Ce que nous pouvons apprendre d'un modèle génétique de rongeur sur l'autisme

Aperçu: G.M.

"Les troubles du spectre de l'autisme" (TSA) sont des troubles neurodéveloppementaux complexes qui sont causés par des impacts génétiques et / ou environnementaux, souvent probablement par l'interaction des deux. Ils se caractérisent par des déficits de communication et d'interaction sociales et par des comportements et des intérêts restreints et répétitifs dès la petite enfance, entraînant une déficience importante. Bien qu'il soit clair qu'aucun modèle animal ne capture la pleine complexité des TSA chez l'homme, les modèles génétiques sont extrêmement utiles pour étudier les symptômes spécifiques associés aux TSA et les mécanismes cellulaires et moléculaires sous-jacents. Dans cette revue, nous résumons les paradigmes comportementaux utilisés chez les rongeurs pour modéliser les symptômes du TSA tels qu'ils sont répertoriés dans le DSM-5. Nous passons ensuite en revue les modèles génétiques existants de rongeurs présentant des perturbations dans les gènes candidats aux TSA, et nous cartographions leurs phénotypes sur ces paradigmes comportementaux. Le but de cette revue est de donner un aperçu complet sur la façon dont les symptômes de TSA peuvent être étudiés dans des modèles animaux et de donner des conseils pour quels modèles animaux sont appropriés pour étudier des grappes de symptômes spécifiques.

Extraits de la conclusion

Les TSA sont des troubles neurodéveloppementaux complexes, et beaucoup diraient qu’ils sont inhérents à humains. En effet, aucun modèle animal ne peut capturer pleinement la présentation neurologique complexe des TSA. Néanmoins, un certain nombre de modèles animaux génétiques et environnementaux ont été créés qui sont bien adaptés pour modéliser certains aspects des TSA et permettre l’exploration des mécanismes sous jacents et/ou pour tester les interventions. 

Nous nous sommes concentrés ici sur les modèles génétiques des rongeurs. La plupart des modèles génétiques candidats répertoriés dans le module SFARI Gene Animal Model représentent certains symptômes de TSA, certains plus que d'autres. Afin d'étudier des aspects spécifiques des TSA, faites attention à la sélection du modèle animal de risque génétique approprié, le test et l'interprétation des données sont nécessaires.
À cet égard, alors que les modèles de souris offrent l'avantage d'une variété de lignées transgéniques pour imiter la pathologie des TSA (Banerjee-Basu et Packer, 2010), les rats peuvent être le modèle le plus approprié pour les comportements socio-communicatifs particulièrement complexes en raison de leur nature sociale légèrement différente (Berg et al., 2018; Ellenbroek et Youn, 2016). 

Les modèles génétiques animaux utilisés pour étudier les mécanismes de troubles potentiels et les causes de l'autisme sont généralement basés sur des mutations génétiques humaines spécifiques. Chez l'homme, les facteurs génétiques jouent probablement un rôle dans au moins la moitié des cas de TSA. Cependant, la pathogenèse des TSA chez l'homme est la plus probablement façonnée par une interaction complexe entre plusieurs variantes génétiques ainsi que des facteurs environnementaux. Alors que chez certains individus, une seule mutation génique peut provoquer un TSA, pour d'autres, elle est causée par une charge génétique accumulée. La génétique humaine multiforme les polymorphismes associés au risque de TSA peuvent être à l’origine de la diversité phénotypique et de l'hétérogénéité entre les individus avec un diagnostic de TSA. Contrairement à cela, les modèles animaux pour l'autisme portent généralement des mutations monogéniques qui ne représentent probablement qu’un très faible pourcentage de la sensibilité aux TSA chez l'homme (pour les revues, voir Bourgeron, 2016; Gadad et al., 2013). 

