosis. Combined analysis found attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) to be the most frequent diagnosis (48% deletion, 60% duplication), followed by autism spectrum disorders (33% deletion, 17% duplication). Aggressive (33%) and self-injurious behaviors (33%) were also identified in the new cases. CNVs at 2q13 are typically associated with DD with mildly impaired intelligence, and a high rate of childhood psychiatric diagnoses-particularly ADHD. We have further characterized the clinical phenotype related to imbalances of the 2q13 region and identified it as a region of interest for the neurobiological investigation of ADHD.

 

PMID:29603867

DOI:10.1002/ajmg.b.32627

Génétique du trouble du spectre de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le " trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble neurodéveloppemental prévalent caractérisé par une interaction sociale altérée et des comportements stéréotypés. Les TSA ont une composante génétique forte et complexe, avec de multiples profils d'hérédité familiale et une estimation de jusqu'à 1000 gènes potentiellement impliqués. Au cours de la dernière décennie, les technologies génomiques ont permis des progrès rapides dans l'identification des gènes à risque pour les TSA. Dans ce chapitre, les chercheurs examinent la délinéation des gènes du trouble à partir d'études génétiques traditionnelles telles que le lien et l'association, puis ils se focalisent sur des études plus récentes utilisant des technologies génomiques telles que le génotypage à haut débit et le séquençage d'exome.

Handb Clin Neurol. 2018;147:321-329. doi: 10.1016/B978-0-444-63233-3.00021-X.

Genetics of autism spectrum disorder

Ramaswami G¹, Geschwind DH².

Author information

1

Program in Neurogenetics, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, United States.

2

Program in Neurogenetics, Department of Neurology, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, United States; Center for Autism Research and Treatment, Semel Institute, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, United States; Department of Human Genetics, David Geffen School of Medicine, University of California, Los Angeles, CA, United States. Electronic address: dhg@mednet.ucla.edu.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a prevalent neurodevelopmental disorder characterized by impaired social interaction and stereotyped behaviors. ASD has a strong and complex genetic component, with multiple familial inheritance patterns and an estimate of up to 1000 genes potentially implicated. Over the past decade, genomic technologies have enabled rapid progress in the identification of risk genes for ASD. In this chapter, we review the delineation of ASD disease genes starting from traditional genetic studies such as linkage and association, and then focusing on more recent studies utilizing genomic technologies, such as high-throughput genotyping and exome sequencing.

PMID:29325621

DOI:10.1016/B978-0-444-63233-3.00021-X

Biologie VNC dans les troubles neurodéveloppementaux

Aperçu: G.M.

Les variations de nombre de copies (VNC), caractérisées ces dernières années par une technologie de pointe, ajoutent de la complexité à notre connaissance du génome humain. Les CNV contribuent non seulement à la diversité humaine, mais aussi à différents types de troubles, y compris le retard neurodéveloppemental, le "trouble du spectre de l'autisme" et les maladies neuropsychiatriques. Fait intéressant, de nombreux VNCpathogènes sont partagés entre ces troubles.  

Des études suggèrent que la physiopathologie du trouble ne peut pas être simplement attribuée à un seul gène conducteur dans une VNC, mais aussi que les effets multifactoriels peuvent être importants. L'expression génique et les phénotypes résultants peuvent également être affectés par l'altération épigénétique et les changements structuraux chromosomiques. Combinée à la génétique humaine et à la biologie des systèmes, la recherche intégrative par des approches multidimensionnelles utilisant des modèles animaux et cellulaires de VNC devrait permettre de mieux comprendre les mécanismes physiopathologiques des troubles neurodéveloppementaux et des troubles neuropsychiatriques.

Curr Opin Neurobiol. 2018 Jan 10;48:183-192. doi: 10.1016/j.conb.2017.12.004.

CNV biology in neurodevelopmental disorders

Takumi T¹, Tamada K².

Author information

1

RIKEN Brain Science Institute, Wako, Saitama 351-0198, Japan. Electronic address: toru.takumi@riken.jp.

2

RIKEN Brain Science Institute, Wako, Saitama 351-0198, Japan.

Abstract

Copy number variants (CNVs), characterized in recent years by cutting-edge technology, add complexity to our knowledge of the human genome. CNVs contribute not only to human diversity but also to different kinds of diseases including neurodevelopmental delay, autism spectrum disorder and neuropsychiatric diseases. Interestingly, many pathogenic CNVs are shared among these diseases. Studies suggest that pathophysiology of disease may not be simply attributed to a single driver gene within a CNV but also that multifactorial effects may be important. Gene expression and the resulting phenotypes may also be affected by epigenetic alteration and chromosomal structural changes. Combined with human genetics and systems biology, integrative research by multi-dimensional approaches using animal and cell models of CNVs are expected to further understanding of pathophysiological mechanisms of neurodevelopmental disorders and neuropsychiatric disorders.

PMID:29331932

DOI:10.1016/j.conb.2017.12.004

Découvertes de variations du nombre de copies rares chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.  

L'indentification d'une variation du nombre de copies de novo rare et non héritée (CNVs) chez une personne est une approche productive qui souligne le risque génétique dans le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA).

Une variété de micro-puces à ADN est capable de détecter des CNVs, incluant des matrices de polymorphisme de simple nucleotide (SNP) et des matrices d'hydridation génémique comparatives (CGH).

Ici, l'équipe examine une cohorte de 696 personnes avec un diagnostic de TSA non liés en utilisant une micro-puce à haute résolution d'un million CGH.

Cette cohorte clinique TSA largement phénotypée et génotypée sert de ressource inestimable pour la prochaine étape du séquençage du génome pour la détection complète de la variation génétique.

G3 (Bethesda). 2012 Dec;2(12):1665-85. doi: 10.1534/g3.112.004689. 

A discovery resource of rare copy number variations in individuals with autism spectrum disorder

Prasad A, Merico D, Thiruvahindrapuram B, Wei J, Lionel AC, Sato D, Rickaby J, Lu C, Szatmari P, Roberts W, Fernandez BA, Marshall CR, Hatchwell E, Eis PS,Scherer SW.

Source

The Centre for Applied Genomics, Program in Genetics and Genome Biology, The Hospital for Sick Children, Toronto M5G 1L7, Canada.

 Our objective was to discover new CNVs in ASD cases that were not detected by SNP microarray analysis and to delineate novel ASD risk loci via combined analysis of CGH and SNP array data sets on the ASD cohort and CGH data on an additional 1000 control samples. Of the 615 ASD cases analyzed on both SNP and CGH arrays, we found that 13,572 of 21,346 (64%) of the CNVs were exclusively detected by the CGH array. Several of the CGH-specific CNVs are rare in population frequency and impact previously reported ASD genes (e.g., NRXN1, GRM8, DPYD), as well as novel ASD candidate genes (e.g., CIB2, DAPP1, SAE1), and all were inherited except for a de novo CNV in the GPHN gene. A functional enrichment test of gene-sets in ASD cases over controls revealed nucleotide metabolism as a potential novel pathway involved in ASD, which includes several candidate genes for follow-up (e.g., DPYD, UPB1, UPP1, TYMP). Finally, this extensively phenotyped and genotyped ASD clinical cohort serves as an invaluable resource for the next step of genome sequencing for complete genetic variation detection.

Abstract

Source