Les mutations associées à l'autisme dans la sous-unité du canal calcique CaVβ2 augmentent les courants Ba2 et conduisent à une modulation différentielle par la protéine RGK Gem

Aperçu: G.M.

Les canaux calciques voltage-dépendants (VGCC) sont des hétéromères composés de plusieurs sous-unités. Des mutations dans les gènes codant pour les sous-unités VGCC auraient été associées à des "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Dans une étude précédente, nous avons identifié des mutations faux-sens électrophysiologiquement pertinentes des sous-unités CaVβ2 des VGCC. De cela, nous avons dérivé l'hypothèse que plusieurs mutations CaVβ2 associées aux TSA présentent des caractéristiques communes sensibilisant les LTCC et / ou augmentant les courants. À l'aide d'un squelette CaVβ2d, nous avons effectué de vastes analyses patch-clamp sur cellules entières et à canal unique des courants Ba2 transportés par les sous-unités de pores Cav1.2 co-transfectées avec les mutations CaVβ2 décrites précédemment (G167S, S197F) ainsi qu'un point récemment identifié mutation (V2D). De plus, l'interaction des sous-unités CaVβ2d mutées avec la protéine RGK Gem a été analysée par des tests de co-immunoprécipitation et des études électrophysiologiques. 

Les analyses patch-clamp ont révélé que toutes les mutations augmentent les courants Ba2, par ex. en diminuant l'inactivation ou en augmentant la fraction des balayages actifs. Toutes les mutations CaVβ2 interagissent avec Gem, mais diffèrent dans l'étendue et les caractéristiques de la modulation par cette protéine RGK (par exemple, diminution de la fraction des balayages actifs: CaVβ2d_G167S> CaVβ2d_V2D> CaVβ2d_S197F). 

En conclusion, les enregistrements patch-clamp des mutations CaVβ2d associées au TSA ont révélé une modulation différentielle des courants Ba2 véhiculés par CaV1.2 suggérant une sorte d '"empreinte électrophysiologique" . 

L'augmentation de courant finalement observée avec toutes les mutations CaVβ2d analysées pourrait contribuer à la physiopathologie complexe des TSA et par cela indiquer un possible mécanisme moléculaire sous-jacent.

Neurobiol Dis. 2019 Dec 27:104721. doi: 10.1016/j.nbd.2019.104721.

Autism-associated mutations in the Ca_Vβ₂ calcium-channel subunit increase Ba²⁺-currents and lead to differential modulation by the RGK-protein Gem

Despang P¹, Salamon S¹, Breitenkamp A¹, Kuzmenkina E¹, Herzig S², Matthes J³.

Author information

1

Centre of Pharmacology, University of Cologne, Cologne, Germany.

2

Centre of Pharmacology, University of Cologne, Cologne, Germany; University of Applied Sciences (TH Köln - Technology, Arts, Sciences), Cologne, Germany.

3

Centre of Pharmacology, University of Cologne, Cologne, Germany. Electronic address: jan.matthes@uni-koeln.de.

Abstract

Voltage-gated calcium-channels (VGCCs) are heteromers consisting of several subunits. Mutations in the genes coding for VGCC subunits have been reported to be associated with autism spectrum disorder (ASD). In a previous study, we identified electrophysiologically relevant missense mutations of Ca_Vβ₂ subunits of VGCCs. From this, we derived the hypothesis that several Ca_Vβ₂-mutations associated with ASD show common features sensitizing LTCCs and/or enhancing currents. Using a Ca_Vβ_2d backbone, we performed extensive whole-cell and single-channel patch-clamp analyses of Ba²⁺ currents carried by Ca_v1.2 pore subunits co-transfected with the previously described Ca_Vβ₂ mutations (G167S, S197F) as well as a recently identified point mutation (V2D). Furthermore, the interaction of the mutated Ca_Vβ_2d subunits with the RGK protein Gem was analyzed by co-immunoprecipitation assays and electrophysiological studies. Patch-clamp analyses revealed that all mutations increase Ba²⁺ currents, e.g. by decreasing inactivation or increasing fraction of active sweeps. All Ca_Vβ₂ mutations interact with Gem, but differ in the extent and characteristics of modulation by this RGK protein (e.g. decrease of fraction of active sweeps: Ca_Vβ_{2d_G167S} > Ca_Vβ_{2d_V2D} > Ca_Vβ_{2d_S197F}). In conclusion, patch-clamp recordings of ASD-associated Ca_Vβ_2d mutations revealed differential modulation of Ba²⁺ currents carried by Ca_V1.2 suggesting kind of an "electrophysiological fingerprint" each. The increase in current finally observed with all Ca_Vβ_2d mutations analyzed might contribute to the complex pathophysiology of ASD and by this indicate a possible underlying molecular mechanism.

Copyright © 2019. Published by Elsevier Inc.