Dans le modèle animal, les mutations monogéniques pourraient conduire à des phénotypes plus doux qui pourraient expliquer certaines des différences observées dans les manifestations comportementales entre les humains diagnostiqués avec un TSA et les modèles génétiques animaux . Les effets génétiques combinatoires qui se produisent chez l'homme avec un diagnostic de TSA pourraient être particulièrement complexes à modéliser chez l'animal. Compte tenu de l'hétérogénéité des symptômes humains des TSA, on peut se demander s’il est nécessaire ou même possible de récapituler toutes les symptômes dans le modèle des rongeurs. Néanmoins, les modèles monogéniques de rongeurs de construction et de la validité étiologique sont une source précieuse pour démêler les relations de cause à effet des TSA (Kabitzke et al., 2019), car la majorité des gènes de susceptibilité semblent converger en partage ou interactions biologiques. Ces voies sont généralement impliquées dans la formation des synapses et la fonction, le contrôle transcriptionnel et le remodelage de la chromatine (De Rubeis et al., 2014; Iossifov et al., 2014). Par conséquent, les modèles génétiques de rongeurs sont des outils précliniques essentiels pour l'étude fonctionnelle des gènes , la physiopathologie et la validation des approches thérapeutiques dans les TSA (Kabitzke et al., 2019). À la recherche de biomarqueurs pour la base neurologique et l'utilité du diagnostic et du traitement de TSA, une sélection rigoureuse du modèle de rongeur exprimant des phénotypes ou des caractéristiques spécifiques de TSA et la comparaison avec les profils neurobiologiques de patients avec un diagnostic de TSA assez homogène les symptômes comportementaux peuvent être utiles (pour un examen, voir Gadad et al., 2013). Les symptômes ne sont souvent pas exclusifs pour les TSA, mais peuvent être des symptômes de certains autres troubles neurodéveloppementaux également. Par exemple, le développement retardé du langage et de la parole est également fréquent chez les enfants atteints du syndrome de Down (Martin et al., 2009), et les aptitudes sociales caractéristique chez les personnes ayant une déficience intellectuelle (Matson et al., 2003). À cet égard, phénotypes mutants des gènes de risque de TSA de CATÉGORIE 1 Dscam ou Setd5 (Bruce et al., 2017; Deliu et al., 2018) s'appliquent également au syndrome de Down humain ou à la déficience intellectuelle (Grozeva et al., 2014; Yamakawa et al., 1998). Néanmoins, les rongeurs peuvent être des modèles pour un groupe de symptômes, et permettre des études sur les mécanismes sous-jacents et comment ils peuvent être inversés ou améliorés par des interventions comportementales ou pharmacologiques précoces. Bien que cela ne soit pas «Guérir» les TSA, il pourrait être utile de trouver des moyens de gérer certains symptômes.

L'aspect développemental ne peut pas être sous-estimé - par ex. si nous pouvons «rectifier» le traitement sensoriel des perturbations précoces pendant le développement, nous pourrons peut-être éviter d'autres déficiences plus tard dans la vie qui peuvent se développer en raison d'altérations du traitement sensoriel. 

Dans quelle mesure les différents symptômes sont causalement liés peut également être étudiés dans le modèle animal, ainsi que des tests de médicaments spécifiques ou des approches thérapeutiques comme la formation précoce des animaux à des tâches multisensorielles, ou leur exposition à types spécifiques de stimulation pendant le développement. Cette stimulation, mise en œuvre au moyen d'environnements sensorimoteurs enrichis pendant l’élevage dans le modèle rongeur (par exemple Karl et al., 2007), a été traduit avec succès pour les humains. Ici, la stimulation olfactive / tactile, ainsi que les stimuli ciblant d'autres modalités sensorielles couplées, a conduit à une amélioration cliniquement significative des symptômes de l'autisme  chez les enfants (Woo et Leon, 2013). Dans ce contexte, cette revue vise à fournir une ressource pour choisir le bon type de modèle animal pour étudier un groupe spécifique de symptômes. 

Neurosci Biobehav Rev. 2019 Dec 27. pii: S0149-7634(19)30809-7. doi: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.015.

What we can learn from a genetic rodent model about autism

Möhrle D¹, Fernández M², Peñagarikano O³, Frick A⁴, Allman B¹, Schmid S⁵.

Author information

1

Department of Anatomy and Cell Biology, Schulich School of Medicine & Dentistry, University of Western Ontario, London, ON N6A 3K7, Canada.

2

Department of Pharmacology, School of Medicine, University of the Basque Country, Barrio Sarriena s/n, Leioa 48940, Spain.

3

Department of Pharmacology, School of Medicine, University of the Basque Country, Barrio Sarriena s/n, Leioa 48940, Spain; Centro de Investigación Biomédica en Red en Salud Mental, CIBERSAM, Spain.

4

INSERM, Neurocentre Magendie, Physiopathologie de la Plasticité Neuronale, U1215 Bordeaux, France; University of Bordeaux, Neurocentre Magendie, Physiopathologie de la Plasticité Neuronale, Bordeaux, France.

5

Department of Anatomy and Cell Biology, Schulich School of Medicine & Dentistry, University of Western Ontario, London, ON N6A 3K7, Canada. Electronic address: Susanne.schmid@schulich.uwo.ca

Abstract

Autism spectrum disorders (ASD) are complex neurodevelopmental disorders that are caused by genetic and/or environmental impacts, often probably by the interaction of both. They are characterised by deficits in social communication and interaction and by restricted and repetitive behaviours and interests from early childhood on, causing significant impairment. While it is clear that no animal model captures the full complexity of ASD in humans, genetic models are extremely useful for studying specific symptoms associated with ASD and the underlying cellular and molecular mechanisms. In this review we summarize the behavioral paradigms used in rodents to model ASD symptoms as they are listed in the DSM-5. We then review existing genetic rodent models with disruptions in ASD candidate genes, and we map their phenotypes onto these behavioural paradigms. The goal of this review is to give a comprehensive overview on how ASD symptoms can be studied in animal models and to give guidance for which animal models are appropriate to study specific symptom clusters.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Ltd.

