FunVar: une conduite systématique pour démêler les modèles de convergence des variants génétiques chez les TSA, un trouble complexe paradigmatique

Aperçu: G.M.

Au cours des dernières années, les progrès technologiques en matière de capture de la variation génétique dans de grandes populations ont conduit à l’identification d’un grand nombre de variants présumés ou pathogènes. Cependant, leur compréhension mécaniste est très en retard et a posé de nouveaux défis quant à leur pertinence pour les phénotypes de maladie, en particulier pour les troubles complexes courants. 

Dans cette étude, nous proposons une conduite systématique permettant d'inférer la signification biologique à partir de variants génétiques, à savoir les variants rares en nombre de copies (VNC). Le pipeline se compose de trois modules qui visent 

• 1) à améliorer la qualité des données génétiques en excluant les NVC de faible confiance, 
• 2) à identifier les processus biologiques perturbés et 
• 3) à regrouper des termes similaires de processus biologiques enrichis utilisant la similarité sémantique. 

Le pipeline proposé a été appliqué aux VNC de personnes chez lesquelles on a diagnostiqué un trouble du spectre de l'autisme (TSA). Nous avons constaté que de rares VNC  perturbant des gènes exprimés par le cerveau déréglementaient un large éventail de processus biologiques, tels que le développement du système nerveux et la polyubiquitination de protéines. Les processus biologiques perturbés identifiés chez les patients atteints de TSA étaient conformes aux résultats antérieurs. Cette cohérence avec la littérature indique la faisabilité du pipeline proposé pour interpréter le rôle biologique des variants génétiques dans le développement de maladies complexes. Le pipeline suggéré est facilement ajustable à chaque étape et son indépendance par rapport à un ensemble de données et à un logiciel spécifique en fait un outil efficace pour analyser les ressources génétiques existantes. Le pipeline FunVar est disponible sur https://github.com/lasigeBioTM/FunVar 

et comprend des étapes de pré-traitement et de post-traitement permettant d’interpréter efficacement les mécanismes biologiques des variants génétiques présumés de maladies.

J Biomed Inform. 2019 Aug 24:103273. doi: 10.1016/j.jbi.2019.103273.

FunVar: A Systematic Pipeline to Unravel the Convergence Patterns of Genetic Variants in ASD, a Paradigmatic Complex Disease

Asif M¹, Vicente AM², Couto FM³.

Author information

1

Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Avenida Padre Cruz, 1649-016 Lisboa, Portugal; University of Lisboa, Faculty of Sciences, BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Lisboa, Portugal; LASIGE, Departamento de Informática, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, 1749--016 Lisboa, Portugal.

2

Instituto Nacional de Saúde Doutor Ricardo Jorge, Avenida Padre Cruz, 1649-016 Lisboa, Portugal; University of Lisboa, Faculty of Sciences, BioISI - Biosystems & Integrative Sciences Institute, Lisboa, Portugal.

3

LASIGE, Departamento de Informática, Faculdade de Ciências, Universidade de Lisboa, 1749--016 Lisboa, Portugal. Electronic address: fcouto@di.fc.ul.pt.

Abstract

In recent years, the technological advances for capturing genetic variation in large populations led to the identification of large numbers of putative or disease-causing variants. However, their mechanistic understanding is lagging far behind and has posed new challenges regarding their relevance for disease phenotypes, particularly for common complex disorders. In this study, we propose a systematic pipeline to infer biological meaning from genetic variants, namely rare Copy Number Variants (CNVs). The pipeline consists of three modules that seek to 1) improve genetic data quality by excluding low confidence CNVs, 2) identify disrupted biological processes, and 3) aggregate similar enriched biological processes terms using semantic similarity. The proposed pipeline was applied to CNVs from individuals diagnosed with Autism Spectrum Disorder (ASD). We found that rare CNVs disrupting brain expressed genes dysregulated a wide range of biological processes, such as nervous system development and protein polyubiquitination. The disrupted biological processes identified in ASD patients were in accordance with previous findings. This coherence with literature indicates the feasibility of the proposed pipeline in interpreting the biological role of genetic variants in complex disease development. The suggested pipeline is easily adjustable at each step and its independence from any specific dataset and software makes it an effective tool in analyzing existing genetic resources. The FunVar pipeline is available at https://github.com/lasigeBioTM/FunVar and includes pre and post processing steps to effectively interpret biological mechanisms of putative disease causing genetic variants.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID:31454647

DOI:10.1016/j.jbi.2019.103273