Ciblage des neurones somatosensoriels périphériques pour améliorer les phénotypes liés au tact dans les modèles TSA

Aperçu: G.M.

La sur-réactivité somatosensorielle est fréquente chez les patients avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme "(TSA) et l’hypothèse est émise de sa contribution au comportement de base des TSA. Cependant, les traitements efficaces pour la sur-réactivité sensorielle et les TSA font défaut. Nous avons trouvé des mécanismes physiopathologiques distincts des neurones somatosensoriels sous-tendant des anomalies tactiles dans différents modèles de souris TSA et contribuant à certains comportements liés aux TSA .

La perte de développement des gènes associés aux TSA Shank3 ou Mecp2 dans les neurones mécanosensoriels périphériques conduit à des anomalies cérébrales spécifiques à la région, révélant des liens entre la sur-réactivité somatosensorielle développementale et la genèse de comportements aberrants. De plus, un traitement aigu avec un agoniste du récepteur GABAA limité au niveau périphérique agissant directement sur les neurones mécanosensoriels a réduit la sur-réactivité tactile dans six modèles de TSA distincts. 

Le traitement chronique des souris mutantes Mecp2 et Shank3 a amélioré l'état physique, certaines anomalies cérébrales, certains comportements analogues à ceux de l'anxiété et certains troubles sociaux, mais pas les troubles de la mémoire, les déficits moteurs ou la régression excessive. 

Nos résultats révèlent une stratégie thérapeutique potentielle ciblant les neurones mécanosensoriels périphériques pour traiter la sur-réactivité tactile et sélectionner les comportements liés aux TSA.

Cell. 2019 Aug 8;178(4):867-886.e24. doi: 10.1016/j.cell.2019.07.024.

Targeting Peripheral Somatosensory Neurons to Improve Tactile-Related Phenotypes in ASD Models

Orefice LL¹, Mosko JR¹, Morency DT¹, Wells MF², Tasnim A¹, Mozeika SM¹, Ye M¹, Chirila AM¹, Emanuel AJ¹, Rankin G¹, Fame RM³, Lehtinen MK³, Feng G², Ginty DD⁴.

Author information

1

Department of Neurobiology, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA; Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

2

McGovern Institute for Brain Research, Department of Brain and Cognitive Sciences, Massachusetts Institute of Technology, 43 Vassar Street, Cambridge, MA 02139, USA.

3

Department of Pathology, Boston Children's Hospital, 300 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA.

4

Department of Neurobiology, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA; Howard Hughes Medical Institute, Harvard Medical School, 220 Longwood Avenue, Boston, MA 02115, USA. Electronic address: david_ginty@hms.harvard.edu.

Abstract

Somatosensory over-reactivity is common among patients with autism spectrum disorders (ASDs) and is hypothesized to contribute to core ASD behaviors. However, effective treatments for sensory over-reactivity and ASDs are lacking. We found distinct somatosensory neuron pathophysiological mechanisms underlie tactile abnormalities in different ASD mouse models and contribute to some ASD-related behaviors. Developmental loss of ASD-associated genes Shank3 or Mecp2 in peripheral mechanosensory neurons leads to region-specific brain abnormalities, revealing links between developmental somatosensory over-reactivity and the genesis of aberrant behaviors. Moreover, acute treatment with a peripherally restricted GABA_A receptor agonist that acts directly on mechanosensory neurons reduced tactile over-reactivity in six distinct ASD models. Chronic treatment of Mecp2 and Shank3 mutant mice improved body condition, some brain abnormalities, anxiety-like behaviors, and some social impairments but not memory impairments, motor deficits, or overgrooming. Our findings reveal a potential therapeutic strategy targeting peripheral mechanosensory neurons to treat tactile over-reactivity and select ASD-related behaviors.

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PMID:31398341

DOI:10.1016/j.cell.2019.07.024