PMID: 31887338

DOI: 10.1016/j.neubiorev.2019.12.015

Impact des consultations de génétique clinique sur site sur le taux de diagnostic chez les enfants et les jeunes adultes autistes

Aperçu: G.M.

Contexte:
Les investigations neurogénétiques et le rendement diagnostique chez les patients présentant un "trouble du spectre de l'autisme"(TSA) se sont considérablement améliorés au cours des dernières années. Pourtant, de nombreux patients ne font toujours pas l'objet d'investigations systématiques.
Les méthodes:
Pour améliorer l’accès aux services, une équipe ambulatoire a été mise en place depuis 1998. Elle organise des consultations sur place en génétique clinique et modernise progressivement les services fournis à 502 enfants et jeunes adultes avec un diagnostic de TSA (dfTSA) dans leur environnement standard dans 26 hôpitaux de jour et institutions spécialisées du Grand Nord en  Région parisienne. L'évaluation comprenait une consultation en génétique clinique, le dépistage du syndrome de l'X fragile, un bilan métabolique, une analyse par micropuce chromosomique et, chez un certain nombre de patients, le séquençage de nouvelle génération des gènes décrits dans le TSA et d'autres troubles du développement neurologique.
Résultats:
Le syndrome du X fragile et les variantes du nombre de copies pathogènes (NVC) représentaient 10% des cas, dont 4/312 (1,3%) atteints du syndrome du X fragile et 34/388 (8,8%),  atteints de CNV pathogènes (19 novo et 4 hérité). Il est important de noter que l'ajout d'un reséquençage à haut débit des gènes de déficience intellectuelle / TSA signalés à la procédure de dépistage a eu un impact majeur sur le rendement du diagnostic chez les 141 patients examinés le plus récemment. Des variants de séquence pathogènes ou probables pathogènes dans 27 gènes de maladie ont été identifiés chez 33/141 patients (23,4%; 23 étaient de novo et 10 hérités, dont cinq variants hétérozygotes composés liés à l'X et cinq récessifs). 

Les cas diagnostiqués présentaient un TSA atypique et / ou syndromique avec une déficience intellectuelle modérée à sévère. Le rendement diagnostique du syndrome du X fragile et du test de CGH en réseau associé au séquençage de nouvelle génération était significativement plus élevé que celui du syndrome du X fragile et du CGH en matrice seul (valeur p = 0,009). Aucune erreur innée du métabolisme n’a été décelée lors du dépistage métabolique.

Conclusion:
Sur la base du taux de diagnostic observé dans cette cohorte, nous suggérons d’envisager une procédure par étapes, consistant en un premier dépistage des CNV pathogènes et un nombre limité de gènes du trouble chez un nombre beaucoup plus grand de patients, en particulier ceux avec un TSA syndromique et une déficience intellectuelle. 

Mol Autism. 2019 Aug 7;10:33. doi: 10.1186/s13229-019-0284-2. eCollection 2019.

Impact of on-site clinical genetics consultations on diagnostic rate in children and young adults with autism spectrum disorder

Munnich A¹, Demily C², Frugère L³, Duwime C³, Malan V⁴, Barcia G⁴, Vidal C⁵, Throo E⁵, Besmond C⁶, Hubert L⁶, Roland-Manuel G⁷, Malen JP⁷, Ferreri M⁷, Hanein S⁶, Thalabard JC⁸, Boddaert N⁹, Assouline M⁷.

Author information

1

Fédération de Génétique Médicale, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

2

2Centre de Reference Maladies Rares GénoPsy, Centre Hospitalier le Vinatier, Institut Marc Jeannerod, Bron, France.

3

3Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

4

Fédération de Génétique Médicale, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

5

Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

6

Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

7

Fondation Elan Retrouvé, Paris, France.

8

MAP5, CNRS, Université Paris-Descartes, Paris, France.

9

Department of Pediatric Radiology, Institute Imagine, Inserm, Université Paris-Descartes, Hôpital Necker Enfants-Malades, Paris, France.

Abstract

Background:

Neurogenetics investigations and diagnostic yield in patients with autism spectrum disorder (ASD) have significantly improved over the last few years. Yet, many patients still fail to be systematically investigated.

Methods:

To improve access to services, an ambulatory team has been established since 1998, delivering on-site clinical genetics consultations and gradually upgrading services to 502 children and young adults with ASD in their standard environment across 26 day-care hospitals and specialized institutions within the Greater Paris region. The evaluation included a clinical genetics consultation, screening for fragile X syndrome, metabolic workup, chromosomal microarray analysis, and, in a proportion of patients, next-generation sequencing of genes reported in ASD and other neurodevelopmental disorders.

