Le rôle neuroprotecteur possible de l'extrait de pépin de raisin sur les modifications histopathologiques du cortex cérébelleux de rats exposés prénatalement à l'acide valproïque: modèle animal de l'autisme

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est une maladie neurodéveloppementale hétérogène caractérisée par un défaut de communication verbale et non verbale. Comme le cervelet contient le plus grand nombre de neurones et de synapses du système nerveux central, le cervelet est devenu l'une des régions du cerveau cibles affectées par l'autisme. 

Le but de ce travail était d'étudier les caractéristiques biochimiques, immunohistochimiques et ultrastructurales de l'autisme et le rôle neuroprotecteur possible de l'extrait de pépin de raisin (EPR). Dans cette étude, 28 petits mâles ont été divisés en groupes de contrôle; Groupe I (solution saline), groupe II (EPR400 mg / kg), groupe III (VPA 500 mg / kg) et groupe IV (VPA et EPR). Les hémisphères cérébelleux ont été disséqués et préparés pour déterminer les marqueurs du stress oxydatif. Des études histologiques, immunohistochimiques et morphométriques ont été réalisées. 

Une élévation significative des marqueurs du stress oxydatif chez les rats traités au VPA à la naissance par rapport au groupe témoin a été détectée. Une diminution significative du nombre de cellules de Purkinje et de la taille nucléaire a été observée. De nombreuses cellules rétrécies avec des noyaux hyperchromatiques et une dégénérescence ultrastructurale d'organites cytoplasmiques ont été détectées. Une augmentation significative du pourcentage de cellules colorées par le système immunitaire positives pour GFAP par rapport à celle des groupes témoins a été observée. 

De manière frappante, l'EPR a révélé une amélioration significative des marqueurs du stress oxydatif, puis de l’image histologique et morphométrique du cervelet.

L'EPRa un effet neuroprotecteur sur le cervelet des rats traités au VPA grâce à son puissant effet antioxydant.

Acta Histochem. 2019 Aug 17. pii: S0065-1281(19)30164-3. doi: 10.1016/j.acthis.2019.08.002.

The possible neuroprotective role of grape seed extract on the histopathological changes of the cerebellar cortex of rats prenatally exposed to Valproic Acid: animal model of autism

Arafat EA¹, Shabaan DA².

Author information

1

Histology and Cell Biology Department, Faculty of Medicine, Mansoura University, Egypt. Electronic address: arafateetmad@gmail.com.

2

Histology and Cell Biology Department, Faculty of Medicine, Mansoura University, Egypt.

Abstract

Autism Spectrum Disorder (ASD) is a heterogeneous neurodevelopmental disease characterized by defect in verbal and nonverbal communications. As, the cerebellum has the greatest number of neurons and synapses in the central nervous system so, the cerebellum has emerged as one of the target brain areas affected in autism. The aim of this work was to study the biochemical, immunohistochemical and ultrastructural characteristics of autism and the possible neuroprotective role of grape seed extract. In this study 28 male pups were divided into Control groups; Group I (saline), Group II (GSE 400 mg/kg), Group III (VPA 500 mg/kg) and Group IV (VPA and GSE). Cerebellar hemispheres were dissected out and prepared to determine the oxidative stress markers, histological, immunohistochemical and morphometric study were done. A significant elevation in oxidative stress markers in off spring of VPA treated rats in comparison to control group was detected. A significant decrease in the Purkinje cell count and nuclear size were observed. Numerous shrunken cells with hyperchromatic nuclei and ultrastructural degeneration of cytoplasmic organelles were detected. A significant rise in the area percentage of GFAP-positive immune stained cells in comparison to that of the control groups was seen. Strikingly, GSE revealed significant improvement in the oxidative stress markers and then the histological and morphometric picture of the cerebellum. GSE has neuroprotective effect on the cerebellum of VPA treated rats through its potent antioxidant effect.

Copyright © 2019. Published by Elsevier GmbH.

PMID:31431301

DOI: 10.1016/j.acthis.2019.08.002

Effet de l'acide propionique sur la morphologie de l'amygdale chez des rats mâles adolescents et sur leur comportement

Aperçu: G.M.

Le trouble du spectre de l'autisme est un groupe de syndromes de développement permanents, caractérisés par un comportement stéréotypique, restreints des déficits de communication, des déficiences cognitives et sociales. 

Le trouble du spectre de l'autisme est un état héréditaire, soutenu par les mutations de gènes bien ; Cependant, il est de plus en plus accepté que la plupart de ces conditions résultent d'une interaction complexe entre le profil génétique de l'individu et l'environnement auquel il est exposé. Le microbiote intestinal joue l'un des rôles centraux dans l'étiologie de l'autisme. L'acide propionique est l'un des acides gras à chaîne courte les plus abondants, fabriqué par les bactéries entériques. L'acide propionique a de nombreuses fonctions positives et joue le rôle de principal médiateur entre la nutrition, le microbiote intestinal et la physiologie cérébrale. Cependant, l'augmentation du niveau d'acide propionique est associée à diverses pathologies neurologiques, notamment l'autisme. Certains types d'autisme pourraient être partiellement liés à des modifications du métabolisme de l'acide propionique. L'amygdale, composant principal du cerveau social, via ses grandes interconnexions avec le système neural fronto-limbique, joue l'un des rôles clés dans les communications sociales, la mémoire émotionnelle et le traitement des émotions. 