PMID: 31887354

DOI: 10.1016/j.nbd.2019.104721

Étude de l'association des variants de séquence dans les sous-unités alpha-1C du canal Ca2 + voltage-dépendants et les "troubles du spectre de l'autisme "

Aperçu: G.M.

Contexte:
Les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA) (MIM 209850) constituent un groupe de troubles neurodéveloppementaux distincts caractérisés par des interactions sociales et des capacités de communication altérées, ainsi que par des activités répétitives anormales. Il a été démontré que de nombreuses variantes génétiques sont associées aux TSA. Les canalopathies sont parmi les facteurs  présumés de la pathogenèse de nombreux troubles du développement neurologique, y compris l'autisme. Le gène de la sous-unité alpha 1C (CACNA1C) de type L dépendant du potentiel du canal calcique encode une sous-unité alpha-1 d'un canal calcique dépendant du potentiel. Des variantes génétiques de ce gène ont été associées à des troubles psychiatriques, notamment les "troubles du spectre de l'autisme" (TSA). Notre objectif était de déterminer si les SNPs rs1006737, rs4765905 et rs4765913 étaient associés à des TSA dans une population iranienne.

Méthodes:
Dans la présente étude cas-témoins, nous avons étudié les associations de polymorphismes rs1006737, rs4765905 et rs4765913 au sein de CACNA1C et le risque de TSA dans une population de 529 patients iraniens avec un diagnostic de TSA et de 480 sujets en bonne santé de même sexe, âge et ethnie identiques.
Résultats:
Aucun de ces SNP n'était associé à un risque de TSA dans la population évaluée. Bien que des études antérieures aient montré une association entre ces polymorphismes et des troubles psychiatriques et une association entre rs4765905 et TSA , nous n'avons pas reproduit ces résultats dans notre étude.
Conclusion:
Nos données indiquent que ces variants de CACNA1C ne sont pas impliqués dans la pathogenèse des TSA dans la population iranienne.

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Rep Biochem Mol Biol. 2019 Apr;8(1):56-62.

Association Study of Sequence Variants in Voltage-gated Ca2+ Channel Subunit Alpha-1C and Autism Spectrum Disorders

Sayad A¹, Ghafouri-Fard S¹, Noroozi R², Omrani MD^1,3, Ganji M¹, Dastmalchi R¹, Glassy M⁴, Taheri M^1,3.

Author information

1

Department of Medical Genetics, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran.

2

Phytochemistry Research Center, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran.

3

Urogenital Stem Cell Research Center, Shahid Beheshti University of Medical sciences, Tehran, Iran.

4

Hagiwara Institute of Health Integrated Medical Sciences Association Foundation, Oceanside, CA, United States.

Abstract

Background:

Autism spectrum disorders (ASDs) (MIM 209850) are a group of distinct neurodevelopmental disorders characterized by impaired social interactions and communication abilities and abnormal repetitive activities. Many genetic variants have been shown to be associated with ASD. Channelopathies are among putative culprits in the pathogenesis of many neurodevelopmental disorders, including autism. The calcium channel, voltage-dependent, L type, alpha 1C subunit gene (CACNA1C) encodes an alpha-1 subunit of a voltage-dependent calcium channel. Genetic variants within this gene have been associated with psychiatric disorders including Autism Spectrum Disorders (ASD). Our aim was to determine whether the SNPs rs1006737, rs4765905, and rs4765913 were associated with ASD in an Iranian population.

Methods:

In the present case-control study we investigated the associations of rs1006737, rs4765905, and rs4765913 polymorphisms within CACNA1C and the risk of ASD in a population of 529 Iranian ASD patients and 480 age, gender, and ethnicity-matched healthy subjects.

Results:

None of these SNPs were associated with ASD risk in the assessed population. Although previous studies have shown an association between these polymorphisms and psychiatric disorders and an association between rs4765905 and ASD, we did not replicate those results in our study.

Conclusion:

Our data indicate that these CACNA1C variants are not involved in the pathogenesis of ASD in the Iranian population.

PMID: 31334289

PMCID:PMC6590947

Canaux de calcium, plasticité synaptique et maladie neuropsychiatrique

Aperçu: G.M.

Les canaux calciques voltage-dépendants couplent la dépolarisation de la membrane de la surface cellulaire à l'entrée du calcium, ce qui déclenche la sécrétion, la contraction, la neurotransmission, l'expression des gènes et d'autres réponses physiologiques. Ils sont codés par dix gènes, qui génèrent trois sous-familles de canaux calciques voltage-dépendants: CaV1; CaV2; et CaV3.  

Aux niveau des synapses, les canaux CaV2 forment de grands complexes de signalisation dans la terminaison nerveuse présynaptique, qui sont responsables de l'entrée du calcium qui déclenche la libération des neurotransmetteurs et la plasticité présynaptique à court terme.  