Results:

Fragile X syndrome and pathogenic copy number variants (CNVs) accounted for the disease in 10% of cases, including 4/312 (1.3%) with fragile X syndrome and 34/388 (8.8%) with pathogenic CNVs (19 de novo and 4 inherited). Importantly, adding high-throughput resequencing of reported intellectual disability/ASD genes to the screening procedure had a major impact on diagnostic yield in the 141 patients examined most recently. Pathogenic or likely pathogenic sequence variants in 27 disease genes were identified in 33/141 patients (23.4%; 23 were de novo and 10 inherited, including five X-linked and five recessive compound heterozygous variants). Diagnosed cases presented atypical and/or syndromic ASD with moderate to severe intellectual disability. The diagnostic yield of fragile X syndrome and array CGH testing combined with next-generation sequencing was significantly higher than fragile X syndrome and array CGH alone (p value 0.009). No inborn errors of metabolism were detected with the metabolic screening.

Conclusion:

Based on the diagnostic rate observed in this cohort, we suggest that a stepwise procedure be considered, first screening pathogenic CNVs and a limited number of disease genes in a much larger number of patients, especially those with syndromic ASD and intellectual disability.

KEYWORDS:

Autism spectrum disorder; Copy number variant; Fragile X syndrome; Gene panel; Genetic counseling; Genetic diagnosis; Microarray; Next-generation sequencing; Sequence variant

PMID:31406558

PMCID:PMC6686526

DOI:10.1186/s13229-019-0284-2

L'hyperactivité, l'impulsivité et le comportement répétitif chez les hommes avec un syndrome de l'X fragile: des trajectoires de développement contrastées chez les hommes avec et sans symptômes d'autisme élevés

Aperçu: G.M.

L'hyperactivité et le comportement répétitif sont des caractéristiques du syndrome du X fragile (SXF). Cependant, on sait peu de choses sur l'influence de la symptomatologie de l'autisme sur la façon dont ces caractéristiques se développent au fil du temps. L'équipe étudie les profils et les trajectoires de développement de l'hyperactivité, de l'impulsivité et du comportement répétitif, chez les hommes avec un SXF sur trois périodes de 8 ans.

Les participants ont formé deux sous-groupes, ceux qui présentaient des symptômes élevés d'autisme au temps 1  et ceux qui n'en avaient pas .

Les participants sans symptômes élevés d'autisme ont montré une réduction de l'impulsivité et des questions répétitives avec le temps, contrairement à ceux avec des symptômes élevés de l'autisme.

Les différences entre les deux sous-groupes dans plusieurs topographies de comportements répétitifs sont apparues au temps 3 seulement.Ces résultats permettent de mieux comprendre la relation entre la phénoménologie autistique et les caractéristiques comportementales de FXS. 

J Intellect Disabil Res. 2018 May 3. doi: 10.1111/jir.12488.

Overactivity, impulsivity and repetitive behaviour in males with fragile X syndrome: contrasting developmental trajectories in those with and without elevated autism symptoms

Crawford H^1,2, Moss J^2,3, Stinton C², Singla G², Oliver C².

Author information

1

Faculty of Health and Life Sciences, Coventry University, Coventry, UK.

2

Cerebra Centre for Neurodevelopmental Disorders, School of Psychology, University of Birmingham, Birmingham, UK.

3

Institute of Cognitive Neuroscience, University College London, London, UK.

Abstract

BACKGROUND:

Hyperactivity and repetitive behaviour are characteristic features of fragile X syndrome (FXS). However, little is known about the influence of autism symptomatology on how these characteristics develop over time. We investigate the profiles and developmental trajectories of overactivity, impulsivity and repetitive behaviour, in males with FXS over three time points spanning 8 years.

METHOD:

Participants formed two subgroups, those who displayed elevated symptoms of autism at Time 1 (n = 37; M_age  = 16.32; age range = 6.61-43.51) and those who did not (n = 32; M_age  = 8.43; age range = 8.94-47.49).

RESULTS:

Participants without elevated symptoms of autism showed a reduction in impulsivity and repetitive questioning over time, whereas those with elevated symptoms of autism did not. Differences between the two subgroups in several topographies of repetitive behaviour emerged at Time 3 only.

CONCLUSIONS:

These results further understanding of the relationship between autistic phenomenology and behavioural characteristics in FXS.

© 2018 MENCAP and International Association of the Scientific Study of Intellectual and Developmental Disabilities and John Wiley & Sons Ltd.

PMID:29722449

DOI:10.1111/jir.12488

Effets de la STX209 (arbaclofen) sur la fonction neurologique chez les enfants et les adultes avec un syndrome de l'X fragile: une étude randomisée, contrôlée, de phase 2

Traduction expresse : G.M.

Sci Transl Med. 2012 Sep 19;4(152):152ra127.