Le comportement social est un sujet brûlant dans la recherche sur l'autisme. En ce qui concerne l’anxiété, ce n’est pas la caractéristique principale du TSA, mais l’une des plus communes de ses comorbidités. Plusieurs raisons théoriques compatibles avec le dysfonctionnement de l'amygdale ont été suggérées pour expliquer les perturbations socio-émotionnelles de l'autisme. 

Dans la présente étude, utilisant des rats Wistar mâles adolescents, l'effet de l'administration aiguë d'une faible dose d'acide propionique sur le comportement social, le comportement de type anxiété et la structure / ultrastructure du noyau central de l'amygdale a été décrit. Outre l'analyse qualitative, une analyse quantitative de certains paramètres des synapses a été réalisée au niveau de la microscopie électronique. Le comportement a été évalué 2, 24 et 48 heures après le traitement. 

Les résultats ont révélé que même une dose unique et relativement faible d'acide propionique suffit à produire une diminution rapide et relativement durable (48 h après le traitement) de la motivation sociale, alors que la motivation sociale et la sphère émotionnelle ne sont pas affectées. Les analyses morphologiques du cerveau traité à l'acide propionique ont révélé le nombre réduit de neurones et l'augmentation du nombre de cellules gliales. Au microscope électronique, des signes d'apoptose et de chromatolyse ont été détectés dans certains neurones. Les altérations gliales étaient plus courantes. En particulier, l'activation des astrocytes et de la microglie était souvent observée. La glie péricapillaire était la plus changée. Les mitochondries neuronales, gliales et présynaptiques ont montré des différences structurelles substantielles, principalement en termes de taille et de forme. Le nombre total de la zone de profil présynaptique était significativement diminué. Certains axones étaient modérément démyélinisés. 

En général, les données indiquent que même une faible dose d'acide propionique provoque chez les rongeurs adolescents des modifications immédiates du comportement social et des modifications structurelles / ultrastructurales de l'amygdale. Les altérations ultrastructurales peuvent refléter des modifications modérées dans les réseaux fonctionnels du cerveau social.

Micron. 2019 Aug 6;125:102732. doi: 10.1016/j.micron.2019.102732.

Effect of propionic acid on the morphology of the amygdala in adolescent male rats and their behavior

Lobzhanidze G¹, Lordkipanidze T¹, Zhvania M², Japaridze N³, Pochkidze N¹, Gasimov E⁴, Rzaev F⁴.

Author information

1

School of Natural Sciences and Medicine, Ilia State University, 3/5 K. Cholokashvili venue, 0162 Tbilisi, Georgia; Department of Brain Ultrastructure and Nanoarchitecture. I. Beritashvili Center of Experimental Biomedicine. 14 Gotua Street, 0160 Tbilisi, Georgia.

2

School of Natural Sciences and Medicine, Ilia State University, 3/5 K. Cholokashvili venue, 0162 Tbilisi, Georgia; Department of Brain Ultrastructure and Nanoarchitecture. I. Beritashvili Center of Experimental Biomedicine. 14 Gotua Street, 0160 Tbilisi, Georgia. Electronic address: mzia_zhvania@iliauni.edu.ge.

3

Department of Brain Ultrastructure and Nanoarchitecture. I. Beritashvili Center of Experimental Biomedicine. 14 Gotua Street, 0160 Tbilisi, Georgia; New Vision University, 1A EvgeniMikeladze Street, 0159 Tbilisi, Georgia.

4

Azerbaijan Medical University, 23 Bakikhanov Street, 1022 Baku, Azerbaijan.

Abstract

Autism spectrum disorder is a group of life-long developmental syndromes, characterized by stereotypic behavior, restricted, communication deficits, cognitive and social impairments. Autism spectrum disorder is heritable state, provided by the mutations of well-conserved genes; however, it has been increasingly accepted, that most of such states are the result of complex interaction between individual's genetic profile and the environment that he/she is exposed to. Gut microbiota plays one of the central roles in the etiology of autism. Propionic acid is one of the most abundant short-chain fatty acids, made by enteric bacteria. Propionic acid has many positive functions and acts as the main mediator between nutrition, gut microbiota and brain physiology. However, increased level of propionic acid is associated with various neurological pathologies, including autism. It is proposed that some types of autism might be partially related with alterations in propionic acid metabolism. The amygdala, the main component of social brain, via its large interconnections with fronto-limbic neural system, plays one of the key roles in social communications, emotional memory and emotional processing. Social behavior is a hot topic in autism research. As to anxiety, it is not the main characteristics of ASD, but represents one of the most common its co morbidities. Several theoretical reasons compatible with amygdala dysfunction have been suggested to account for socio-emotional disturbances in autism. In the present study, using adolescent male Wistar rats, the effect of acute administration of low dose of propionic acid on social behavior, anxiety-like behavior and the structure/ultrastructure of central nucleus of amygdale was described. In addition to qualitative analysis, on electron microscopic level the quantitative analysis of some parameters of synapses was performed. Behavior was assessed 2, 24 and 48 hours after treatment. The results revealed that even single and relatively low dose of propionic acid is sufficient to produce fast and relatively long lasting (48 h after treatment) decrease of social motivation, whereas asocial motivation and emotional sphere remain unaffected. Morphological analyses of propionic acid-treated brain revealed the reduced neuron number and the increase of the number of glial cells. Electron microscopically, in some neurons the signs of apoptosis and chromatolysis were detected. Glial alterations were more common. Particularly, the activation of astrocytes and microglia were often observed. Pericapillary glia was the most changed. Neuronal, glial and presynaptic mitochondria showed substantial structural diversities, mainly in terms of size and form. Total number of the area of presynaptic profile was significantly decreased. Some axons were moderately demyelinated. In general, the data indicate that even low dose of propionic acid produces in adolescent rodents immediate changes in social behavior, and structural/ultrastructural alterations in amygdala. Ultrastructural alterations may reflect moderate modifications in functional networks of social brain.

