Le traitement à la cannabidivarine améliore les comportements analogues à l'autisme et restaure le système endocannabinoïde de l'hippocampe et l'altération de la glie induite par une exposition prénatale à l'acide valproïque chez le rat

Aperçu: G.M. (traduction google)

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un trouble du développement dont les caractéristiques principales incluent la communication sociale et des troubles de l'interaction avec des mouvements moteurs limités ou répétitifs. Aucun traitement approuvé pour les symptômes principaux n’est disponible et des efforts de recherche considérables visent à identifier des stratégies thérapeutiques efficaces. De nouvelles preuves suggèrent qu'une altération de la signalisation endocannabinoïde et un dysfonctionnement immunitaire pourraient contribuer à la pathogenèse des TSA. Dans ce scénario, les phytocannabinoïdes pourraient avoir un grand potentiel pharmacologique en raison de leur capacité combinée à agir directement ou indirectement sur les composants du système endocannabinoïde et à moduler les fonctions immunitaires. Parmi les cannabinoïdes d'origine végétale, il a été récemment démontré que le phytocannabinoïde cannabidivarine (CBDV) réduit les déficiences motrices et les déficits cognitifs dans les modèles animaux du syndrome de Rett, une maladie montrant un certain chevauchement avec l'autisme, augmentant ainsi la possibilité que le CBDV ait un potentiel thérapeutique dans le traitement des TSA.

Ici, nous avons étudié l'aptitude du traitement au CBDV à inverser ou à prévenir les comportements analogues aux TSA chez les rats mâles exposés prénatalement à l'acide valproïque (VPA; 500 mg / kg i.p .; jour de gestation 12,5). La progéniture a reçu le CBDV selon deux protocoles différents: symptomatique (0,2 / 2/20/100 mg / kg pi; jours postnatals 34 à 58) et préventif (2/20 mg / kg pi; postnatals 19 à 32). L'efficacité majeure du CBDV a été observée à la dose de 20 mg / kg pour les deux schémas thérapeutiques. Le CBDV chez les rats symptomatiques a retrouvé des déficiences sociales, une préférence pour la nouveauté sociale, des déficits de mémoire à court terme, des comportements répétitifs et une hyperlocomotion, alors que le traitement préventif réduisait les déficits de sociabilité et de nouveauté sociale, les troubles de la mémoire à court terme et l'hyperlocomotion, sans affecter les stéréotypies. 

Les dysrégulations du système endocannabinoïde et les marqueurs neuro-inflammatoires contribuant au développement de certains phénotypes de TSA dans le modèle APV, des études neurochimiques ont été menées après un traitement symptomatique afin d'étudier les effets possibles du CBDV sur le système endocannabinoïde, les marqueurs inflammatoires et l'activation de la microglie dans l'hippocampe et le cortex préfrontal. . L'exposition prénatale à l'APV a augmenté les récepteurs CB1, FAAH et MAGL, augmenté les taux de GFAP, CD11b et TNFα et déclenché l'activation de la microglie limitée à l'hippocampe. Toutes ces altérations ont été restaurées après traitement au CBDV. Ces données fournissent des preuves précliniques à l’appui de la capacité du virus CBD à atténuer les anomalies comportementales ressemblant au symptôme principal et aux symptômes associés du TSA. Au niveau neurochimique, le CBDV symptomatique rétablit la signalisation endocannabinoïde et la neuro-inflammation endocannabinoïde de l'hippocampe induites par l'exposition prénatale à l'APV.

Front Cell Neurosci. 2019 Aug 9;13:367. doi: 10.3389/fncel.2019.00367. eCollection 2019.

Cannabidivarin Treatment Ameliorates Autism-Like Behaviors and Restores Hippocampal Endocannabinoid System and Glia Alterations Induced by Prenatal Valproic Acid Exposure in Rats

Zamberletti E¹, Gabaglio M¹, Woolley-Roberts M², Bingham S², Rubino T¹, Parolaro D^1,3.

Author information

1

Department of Biotechnology and Life Sciences, University of Insubria, Varese, Italy.

2

GW Research Ltd., Cambridge, United Kingdom.

3

Zardi-Gori Foundation, Milan, Italy.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a developmental condition whose primary features include social communication and interaction impairments with restricted or repetitive motor movements. No approved treatment for the core symptoms is available and considerable research efforts aim at identifying effective therapeutic strategies. Emerging evidence suggests that altered endocannabinoid signaling and immune dysfunction might contribute to ASD pathogenesis. In this scenario, phytocannabinoids could hold great pharmacological potential due to their combined capacities to act either directly or indirectly on components of the endocannabinoid system and to modulate immune functions. Among all plant-cannabinoids, the phytocannabinoid cannabidivarin (CBDV) was recently shown to reduce motor impairments and cognitive deficits in animal models of Rett syndrome, a condition showing some degree of overlap with autism, raising the possibility that CBDV might have therapeutic potential in ASD. Here, we investigated the ability of CBDV treatment to reverse or prevent ASD-like behaviors in male rats prenatally exposed to valproic acid (VPA; 500 mg/kg i.p.; gestation day 12.5). The offspring received CBDV according to two different protocols: symptomatic (0.2/2/20/100 mg/kg i.p.; postnatal days 34-58) and preventative (2/20 mg/kg i.p.; postnatal days 19-32). The major efficacy of CBDV was observed at the dose of 20 mg/kg for both treatment schedules. CBDV in symptomatic rats recovered social impairments, social novelty preference, short-term memory deficits, repetitive behaviors and hyperlocomotion whereas preventative treatment reduced sociability and social novelty deficits, short-term memory impairments and hyperlocomotion, without affecting stereotypies. As dysregulations in the endocannabinoid system and neuroinflammatory markers contribute to the development of some ASD phenotypes in the VPA model, neurochemical studies were performed after symptomatic treatment to investigate possible CBDV's effects on the endocannabinoid system, inflammatory markers and microglia activation in the hippocampus and prefrontal cortex. Prenatal VPA exposure increased CB1 receptor, FAAH and MAGL levels, enhanced GFAP, CD11b, and TNFα levels and triggered microglia activation restricted to the hippocampus. All these alterations were restored after CBDV treatment. These data provide preclinical evidence in support of the ability of CBDV to ameliorate behavioral abnormalities resembling core and associated symptoms of ASD. At the neurochemical level, symptomatic CBDV restores hippocampal endocannabinoid signaling and neuroinflammation induced by prenatal VPA exposure.

PMID:31447649

PMCID:PMC6696797

DOI:10.3389/fncel.2019.00367