Effects of STX209 (arbaclofen) on neurobehavioral function in children and adults with fragile X syndrome: a randomized, controlled, phase 2 trial

Berry-Kravis EM, Hessl D, Rathmell B, Zarevics P, Cherubini M, Walton-Bowen K, Mu Y, Nguyen DV, Gonzalez-Heydrich J, Wang PP, Carpenter RL, Bear MF, Hagerman RJ.

Source

Department of Pediatrics, Rush University Medical Center, Chicago, IL 60612, USA.

Résumé

La recherche sur des modèles animaux du syndrome de l'X fragile suggère que STX209, un agoniste (Note de traduction : molécule qui a les mêmes propriétés qu'une autre et active certains récepteurs ) de type B de l'acide  γ-aminobutyrique de type acide B (GABA (B)) , peut améliorer la fonction neurologique chez les patients touchés.  

Nous avons évalué si le STX209 améliore les symptômes comportementaux dans le syndrome de l'X fragile dans une étude randomisée, en double aveugle, étude croisée contrôlée par placebo chez 63 sujets (55 hommes), âgés de 6 à 39 ans, avec une mutation complète du gène FMR1 (> 200 CGG répétitions de triplets).  

Nous n'avons trouvé aucune différence par rapport au groupe placebo sur le critère principal, la sous -échelle  Aberrant Behavior Checklist-Irritabilité (ABC-I). 

Dans les autres analyses prévues dans le protocole, l'amélioration a été observée sur les cotes de l'échelle visuelle analogique de problèmes de comportement renseignée par les parents, avec des tendances positives sur plusieurs mesures globales.  

L'analyse post-hoc avec l'échelle d'évitement social ABC, une nouvelle échelle validée pour l'évaluation du syndrome du X fragile, a montré un effet significatif bénéfique du traitement dans la population de l'étude.  

Un sous-groupe post hoc de 27 sujets atteints d'insuffisance sociale sévère a montré des améliorations sur le score brut de socialisation du Vineland II, sur l'échelle de l'évitement social ABC, ainsi que sur toutes les mesures globales.  

Le STX209 a été bien toléré, avec des incidences 8% de la sédation et de maux de tête que les effets secondaires les plus fréquents. Dans cette étude exploratoire, STX209 n'a pas montré un bénéfice sur l'irritabilité dans le syndrome de l'X fragile. Néanmoins, nos résultats suggèrent que GABA (B) agonistes ont le potentiel d'améliorer la fonction sociale et du comportement chez les patients atteints du syndrome de l'X fragile.

La communication sociale et théorie de l'esprit chez les garçons autistes ou avec le syndrome de l'X fragile

Aperçu: G.M.
Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

 

Front Psychol. 2012 Aug 20;3:266. doi: 10.3389/fpsyg.2012.00266. eCollection 2012.

Social communication and theory of mind in boys with autism and fragile x syndrome

Losh M¹, Martin GE, Klusek J, Hogan-Brown AL, Sideris J.

Author information

1

Roxelyn and Richard Pepper Department of Communication Sciences and Disorders, Northwestern University Evanston, IL, USA.

Losh M, Martin GE, Klusek J, Hogan-Brown AL, Sideris J.

Source

Roxelyn and Richard Pepper Department of Communication Sciences and Disorders, Northwestern University Evanston, IL, USA.

Résumé

Les déficiences dans l'usage social ou pragmatique de la langue, constitue une caractéristique essentielle de l'autisme. 

Les problèmes de langage pragmatique ont également été documentés dans le syndrome du X fragile (FXS), une condition monogénique qui est la plus fréquente cause connue génétique de l'autisme. Les preuves suggèrent que la capacité cognitive sociale, ou théorie de l'esprit, peut également être affectée dans les deux conditions, et dans l'autisme, peut surtout trait à la capacité pragmatique du langage. Compte tenu des chevauchements importants observés dans l'autisme et FXS, cette étude visait à mieux définir ces phénotypes socio-communicatives qui se chevauchent dans ces deux conditions en comparant la capacité pragmatique du langage et théorie de l'esprit chez les enfants atteints d'autisme idiopathique et les enfants avec FXS, avec et sans autisme , ainsi que les enfants atteints du syndrome de Down et au développement normal des contrôles. Nous avons également examiné les corrélations entre ces phénotypes cognitifs et comportementaux et moléculaires de la variation génétique liée à l'X Fragile Mental Retardation-1 gène (FMR1) dans le groupe FXS. Les résultats ont montré que les enfants atteints d'autisme idiopathique et ceux avec FXS et l'autisme des résultats comparables sur direct-évaluation des mesures de pragmatique du langage et théorie de l'esprit, tandis que ceux qui ne FXS ne diffère pas de contrôles. Théorie de l'esprit est lié à la capacité de la langue pragmatique dans tous les groupes. Pragmatique du langage et de théorie de l'esprit également corrélée avec la variation génétique au locus FMR1 (cytosine-guanine-guanine répétitions et de méthylation pour cent). Ces résultats soulignent vers chevauchement important dans les phénotypes sociales et linguistiques dans l'autisme et FXS et suggèrent une base génétique moléculaire de ces profils phénotypiques.