Copyright © 2019 Elsevier Ltd. All rights reserved.

PMID:31437571

DOI:10.1016/j.micron.2019.102732

Reproductibilité par normalisation coordonnée: étude multicentrique d'un modèle de gène génétique Shank2 pour les "troubles du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.

Les résultats incohérents entre les laboratoires entravent les progrès scientifiques et préoccupent de plus en plus le public. Les différences d’environnement de laboratoire sont un facteur connu contribuant à une faible reproductibilité des résultats entre les sites de recherche, et des efforts multi-sites bien contrôlés constituent une prochaine étape importante pour identifier les facteurs pertinents nécessaires pour réduire la variation des résultats des études entre laboratoires. 

Grâce à l'harmonisation du dispositif, du protocole de test et des variables environnementales alignées et non alignées, la présente étude montre que les réponses pharmacologiques comportementales chez les rats Shank2 knock-out (KO), un modèle de dysfonctionnement synaptique lié aux troubles du spectre de l'autisme, étaient hautement reproductibles dans trois centres de recherches. 

Les trois sites ont observé de manière fiable un phénotype comportemental hyperactif et répétitif chez les rats KO par rapport à leurs compagnons de litière de type sauvage, ainsi qu'une atténuation du phénotype dose-dépendante après des injections aiguës d'un antagoniste sélectif de mGluR1. 

Ces résultats montrent que la reproductibilité dans les études précliniques peut être obtenue et souligne le besoin de méthodologies rigoureuses et de haute qualité pour la recherche scientifique. Compte tenu de la validité externe observée, la présente étude suggère également que mGluR1 soit une cible potentielle pour le traitement des "troubles du spectre de l'autisme".

Sci Rep. 2019 Aug 12;9(1):11602. doi: 10.1038/s41598-019-47981-0.

Reproducibility via coordinated standardization: a multi-center study in a Shank2 genetic rat model for Autism Spectrum Disorders

Arroyo-Araujo M¹, Graf R², Maco M³, van Dam E⁴, Schenker E⁵, Drinkenburg W⁶, Koopmans B⁷, de Boer SF¹, Cullum-Doyle M², Noldus LPJJ⁴, Loos M⁷, van Dommelen W⁴, Spooren W², Biemans B³, Buhl DL², Kas MJ^8,9.

Author information

1

Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences, University of Groningen, Groningen, The Netherlands.

2

Neuroscience and Pain Research Unit, Pfizer Inc., Cambridge, MA, USA.

3

Roche Innovation Center Basel, Basel, Switzerland.

4

Noldus Information Technology BV, Wageningen, The Netherlands.

5

Institut de Recherches Servier, Croissy-sur-Seine, France.

6

Janssen Research & Development, Janssen Pharmaceutica NV, Beerse, Belgium.

7

Sylics Synaptologics BV, Amsterdam, The Netherlands.

8

Groningen Institute for Evolutionary Life Sciences, University of Groningen, Groningen, The Netherlands. m.j.h.kas@rug.nl.

9

Department of Translational Neuroscience, University Medical Center Utrecht, Utrecht, The Netherlands. m.j.h.kas@rug.nl.

Abstract

Inconsistent findings between laboratories are hampering scientific progress and are of increasing public concern. Differences in laboratory environment is a known factor contributing to poor reproducibility of findings between research sites, and well-controlled multisite efforts are an important next step to identify the relevant factors needed to reduce variation in study outcome between laboratories. Through harmonization of apparatus, test protocol, and aligned and non-aligned environmental variables, the present study shows that behavioral pharmacological responses in Shank2 knockout (KO) rats, a model of synaptic dysfunction relevant to autism spectrum disorders, were highly replicable across three research centers. All three sites reliably observed a hyperactive and repetitive behavioral phenotype in KO rats compared to their wild-type littermates as well as a dose-dependent phenotype attenuation following acute injections of a selective mGluR1 antagonist. These results show that reproducibility in preclinical studies can be obtained and emphasizes the need for high quality and rigorous methodologies in scientific research. Considering the observed external validity, the present study also suggests mGluR1 as potential target for the treatment of autism spectrum disorders.

PMID: 31406134

DOI: 10.1038/s41598-019-47981-0

Ciblage des neurones somatosensoriels périphériques pour améliorer les phénotypes liés au tact dans les modèles TSA

Aperçu: G.M.

