Traduction : G.M.
Un modèle de souris affecté du syndrome de Timothy récapitule la triade des traits autistiques.
Bader PL, Faizi M, Kim LH, Owen SF, Tadross MR, Alfa RW, Bett GC, Tsien RW, Rasmusson RL, M. Shamloo
Source
Département de physiologie cellulaire et moléculaire, de Stanford comportementales et fonctionnelles Laboratoire de neurosciences, de Stanford Institute for Neuro-Innovation et translationnelle neurosciences, et le Département de Biologie du Développement, Université de Stanford School of Medicine, Stanford, CA 94305-5345.
Résumé
L'autisme et les troubles du spectre autistique (TSA) surviennent généralement à partir d'un mélange d'influences de l'environnement et de multiples altérations génétiques. Dans certains cas rares, comme le syndrome de Timothy (TS), une mutation spécifique d'un seul gène peut être suffisante pour générer l'autisme ou TSA chez la plupart des patients, offrant potentiellement des aperçus sur l'étiologie de l'autisme en général.
Les deux variantes du TS (le plus léger TS1 et le plus sévère TS2 ) résultent de mutations faux-sens (mutation ponctuelle qui change un nucléotide pour un autre) dans les exons épissés alternativement qui provoquent le remplacement G406R même dans le canal calcique Ca (V) 1.2 de type L.
Nous avons généré une souris TS2- mais nous avons constaté que animaux hétérozygotes (et homozygotes) ne sont pas viables. Cependant, les souris hétérozygotes TS2 qui ont été autorisés à garder une cassette néomycine inversée (TS2 néo-) ont survécu jusqu'à l'âge adulte. Nous attribuons la survie à l'abaissement de l'expression du canal de type L G406R via l'interférence transcriptionnelle, émoussant les effets délétères de l'hyperactivité du canal mutant de type L, et adressant les effets potentiels du dosage génique altérée par l'étude des hétérozygotes knockout Ca (V) 1,2 KO.
Nous présentons ici un phénotypage approfondie du comportement de la souris TS2-néo, en capitalisant sur cette occasion unique d'utiliser la mutation du modèle TS à TSA chez les souris. Avec la santé générale des activités normales, et le niveau d'anxiété, les néo-souris TS2 ont montré un comportement nettement restreint, répétitif et persévération, modifié le comportement social, altéré la vocalisation ultrasonique, et amélioré la mémoire contextuelle suivant un conditionnement par la peur. Nos résultats suggèrent que lorsque les canaux TS mutantes sont exprimées à des niveaux suffisamment bas pour éviter la fatalité, ils sont suffisants pour causer de multiples anomalies comportementales distinctes, en ligne avec les principaux aspects de la TSA.
Un modèle de souris affecté du syndrome de Timothy récapitule la triade des traits autistiques.
Bader PL, Faizi M, Kim LH, Owen SF, Tadross MR, Alfa RW, Bett GC, Tsien RW, Rasmusson RL, M. Shamloo
Source
Département de physiologie cellulaire et moléculaire, de Stanford comportementales et fonctionnelles Laboratoire de neurosciences, de Stanford Institute for Neuro-Innovation et translationnelle neurosciences, et le Département de Biologie du Développement, Université de Stanford School of Medicine, Stanford, CA 94305-5345.
Résumé
L'autisme et les troubles du spectre autistique (TSA) surviennent généralement à partir d'un mélange d'influences de l'environnement et de multiples altérations génétiques. Dans certains cas rares, comme le syndrome de Timothy (TS), une mutation spécifique d'un seul gène peut être suffisante pour générer l'autisme ou TSA chez la plupart des patients, offrant potentiellement des aperçus sur l'étiologie de l'autisme en général.
Les deux variantes du TS (le plus léger TS1 et le plus sévère TS2 ) résultent de mutations faux-sens (mutation ponctuelle qui change un nucléotide pour un autre) dans les exons épissés alternativement qui provoquent le remplacement G406R même dans le canal calcique Ca (V) 1.2 de type L.
Nous avons généré une souris TS2- mais nous avons constaté que animaux hétérozygotes (et homozygotes) ne sont pas viables. Cependant, les souris hétérozygotes TS2 qui ont été autorisés à garder une cassette néomycine inversée (TS2 néo-) ont survécu jusqu'à l'âge adulte. Nous attribuons la survie à l'abaissement de l'expression du canal de type L G406R via l'interférence transcriptionnelle, émoussant les effets délétères de l'hyperactivité du canal mutant de type L, et adressant les effets potentiels du dosage génique altérée par l'étude des hétérozygotes knockout Ca (V) 1,2 KO.
Nous présentons ici un phénotypage approfondie du comportement de la souris TS2-néo, en capitalisant sur cette occasion unique d'utiliser la mutation du modèle TS à TSA chez les souris. Avec la santé générale des activités normales, et le niveau d'anxiété, les néo-souris TS2 ont montré un comportement nettement restreint, répétitif et persévération, modifié le comportement social, altéré la vocalisation ultrasonique, et amélioré la mémoire contextuelle suivant un conditionnement par la peur. Nos résultats suggèrent que lorsque les canaux TS mutantes sont exprimées à des niveaux suffisamment bas pour éviter la fatalité, ils sont suffisants pour causer de multiples anomalies comportementales distinctes, en ligne avec les principaux aspects de la TSA.