Arbaclofen dans le syndrome X fragile: résultats des essais de phase 3

Aperçu: G.M.

L'objectif de l'étude était de déterminer l'innocuité et l'efficacité de l'arbaclofen pour l'évitement social dans FXS

L'arbaclofen n'a pas atteint le résultat principal de l'amélioration de l'évitement social dans FXS. 

Les données provenant de mesures secondaires dans l'étude de l'enfant suggèrent que les patients plus jeunes peuvent en tirer profit, mais des études supplémentaires avec une plus grande cohorte à des doses plus élevées seraient nécessaires pour confirmer cette découverte. 

J Neurodev Disord. 2017 Jun 12;9:3. doi: 10.1186/s11689-016-9181-6. eCollection 2017.

Arbaclofen in fragile X syndrome: results of phase 3 trials

Berry-Kravis E¹, Hagerman R², Visootsak J³, Budimirovic D⁴, Kaufmann WE⁵, Cherubini M⁶, Zarevics P⁶, Walton-Bowen K⁷, Wang P⁸, Bear MF⁹, Carpenter RL^9,10.

Author information

1

Departments of Pediatrics, Neurological Sciences, Biochemistry, Rush University Medical Center, 1725 West Harrison, Suite 718, Chicago, IL 60612 USA.

2

MIND Institute and Department of Pediatrics, University of California Davis Medical Center, 2825 50th Street, Sacramento, CA 95817 USA.

3

Department of Human Genetics, Emory University, 2165 N. Decatur Road, Decatur, GA 30033 USA.

4

Departments of Psychiatry &Behavioral Sciences, Kennedy Krieger Institute, the Johns Hopkins Medical Institutions, 716 N. Broadway, Room 246, Baltimore, MD 21205 USA.

5

Department of Neurology, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115 and Greenwood Genetic Center, Greenwood, SC 29646, USA.

6

Seaside Therapeutics Inc, 124 Washington Street, Suite 101, Foxboro, MA 02035, USA.

7

Simons Foundation Autism Research Initiative, 160 Fifth Avenue, 7th Floor, New York, NY 10010, USA.

8

Autism Speaks, 1 East 33rd Street, 4th Floor, New York, NY 10016, USA.

9

The Picower Institute for Learning and Memory, Massachusetts Institute of Technology, 43 Vassar Street, 46-3301, Cambridge, MA 02139, USA.

10

Rett Syndrome Research Trust, 67 Under Cliff Rd, Trumbull, CT 06611, USA.

Abstract

BACKGROUND:

Arbaclofen improved multiple abnormal phenotypes in animal models of fragile X syndrome (FXS) and showed promising results in a phase 2 clinical study. The objective of the study is to determine safety and efficacy of arbaclofen for social avoidance in FXS.

METHODS:

Two phase 3 placebo-controlled trials were conducted, a flexible dose trial in subjects age 12-50 (209FX301, adolescent/adult study) and a fixed dose trial in subjects age 5-11 (209FX302, child study). The primary endpoint for both trials was the Social Avoidance subscale of the Aberrant Behavior Checklist-Community Edition, FXS-specific (ABC-C_FX). Secondary outcomes included other ABC-C_FX subscale scores, Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), and Vineland Adaptive Behavior Scales, Second Edition (Vineland-II) Socialization domain score.

RESULTS:

A total 119 of 125 randomized subjects completed the adolescent/adult study (n = 57 arbaclofen, 62 placebo) and 159/172 completed the child study (arbaclofen 5 BID n = 38; 10 BID n = 39; 10 TID n = 38; placebo n = 44). There were no serious adverse events (AEs); the most common AEs included somatic (headache, vomiting, nausea), neurobehavioral (irritability/agitation, anxiety, hyperactivity), decreased appetite, and infectious conditions, many of which were also common on placebo. In the combined studies, there were 13 discontinuations (n = 12 arbaclofen, 1 placebo) due to AEs (all neurobehavioral). The adolescent/adult study did not show benefit for arbaclofen over placebo for any measure. In the child study, the highest dose group showed benefit over placebo on the ABC-C_FX Irritability subscale (p = 0.03) and Parenting Stress Index (PSI, p = 0.03) and trends toward benefit on the ABC-C_FX Social Avoidance and Hyperactivity subscales (both p < 0.1) and CGI-I (p = 0.119). Effect size in the highest dose group was similar to effect sizes for FDA-approved serotonin reuptake inhibitors (SSRIs).