La sur-réactivité somatosensorielle est fréquente chez les patients avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme "(TSA) et l’hypothèse est émise de sa contribution au comportement de base des TSA. Cependant, les traitements efficaces pour la sur-réactivité sensorielle et les TSA font défaut. Nous avons trouvé des mécanismes physiopathologiques distincts des neurones somatosensoriels sous-tendant des anomalies tactiles dans différents modèles de souris TSA et contribuant à certains comportements liés aux TSA .

La perte de développement des gènes associés aux TSA Shank3 ou Mecp2 dans les neurones mécanosensoriels périphériques conduit à des anomalies cérébrales spécifiques à la région, révélant des liens entre la sur-réactivité somatosensorielle développementale et la genèse de comportements aberrants. De plus, un traitement aigu avec un agoniste du récepteur GABAA limité au niveau périphérique agissant directement sur les neurones mécanosensoriels a réduit la sur-réactivité tactile dans six modèles de TSA distincts. 

Le traitement chronique des souris mutantes Mecp2 et Shank3 a amélioré l'état physique, certaines anomalies cérébrales, certains comportements analogues à ceux de l'anxiété et certains troubles sociaux, mais pas les troubles de la mémoire, les déficits moteurs ou la régression excessive. 

Nos résultats révèlent une stratégie thérapeutique potentielle ciblant les neurones mécanosensoriels périphériques pour traiter la sur-réactivité tactile et sélectionner les comportements liés aux TSA.

Cell. 2019 Aug 8;178(4):867-886.e24. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.024.

Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models

Orefice LL¹, Mosko JR¹, Morency DT¹, Wells MF², Tasnim A¹, Mozeika SM¹, Ye M¹, Chirila AM¹, Emanuel AJ¹, Rankin G¹, Fame RM³, Lehtinen MK³, Feng G², Ginty DD⁴.

Author information

1

Department of Neurobiology, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA; Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

2

McGovern Institute for Brain Research, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, 43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139, USA.

3

Department of Pathology, Boston Children's Hospital, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

4

Department of Neurobiology, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA; Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA. Electronic address: david_ginty@hms.harvard.edu.

Abstract

Somatosensory over-reactivity is common among patients with autism spectrum disorders (ASDs) and is hypothesized to contribute to core ASD behaviors. However, effective treatments for sensory over-reactivity and ASDs are lacking. We found distinct somatosensory neuron pathophysiological mechanisms underlie tactile abnormalities in different ASD mouse models and contribute to some ASD-related behaviors. Developmental loss of ASD-associated genes Shank3 or Mecp2 in peripheral mechanosensory neurons leads to region-specific brain abnormalities, revealing links between developmental somatosensory over-reactivity and the genesis of aberrant behaviors. Moreover, acute treatment with a peripherally restricted GABA_A receptor agonist that acts directly on mechanosensory neurons reduced tactile over-reactivity in six distinct ASD models. Chronic treatment of Mecp2 and Shank3 mutant mice improved body condition, some brain abnormalities, anxiety-like behaviors, and some social impairments but not memory impairments, motor deficits, or overgrooming. Our findings reveal a potential therapeutic strategy targeting peripheral mechanosensory neurons to treat tactile over-reactivity and select ASD-related behaviors.

Copyright © 2019 Elsevier Inc. All rights reserved.

PMID:31398341

DOI:10.1016/j.cell.2019.07.024

La perturbation des complexes du récepteur SynGAP-dopamine D1 modifie la dynamique de l'actine et des microtubules et entrave la migration des interneurones GABAergiques

Aperçu: G.M.

La perturbation de la migration interneuronale de l'acide gamma-aminobutyrique (GABA) est impliquée dans divers troubles du développement neurologique, notamment les "troubles du spectre de l'autisme" et la schizophrénie. Le récepteur D1 de la dopamine (D1R) favorise la migration des interneurones GABAergiques, qui est perturbée par divers troubles neurologiques, dont certains sont également associés à des mutations du gène codant pour la protéine activant la Ras-guanosine triphosphatase synaptique (SynGAP).

Ici, nous avons exploré les mécanismes sous-jacents à ces associations et leurs liens possibles. Dans le tissu cérébral prénatal de souris, nous avons trouvé une interaction auparavant inconnue entre le D1R et SynGAP. Cette interaction D1R-SynGAP a facilité la localisation de D1R dans la membrane plasmique et a favorisé les voies de signalisation en aval médiées par D1R, notamment la phosphorylation de la protéine kinase A et de la protéine kinase activée par le mitogene p38. 

Ces effets ont été bloqués par un peptide (TAT-D1Rpep) qui a perturbé l'interaction D1R-SynGAP. De plus, la perturbation de ce complexe chez la souris au cours du développement embryonnaire a entraîné des déficits prononcés et sélectifs dans la migration tangentielle des interneurones GABAergiques, probablement en raison de la dynamique de l'actine et des microtubules. 

Nos résultats fournissent des informations sur les mécanismes moléculaires régulant le développement des interneurones et suggèrent que la perturbation de l'interaction D1R-SynGAP pourrait être à la base de troubles neurologiques du développement liés à la mutation SYNGAP1.

Sci Signal. 2019 Aug 6;12(593). pii: eaau9122. doi: 10.1126/scisignal.aau9122.

Disruption of SynGAP-dopamine D1 receptor complexes alters actin and microtubule dynamics and impairs GABAergic interneuron migration

Su P¹, Lai TKY^1,2, Lee FHF¹, Abela AR^1,3, Fletcher PJ^1,3,4, Liu F^5,2,3.