Les canaux CaV1 forment des complexes de signalisation dans les dendrites postsynaptiques et les épines dendritiques, où leur entrée de calcium induit une potentialisation à long terme. Ces canaux calciques sont la cible de mutations et de polymorphismes qui modifient leur fonction et / ou leur régulation et provoquent des maladies neuropsychiatriques, notamment des migraines, une ataxie cérébelleuse, l'autisme, la schizophrénie, le trouble bipolaire et la dépression.  

Cet article passe en revue les propriétés moléculaires des canaux calciques, considère leurs rôles multiples dans la plasticité synaptique, et discute leur implication potentielle dans cette vaste gamme de maladies neuropsychiatriques.

Neuron. 2018 May 2;98(3):466-481. doi: 10.1016/j.neuron.2018.03.017.

Calcium Channels, Synaptic Plasticity, and Neuropsychiatric Disease

Nanou E¹, Catterall WA².

Author information

1

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195-7280, USA.

2

Department of Pharmacology, University of Washington, Seattle, WA 98195-7280, USA. Electronic address: wcatt@uw.edu.

Abstract

Voltage-gated calcium channels couple depolarization of the cell-surface membrane to entry of calcium, which triggers secretion, contraction, neurotransmission, gene expression, and other physiological responses. They are encoded by ten genes, which generate three voltage-gated calcium channel subfamilies: Ca_V1; Ca_V2; and Ca_V3. At synapses, Ca_V2 channels form large signaling complexes in the presynaptic nerve terminal, which are responsible for the calcium entry that triggers neurotransmitter release and short-term presynaptic plasticity. Ca_V1 channels form signaling complexes in postsynaptic dendrites and dendritic spines, where their calcium entry induces long-term potentiation. These calcium channels are the targets of mutations and polymorphisms that alter their function and/or regulation and cause neuropsychiatric diseases, including migraine headache, cerebellar ataxia, autism, schizophrenia, bipolar disorder, and depression. This article reviews the molecular properties of calcium channels, considers their multiple roles in synaptic plasticity, and discusses their potential involvement in this wide range of neuropsychiatric diseases.

KEYWORDS:

autism; calcium channel; migraine; periodic paralysis; psychiatric disease; synapse; synaptic plasticity

PMID:29723500

DOI:10.1016/j.neuron.2018.03.017

Les protéines membranaires transporteuses de calcium ATPases et leur rôle en tant que nouveaux acteurs majeurs dans les pathologies humaines

Aperçu: G.M.

La fonction d'extrusion du Ca2 + des ATPases de calcium de la membrane plasmatique (PMCA) est bien établie. On connaît également de plus en plus de détails leurs rôles dans l'homéostasie Ca2 + globale et locale et la signalisation intracellulaire Ca2 + dans une grande variété de types de cellules et de tissus. Il devient évident que les schémas spatio-temporels d'expression des PMCA et le fait que leurs abondances et leurs niveaux d'expression relative varient d'un type de cellule à un type de cellule reflètent et influent sur leurs fonctions spécifiques dans ces cellules. Au cours des dernières années, il est de plus en plus évident que ces gènes ont des rôles potentiellement importants dans la santé humaine et les maladies, les PMCA1-4 étant associés à des maladies cardiovasculaires, la surdité, l'autisme, l'ataxie, l'adénome et la résistance au paludisme. Cette revue rassemble des preuves de la variété des fonctions spécifiques des tissus des PMCA et mettra en évidence les rôles que ces gènes jouent dans la régulation des fonctions physiologiques normales et l'impact considérable des gènes sur les maladies humaines.

Physiol Rev. 2017 Jul 1;97(3):1089-1125. doi: 10.1152/physrev.00028.2016.

The Plasma Membrane Calcium ATPases and Their Role as Major New Players in Human Disease

Stafford N¹, Wilson C¹, Oceandy D¹, Neyses L¹, Cartwright EJ¹.

Author information

1

Division of Cardiovascular Sciences, University of Manchester, Manchester, United Kingdom.

Abstract

The Ca²⁺ extrusion function of the four mammalian isoforms of the plasma membrane calcium ATPases (PMCAs) is well established. There is also ever-increasing detail known of their roles in global and local Ca²⁺ homeostasis and intracellular Ca²⁺ signaling in a wide variety of cell types and tissues. It is becoming clear that the spatiotemporal patterns of expression of the PMCAs and the fact that their abundances and relative expression levels vary from cell type to cell type both reflect and impact on their specific functions in these cells. Over recent years it has become increasingly apparent that these genes have potentially significant roles in human health and disease, with PMCAs1-4 being associated with cardiovascular diseases, deafness, autism, ataxia, adenoma, and malarial resistance. This review will bring together evidence of the variety of tissue-specific functions of PMCAs and will highlight the roles these genes play in regulating normal physiological functions and the considerable impact the genes have on human disease.

Copyright © 2017 the American Physiological Society.

PMID: 28566538

DOI: 10.1152/physrev.00028.2016