CONCLUSIONS:

Arbaclofen did not meet the primary outcome of improved social avoidance in FXS in either study. Data from secondary measures in the child study suggests younger patients may derive benefit, but additional studies with a larger cohort on higher doses would be required to confirm this finding. The reported studies illustrate the challenges but represent a significant step forward in translating targeted treatments from preclinical models to clinical trials in humans with FXS.

PMID:28616094

PMCID:PMC5467054

DOI:10.1186/s11689-016-9181-6

Symptômes d'autisme dans le syndrome du X fragile

Aperçu: G.M.

Le syndrome du X fragile (FXS) est reconnu comme la cause génétique la plus commune des troubles intellectuels et du "trouble du spectre de 'lautisme" (TSA). Bien que les symptômes du TSA soient fréquemment observés chez les patients atteints de FXS, les chercheurs n'ont pas encore clairement déterminé si les symptômes chez les patients atteints de FXS diffèrent des symptômes chez les patients avec ou sans TSA non syndromique.

Sur la base des preuves présentées dans cette revue, les personnes atteintes de TSF avec un TSA comorbides ont des problèmes de comportement plus sévères que les personnes atteintes seulement de FXS. Cependant, les patients atteints de TSF et de avec un TSA comorbide présentent des troubles moins sévères dans les symptômes sociaux et de communication que les patients atteints de TSA non syndromique.  

Les personnes atteintes de FXS présentent également une anxiété et des crises en plus des symptômes du TSA comorbide, et les différences dans ces conditions sont notées chez les patients atteints de FXS avec TSA. 

 Cet examen traite également du rôle de la protéine fragile de retardement mental 1 (FMRP) dans les phénotypes FXS et TSA.

J Child Neurol. 2017 Jan 1:883073817712875. doi: 10.1177/0883073817712875.

Autism Symptoms in Fragile X Syndrome

Niu M¹, Han Y^1,2, Dy ABC^2,3, Du J¹, Jin H¹, Qin J⁴, Zhang J¹, Li Q¹, Hagerman RJ^2,5.

Author information

1

1 Department of Pediatrics, Peking University First Hospital, Beijing, China.

2

2 MIND Institute, University of California, Davis, CA, USA.

3

3 Ateneo de Manila University - School of Medicine and Public Health, Philippines.

4

4 Department of Pediatrics, Peking University People's Hospital, Beijing, China.

5

5 Department of Pediatrics, University of California, Davis, CA, USA.

Abstract

Fragile X syndrome (FXS) is recognized as the most common genetic cause of intellectual disability and autism spectrum disorder (ASD). Although symptoms of ASD are frequently observed in patients with FXS, researchers have not yet clearly determined whether the symptoms in patients with FXS differ from the symptoms in patients without ASD or nonsyndromic ASD. Behavioral similarities and differences between FXS and ASD are important to improve our understanding of the causes and correlations of ASD with FXS. Based on the evidence presented in this review, individuals with FXS and comorbid ASD have more severe behavioral problems than individuals with FXS alone. However, patients with FXS and comorbid ASD exhibit less severe impairments in the social and communication symptoms than patients with nonsyndromic ASD. Individuals with FXS also present with anxiety and seizures in addition to comorbid ASD symptoms, and differences in these conditions are noted in patients with FXS and ASD. This review also discusses the role of fragile X mental retardation 1 protein (FMRP) in FXS and ASD phenotypes.

PMID:28617074

DOI:10.1177/0883073817712875

Détection automatisée des porteurs de prémutation X fragile basée sur des phénotypes de calcul linguistique et cognitive

Aperçu: G.M.

Des millions de personnes à l'échelle mondiale sont à risque élevé de troubles neurodégénératifs, d'infertilité ou d'avoir des enfants handicapés à la suite de la prémutation X Fragile(FX), une anomalie génétique dans FMR1 qui est sous-diagnostiquée, la plupart des porteurs ne connaissent pas leur état.

Dans une approche novatrice du phénotypage, l'équipe a utilisé des enregistrements audio et des profils cognitifs évalués via des questionnaires auto-administrés sur 200 femmes. Des méthodes d'apprentissage par machine ont été développées pour discriminer les porteurs de prématuration FX des mères d'enfants avec un diagnostic de "troubles du spectre de l'autisme", le groupe témoin. 

En utilisant des forêts d'arbres décisionnels, les porteurs de prématuration FX pourraient être identifiés de manière automatisée avec une haute précision et un rappel (score 0,81 F1). Les phénotypes linguistiques et cognitifs hautement associés aux porteurs de prématuration FX étaient une dysfluidité élevée du langage, une faible capacité à organiser du matériel et une faible auto-surveillance. Le cadre de la recherche définit les bases de stratégies de phénotypage computationnel pour présélectionner de grandes populations pour cette variante génétique avec des coûts nominaux. 

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

Sci Rep. 2017 Jun 1;7(1):2674. doi: 10.1038/s41598-017-02682-4.