Author information

1

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

2

Department of Physiology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

3

Department of Psychiatry, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

4

Department of Psychology, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada.

5

Campbell Family Mental Health Research Institute, Centre for Addiction and Mental Health, University of Toronto, Toronto, Ontario M5T 1R8, Canada. fang.liu@camh.ca.

Abstract

Disruption of γ-aminobutyric acid (GABA)-ergic interneuron migration is implicated in various neurodevelopmental disorders, including autism spectrum disorder and schizophrenia. The dopamine D1 receptor (D1R) promotes GABAergic interneuron migration, which is disrupted in various neurological disorders, some of which are also associated with mutations in the gene encoding synaptic Ras-guanosine triphosphatase-activating protein (SynGAP). Here, we explored the mechanisms underlying these associations and their possible connection. In prenatal mouse brain tissue, we found a previously unknown interaction between the D1R and SynGAP. This D1R-SynGAP interaction facilitated D1R localization to the plasma membrane and promoted D1R-mediated downstream signaling pathways, including phosphorylation of protein kinase A and p38 mitogen-activated protein kinase. These effects were blocked by a peptide (TAT-D1R_pep) that disrupted the D1R-SynGAP interaction. Furthermore, disrupting this complex in mice during embryonic development resulted in pronounced and selective deficits in the tangential migration of GABAergic interneurons, possibly due to altered actin and microtubule dynamics. Our results provide insights into the molecular mechanisms regulating interneuron development and suggest that disruption of the D1R-SynGAP interaction may underlie SYNGAP1 mutation-related neurodevelopmental disorders.

Copyright © 2019 The Authors, some rights reserved; exclusive licensee American Association for the Advancement of Science. No claim to original U.S. Government Works.

PMID:31387938

DOI:10.1126/scisignal.aau9122

Une activité subconvulsive chronique au début de la vie postnatale provoque un comportement autistique en l'absence de neurotoxicité pendant la période de sevrage juvénile

Aperçu:G.M.

Le diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme" (dTSA) varie de très légers à graves troubles sociaux et cognitifs. 

Nous avons émis l'hypothèse qu'une activité sous-convulsive épigénétique au début de la vie postnatale pourrait contribuer au développement d'un comportement autistique de manière liée au sexe. De faibles doses d'acide kaïnique (KA) (25-100 µg) ont été administrées à des ratons de rats pendant 15 jours à compter du 6e jour après la naissance (P) afin d'élever l'activité neuronale de façon chronique. Une batterie de tests comportementaux classiques et nouveaux a été utilisée et des différences entre les sexes ont été observées. Notre nouveau test de manipulation ouverte a révélé que les mâles avec TSA piquaient plus souvent au nez et que les femelles présentant des TSA montaient et s'échappaient plus fréquemment avec l'âge. Dans le test d'interaction sociale, les mâles  présentant un TSA étaient moins sociaux que les femelles avec un TSA plus anxieux dans la manipulation et des tâches avec élévation et labyrinthe (EPM). 

Pour évaluer la dynamique de groupe, les animaux de contrôle frères et non frères et de même que les animaux de laboratoire ont exploré 3 nouveaux environnements sociaux. Les ratons témoins se sont regroupés rapidement et plus fréquemment dans tous les environnements, qu’ils aient socialisé avec des compagnons de portée frères et soeurs ou non frères et sœurs, par rapport aux groupes de TSA. Les ratons TSA sans frères et soeurs étaient erratiques et regroupés en petits groupes. 

Dans le test de reconnaissance d'objet, seuls les mâles avec TSA ont passé moins de temps avec le nouvel objet par rapport aux ratons témoins. Les données suggèrent que l'activité subconvulsive chronique au début de la vie postnatale conduit à un phénotype de TSA en l'absence de mort cellulaire. Les mâles étaient plus susceptibles de développer des comportements asociaux et des pathologies cognitives, alors que les femmes étaient sujettes à des niveaux plus élevés d'hyperactivité et d'anxiété, validant ainsi notre modèle de TSA postnatal apparent dans la période pré-juvénile.

Behav Brain Res. 2019 Jul 31:112046. doi: 10.1016/j.bbr.2019.112046.

Chronic Subconvulsive Activity during Early Postnatal Life Produces Autistic Behavior in the Absence of Neurotoxicity in the Juvenile Weanling Period

Friedman LK¹, Kahen BA².

Author information

1

Department of Cell Biology & Anatomy, New York Medical College, Valhalla, NY, 10595, United States. Electronic address: lfriedma@aol.com.

2

Department of Cell Biology & Anatomy, New York Medical College, Valhalla, NY, 10595, United States.

