Les interneurones inhibiteurs médient les comportements associés à l'autisme via 4E-BP2

Aperçu: G.M.

Le contrôle translationnel joue un rôle clé dans la régulation de l'activité et du comportement neuronaux. La suppression du répresseur traductionnel 4E-BP2 chez la souris modifie les fonctions synaptiques excitatrices et inhibitrices, engendrant des comportements similaires à ceux de l'autisme. La contribution du contrôle de la translation dépendant de 4E-BP2 dans les neurones excitateurs et inhibiteurs et les cellules astrocytaires à ces comportements reste inconnue. 

Pour étudier cela, nous avons généré des souris knock-out conditionnelles 4E-BP2 spécifiques à un type de cellule et les avons testées pour les caractéristiques saillantes de l'autisme, y compris les comportements stéréotypés répétitifs (auto-toilettage et enfouissement du marbre), la sociabilité (interaction sociale et interaction sociale directe à 3 chambres tests) et la communication (vocalisations ultrasoniques chez les chiots). 

Nous avons constaté que la suppression de 4E-BP2 dans les neurones inhibiteurs GABAergiques, définis par Gad2, entraînait des altérations de l'interaction sociale et de la communication vocale. En revanche, la suppression de 4E-BP2 dans les neurones excitateurs glutamatergiques du cerveau antérieur, définis par Camk2a, ou dans les astrocytes, définis par Gfap, n'a pas provoqué d'anomalies comportementales de type autistique. 

Pris ensemble, nous fournissons la preuve du rôle spécifique de 4E-BP2 dans les cellules inhibitrices dans la génération de comportements liés à l'autisme.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2019 Aug 19. pii: 201908126. doi: 10.1073/pnas.1908126116.

Inhibitory interneurons mediate autism-associated behaviors via 4E-BP2

Wiebe S^1,2, Nagpal A^1,2,3, Truong VT^1,2, Park J^1,2, Skalecka A^1,2, He AJ^1,2, Gamache K⁴, Khoutorsky A^5,6, Gantois I^1,2, Sonenberg N^7,2.

Author information

1

Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, QC H3G 1Y6, Canada.

2

Goodman Cancer Research Centre, McGill University, Montreal, QC H3A 1A3, Canada.

3

Integrated Program in Neuroscience, Montreal Neurological Institute, McGill University, Montreal, QC H3A 2B4, Canada.

4

Department of Psychology, McGill University, Montreal, QC H3A 1B1, Canada.

5

Department of Anesthesia, McGill University, Montreal, QC H4A 3J1, Canada.

6

Alan Edwards Centre for Research on Pain, McGill University, Montreal, QC H3A 0G1, Canada.

7

Department of Biochemistry, McGill University, Montreal, QC H3G 1Y6, Canada; nahum.sonenberg@mcgill.ca.

Abstract

Translational control plays a key role in regulation of neuronal activity and behavior. Deletion of the translational repressor 4E-BP2 in mice alters excitatory and inhibitory synaptic functions, engendering autistic-like behaviors. The contribution of 4E-BP2-dependent translational control in excitatory and inhibitory neurons and astrocytic cells to these behaviors remains unknown. To investigate this, we generated cell-type-specific conditional 4E-BP2 knockout mice and tested them for the salient features of autism, including repetitive stereotyped behaviors (self-grooming and marble burying), sociability (3-chamber social and direct social interaction tests), and communication (ultrasonic vocalizations in pups). We found that deletion of 4E-BP2 in GABAergic inhibitory neurons, defined by Gad2, resulted in impairments in social interaction and vocal communication. In contrast, deletion of 4E-BP2 in forebrain glutamatergic excitatory neurons, defined by Camk2a, or in astrocytes, defined by Gfap, failed to cause autistic-like behavioral abnormalities. Taken together, we provide evidence for an inhibitory-cell-specific role of 4E-BP2 in engendering autism-related behaviors.

PMID:31427534

DOI:10.1073/pnas.1908126116