Automated screening for Fragile X premutation carriers based on linguistic and cognitive computational phenotypes

Movaghar A^1,2,3, Mailick M⁴, Sterling A^5,6, Greenberg J⁷, Saha K^8,9,10.

Author information

1

Waisman Center, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA.

2

Wisconsin Institute for Discovery, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA.

3

Department of Biomedical Engineering, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA.

4

Waisman Center, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA. marsha.mailick@wisc.edu.

5

Waisman Center, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA. audra.sterling@wisc.edu.

6

Department of Communication Sciences and Disorders, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA. audra.sterling@wisc.edu.

7

Department of Social Work, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA.

8

Waisman Center, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA. ksaha@wisc.edu.

9

Wisconsin Institute for Discovery, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA. ksaha@wisc.edu.

10

Department of Biomedical Engineering, University of Wisconsin-Madison, Madison, WI, USA. ksaha@wisc.edu.

Abstract

Millions of people globally are at high risk for neurodegenerative disorders, infertility or having children with a disability as a result of the Fragile X (FX) premutation, a genetic abnormality in FMR1 that is underdiagnosed. Despite the high prevalence of the FX premutation and its effect on public health and family planning, most FX premutation carriers are unaware of their condition. Since genetic testing for the premutation is resource intensive, it is not practical to screen individuals for FX premutation status using genetic testing. In a novel approach to phenotyping, we have utilized audio recordings and cognitive profiling assessed via self-administered questionnaires on 200 females. Machine-learning methods were developed to discriminate FX premutation carriers from mothers of children with autism spectrum disorders, the comparison group. By using a random forest classifier, FX premutation carriers could be identified in an automated fashion with high precision and recall (0.81 F1 score). Linguistic and cognitive phenotypes that were highly associated with FX premutation carriers were high language dysfluency, poor ability to organize material, and low self-monitoring. Our framework sets the foundation for computational phenotyping strategies to pre-screen large populations for this genetic variant with nominal costs.

PMID:28572606

PMCID:PMC5454004

DOI:10.1038/s41598-017-02682-4

Effet bénéfique de l'exercice interventionnel sur le syndrome du Fragile X autistique

Aperçu: G.M.

Le présent article a pour objet de discuter des articles publiés récemment dans la compréhension de l'efficacité de l'exercice interventionnel sur le syndrome du X fragile autiste (SXF), en mettant particulièrement l'accent sur son importance dans l'application clinique chez les patients.

Cette revue décrit l'efficacité bénéfique de l'exercice interventionnel et sa controverse chez les patients atteints de SXF autistiques.  

Cette étude fournit également des stratégies d'intervention pour les cliniciens et les scientifiques, que la voie des approches neurophysiologiques selon le niveau d'anomalies physiques et comportementales.

J Phys Ther Sci. 2017 Apr;29(4):760-762. doi: 10.1589/jpts.29.760. Epub 2017 Apr 20.

Beneficial effect of interventional exercise on autistic Fragile X syndrome

Lee S^1,2,3, Won J^1,2,3, Park S^2,3,4, Lee SR⁵, Chang KT⁵, Kim JH⁶, Hong Y^1,2,3,4.

Author information

1

Department of Rehabilitation Science, Graduate School of Inje University, Republic of Korea.

2

u-Healthcare & Anti-aging Research Center (u-HARC), Republic of Korea.

3

Biohealth Products Research Center (BPRC), Inje University, Republic of Korea.

4

Department of Physical Therapy, College of Biomedical Science & Engineering, Inje University, Republic of Korea.

5

National Primate Research Center (NPRC), Korea Research Institute of Bioscience and Biotechnology (KRIBB), Republic of Korea.

6

Institute of Animal Medicine, College of Veterinary Medicine, Gyeongsang National University, Republic of Korea.

Abstract

[Purpose] The purpose of the present review is to discuss recent published articles in the understanding of efficacy of interventional exercise on autistic Fragile X syndrome (FXS) with special emphasis on its significance in clinical application in patients. [Methods] This review article was identified scientifically and/or clinically relevant articles from PubMed that directly/indirectly met the inclusion criteria. [Results] Mutation of fragile X mental retardation 1 (fmr1) gene on the X chromosome is related with loss of fragile X mental retardation protein (FMRP) that affecting physiological and behavioral abnormalities. Autistic FXS individuals exhibit disturbed sleep and altered circadian behavior. Although the underlying molecular mechanisms are not been fully explored, interventional exercise in autistic FXS has been clinically used for the treatment of physiological and behavioral abnormalities as well as psychiatric disorder in autistic FXS. [Conclusion] This review describes beneficial efficacy of interventional exercise and its controversy in patients with autistic FXS. This review also provides interventional strategies for clinicians and scientists that the way of neurophysiological approaches according to the level of physical and behavioral abnormalities.

PMID: 28533625

PMCID: PMC5430288

DOI: 10.1589/jpts.29.760