Abstract

The diagnosis of autism spectrum disorder (ASD) varies from very mild to severe social and cognitive impairments. We hypothesized that epigenetic subconvulsive activity in early postnatal life may contribute to the development of autistic behavior in a sex-related manner. Low doses of kainic acid (KA) (25-100 µg) were administered to rat pups for 15 days beginning on postnatal (P) day 6 to chronically elevate neuronal activity. A battery of classical and novel behavioral tests was used, and sex differences were observed. Our novel open handling test revealed that ASD males nose poked more often and ASD females climbed and escaped more frequently with age. In the social interaction test, ASD males were less social than ASD females who were more anxious in handling and elevated plus maze (EPM) tasks. To evaluate group dynamics, sibling and non-sibling control and experimental animals explored 3 different shaped novel social environments. Control pups huddled quickly and more frequently in all environments whether they socialized with littermates or non-siblings compared to ASD groups. Non-sibling ASD pups were erratic and huddled in smaller groups. In the object recognition test, only ASD males spent less time with the novel object compared to control pups. Data suggest that chronic subconvulsive activity in early postnatal life leads to an ASD phenotype in the absence of cell death. Males were more susceptible to developing asocial behaviors and cognitive pathologies, whereas females were prone to higher levels of hyperactivity and anxiety, validating our postnatal ASD model apparent in the pre-juvenile period.

Copyright © 2019 Elsevier B.V. All rights reserved.

PMID:31376443

DOI:10.1016/j.bbr.2019.112046

Caractéristiques physiopathologiques et neurocomportementales d'un modèle de rat autistique médié par l'acide propionique

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est induit par des facteurs héréditaires et environnementaux complexes. Cependant, les mécanismes du développement des TSA sont mal compris. Le but de cette étude était d'identifier des indicateurs standard de cette condition en comparant les caractéristiques cliniques, physiopathologiques et neurocomportementales dans un modèle animal de l'autisme. Un total de 22 rats mâles Sprague-Dawley ont été divisés au hasard en groupes témoins traités avec 500 mg / kg d'acide propionique (PPA). Les rats ont été soumis à des tests comportementaux, à des analyses d'expression génique et à des analyses histologiques pour détecter des altérations physiopathologiques et neurocomportementales. L'activité exploratrice et le comportement non agressif ont été significativement réduits chez les rats traités au PPA, tandis qu'un comportement agressif accru lors des interactions adjacentes a été observé au jour 14 après l'administration du PPA. Pour évaluer l'expression des gènes après l'administration de PPA, l'équipe a analysé le tissu de l'hippocampe. La protéine acide fibrillaire gliale a été augmentée dans le groupe traité au PPA au jour 14 après l'apparition de comportements de type TSA par administration de PPA, tandis que l'expression du facteur de transcription 4 liant l'octamère était significativement diminuée dans le groupe traité au PPA. L'évaluation histologique a révélé une réduction significative du diamètre et de l'épaisseur de la couche de cellules granulaires chez les rats traités au PPA comparativement aux rats témoins. 

Les chercheurs concluent que l'administration de PPA induit une organisation anormale des cellules nerveuses, qui peut avoir conduit à des comportements neurologiques de type autistique, y compris un comportement agressif accru, une activité exploratoire réduite et des comportements d'isolement et de passivité.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

PLoS One. 2018 Feb 15;13(2):e0192925. doi: 10.1371/journal.pone.0192925. eCollection 2018.

Pathophysiological and neurobehavioral characteristics of a propionic acid-mediated autism-like rat model

Choi J^1,2,3, Lee S^1,2,3, Won J^1,2,3, Jin Y^1,2,3, Hong Y^1,2,3,4, Hur TY⁵, Kim JH⁶, Lee SR⁷, Hong Y^1,2,3,4.

Author information

1

Department of Rehabilitation Science, Graduate School of Inje University, Gimhae, Korea.

2

Biohealth Products Research Center (BPRC), Inje University, Gimhae, Korea.

3

Ubiquitous Healthcare & Anti-aging Research Center (u-HARC), Inje University, Gimhae, Korea.

4

Department of Physical Therapy, College of Healthcare Medical Science & Engineering, Inje University, Gimhae, Korea.

5

Animal Biotechnology Division, National Institute of Animal Science, Wanju, Korea.

6

Institute of Animal Medicine, College of Veterinary Medicine, Gyeongsang National University, Jinju, Korea.

7

National Primate Research Center (NPRC), Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB), Ochang, Korea.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is induced by complex hereditary and environmental factors. However, the mechanisms of ASD development are poorly understood. The purpose of this study was to identify standard indicators of this condition by comparing clinical, pathophysiological, and neurobehavioral features in an autism-like animal model. A total of 22 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into control and 500 mg/kg propionic acid (PPA)-treated groups. Rats were subjected to behavioral tests, gene expression analyses, and histological analyses to detect pathophysiological and neurobehavioral alterations. Exploratory activity and non-aggressive behavior were significantly reduced in PPA-treated rats, whereas enhanced aggressive behavior during adjacent interactions was observed on day 14 after PPA administration. To evaluate gene expression after PPA administration, we analyzed hippocampal tissue using reverse transcription PCR. Glial fibrillary acidic protein was augmented in the PPA-treated group on day 14 after appearance of ASD-like behaviors by PPA administration, whereas octamer-binding transcription factor 4 expression was significantly decreased in the PPA-treated group. Histological evaluation revealed significantly reduced diameter and layer thickness of granule cells in PPA-treated rats compared with control rats. We conclude that PPA administration induced abnormal neural cell organization, which may have led to autism-like neurobehaviors, including increased aggressive behavior, reduced exploratory activity, and isolative and passive behaviors.

PMID:29447237

DOI:10.1371/journal.pone.0192925

Activité oscillatoire gamma in vitro: un système modèle pour évaluer les mécanismes physiopathologiques de la comorbidité entre l'autisme et l'épilepsie

Aperçu: G.M.

Le " trouble du spectre de l'autisme" (TSA) et l'épilepsie du lobe temporal présentent une comorbidité remarquable, mais pour des raisons qui ne sont pas clairement comprises. Pour révéler un mécanisme physiopathologique commun, les chercheurs décrivent et caractérisent ici une activité épileptiforme in vitro dans l'hippocampe de rat qui présente des caractéristiques communes avec l'activité in vivo dans les modèles TSA de rongeurs.  

Ils ont découvert le développement de cette activité dans la région CA1 des coupes horizontales après une activité épileptiforme prolongée de type intercritique dans la région CA3 provoquée par une incubation dans du liquide céphalorachidien artificiel à haute teneur en potassium.  

Les sursauts épileptiformes CA1 étaient insensibles aux bloqueurs de la transmission glutamatergique, et étaient portés par les récepteurs synaptiques et extrasynaptiques, activés par l'acide gamma-aminobutyrique de type A (GABA (A)).

Les salves ressemblent à l'activité gamma-oscillatoire in vivo trouvée dans les modèles de rat TSA en ce qui concerne leur spectre de fréquence gamma, leur origine (dans le CA1) et leur sensibilité aux bloqueurs de pompes à cations cationiques (NKCC1 et KCC2), ainsi quant à l'ocytocine. 

Considérer cette activité explosive comme un modèle in vitro pour étudier la comorbidité entre l'épilepsie et les TSA peut aider à démêler les interactions complexes qui sous-tendent la comorbidité entre les deux troubles et suggère que la transmission gynécologique tonique extrasynaptique pourrait représenter une cible potentielle pour les TSA.

Transl Psychiatry. 2018 Jan 10;8(1):16. doi: 10.1038/s41398-017-0065-7.

Gamma oscillatory activity in vitro: a model system to assess pathophysiological mechanisms of comorbidity between autism and epilepsy

Subramanian D¹, Pralong E², Daniel RT², Chacko AG¹, Stoop R³, Babu KS¹.

Author information

1

Department of Neurological Sciences, Christian Medical College, Vellore, India.

2

Department of Clinical Neurosciences, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland.

3

Department of Psychiatry, Center for Psychiatric Neuroscience, Lausanne University Hospital, Lausanne, Switzerland. rstoop@unil.ch.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) and temporal lobe epilepsy exhibit remarkable comorbidity, but for reasons not clearly understood. To reveal a common pathophysiological mechanism, we here describe and characterize an in vitro epileptiform activity in the rat hippocampus that exhibits common features with in vivo activity in rodent ASD models. We discovered the development of this activity in the CA1 region of horizontal slices after prolonged interictal-like epileptiform activity in the CA3 region that was provoked by incubation in high potassium artificial cerebrospinal fluid. The CA1 epileptiform bursts were insensitive to blockers of glutamatergic transmission, and were carried by synaptic as well as extrasynaptic, tonically activated gamma-aminobutyric acid type A (GABA(A)) receptors. The bursts bear resemblance to in vivo gamma-oscillatory activity found in rat ASD models with respect to their gamma frequency spectrum, their origin (in the CA1), and their sensitivity to blockers of cation-chloride pumps (NKCC1 and KCC2), as well as to oxytocin. Considering this bursting activity as an in vitro model for studying comorbidity between epilepsy and ASD may help to disentangle the intricate interactions that underlie the comorbidity between both diseases and suggests that extrasynaptic tonic GABAergic transmission could represent a potential target for ASD.

PMID:29317612

DOI:10.1038/s41398-017-0065-7

La prolifération dendritique et la signalisation ERK élevée pendant le développement néonatal dans un modèle d'autisme de la souris

Aperçu: G.M.

Des modifications de la connectivité réseau et de la fonction mémoire sont fréquemment observées chez les patients "avec autisme", impliquant souvent l'hippocampe. Cependant, des changements spécifiques au cours du début du développement du cerveau conduisant à un fonctionnement perturbé restent largement incertains. Ici, les auteurs ont étudié le développement de l'arbre dendritique des neurones pyramidaux CA1 de l'hippocampe dans le modèle de souris BTBR T + tf / J (BTBR) de l'autisme. 

Comparativement aux animaux con,trôle C57BL / 6J (B6), les longueurs des dendrites apicales et basales étaient significativement plus élevées chez les animaux BTBR néonatals. En outre, les dendrites basales chez les souris BTBR avaient une plus grande complexité de ramification. En revanche, la surface transversale du soma était inchangée.  

Les chercheurs ont aussi observé une densité de neurones pyramidaux CA1 et une épaisseur de la couche neuronale similaire entre les deux souches.  

Ainsi, il y a eu une prolifération spécifique, compartimentée, des dendrites lors du développement précoce chez les animaux BTBR. 

PLoS One. 2017 Jun 13;12(6):e0179409. doi: 10.1371/journal.pone.0179409. eCollection 2017.

Dendritic overgrowth and elevated ERK signaling during neonatal development in a mouse model of autism

Cheng N¹, Alshammari F², Hughes E¹, Khanbabaei M¹, Rho JM³.

Author information

1

Developmental Neurosciences Research Program, Alberta Children's Hospital Research Institute (ACHRI), Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

2

O'Brien Centre for the Bachelor of Health Sciences, Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

3

Departments of Pediatrics, Clinical Neurosciences, Physiology & Pharmacology, Alberta Children's Hospital Research Institute (ACHRI), Cumming School of Medicine, University of Calgary, Calgary, Alberta, Canada.

Abstract

Autism spectrum disorder (hereafter referred to as "ASD") is a heterogeneous neurodevelopmental condition characterized by impaired social communication and interactions, and restricted, repetitive activities or interests. Alterations in network connectivity and memory function are frequently observed in autism patients, often involving the hippocampus. However, specific changes during early brain development leading to disrupted functioning remain largely unclear. Here, we investigated the development of dendritic arbor of hippocampal CA1 pyramidal neurons in the BTBR T+tf/J (BTBR) mouse model of autism. BTBR mice display the defining behavioural features of autism, and also exhibit impaired learning and memory. We found that compared to control C57BL/6J (B6) animals, the lengths of both apical and basal dendrites were significantly greater in neonatal BTBR animals. Further, basal dendrites in the BTBR mice had higher branching complexity. In contrast, cross-sectional area of the soma was unchanged. In addition, we observed a similar density of CA1 pyramidal neurons and thickness of the neuronal layer between the two strains. Thus, there was a specific, compartmentalized overgrowth of dendrites during early development in the BTBR animals. Biochemical analysis further showed that the extracellular signal-regulated kinases (ERK) pathway was up-regulated in the hippocampus of neonatal BTBR animals. Since dendritic structure is critical for information integration and relay, our data suggest that altered development of dendrites could potentially contribute to impaired hippocampal function and behavior observed in the BTBR model, and that this might be related to increased activation of the ERK pathway.

PMID:28609458

DOI:10.1371/journal.pone.0179409

Les souris dépourvues de remodeleur de CHD5 montrent des caractéristiques similaires à l'autisme

Aperçu: G.M.

Bien que les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) partagent un ensemble de caractéristiques nosologiques, ils présentent une hétérogénéité génétique substantielle. Une hypothèse postule que les mécanismes épigénétiques dérégulés représentent des voies communes dans l'étiologie des TSA. Pour étudier cette hypothèse, les chercheurs ont généré un nouveau modèle de souris résultant d'une délétion spécifique du cerveau de la liaison à l'ADN de l'hélicase chromodomain 5 (Chd5), une protéine de remodelage de la chromatine connue pour réguler la différenciation neuronale et un membre d'une famille de gènes fortement impliqué dans les TSA. 

Le séquençage de l'ARN de Chd5 - / - issu de tissu du cerveau antérieur de souris a révélé une prépondérance des changements dans l'expression des gènes importants dans le développement et la signalisation cellulaire, le comportement sociocommunicatif et les TSA.  

Les neurones pyramidaux cultivés à partir de cortex Chd5 - / - ont montré des altérations de la morphologie dendritique.  

Paralléliser la nosologie du TSA et le Chd5 - / - de souris a montré un comportement sociocommunicatif anormal et une forte préférence pour la familiarité.  

Les souris Chd5 - / - ont aussi montré des déficits dans la réponse à la détresse d'un congénère, un modèle de souris homologue de l'empathie.  

Ainsi, le remodelage dérégulé de la chromatine produit un schéma d'effets transcriptionnels, neuronaux et comportementaux compatibles avec la présentation des TSA.

Transl Psychiatry. 2017 Jun 13;7(6):e1152. doi: 10.1038/tp.2017.111.

Mice lacking the chromodomain helicase DNA-binding 5 chromatin remodeler display autism-like characteristics

Pisansky MT¹, Young AE², O'Connor MB³, Gottesman II², Bagchi A³, Gewirtz JC².

Author information

1

Graduate Program in Neuroscience University of Minnesota -Twin Cities, Minneapolis, MN, USA.

2

Department of Psychology, University of Minnesota -Twin Cities, Minneapolis, MN, USA.

3

Department of Genetics, Cell Biology, and Development, University of Minnesota -Twin Cities, Minneapolis, MN, USA.

Abstract

Although autism spectrum disorders (ASDs) share a core set of nosological features, they exhibit substantial genetic heterogeneity. A parsimonious hypothesis posits that dysregulated epigenetic mechanisms represent common pathways in the etiology of ASDs. To investigate this hypothesis, we generated a novel mouse model resulting from brain-specific deletion of chromodomain helicase DNA-binding 5 (Chd5), a chromatin remodeling protein known to regulate neuronal differentiation and a member of a gene family strongly implicated in ASDs. RNA sequencing of Chd5^-/- mouse forebrain tissue revealed a preponderance of changes in expression of genes important in cellular development and signaling, sociocommunicative behavior and ASDs. Pyramidal neurons cultured from Chd5^-/- cortex displayed alterations in dendritic morphology. Paralleling ASD nosology, Chd5^-/- mice exhibited abnormal sociocommunicative behavior and a strong preference for familiarity. Chd5^-/- mice further showed deficits in responding to the distress of a conspecific, a mouse homolog of empathy. Thus, dysregulated chromatin remodeling produces a pattern of transcriptional, neuronal and behavioral effects consistent with the presentation of ASDs.

PMID:28608855

DOI:10.1038/tp.2017.111