Délimitation clinique de la microdélétion 18q11-q12: déficience intellectuelle, troubles de la parole et du comportement et malformations cardiaques conotruncales

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
Depuis la mise en place des microréseaux chromosomiques en pratique clinique, de nombreux nouveaux syndromes de microdélétion / microduplication ont été identifiés, notamment la microdélétion 18q11.2. Le syndrome de délétion du chromosome 18q est généralement classé en délétion distale et en une délétion interstitielle proximale beaucoup plus rare couvrant la région 18q11.2-q21.1.
METHODES:
Nous rapportons le cas de deux nouveaux patients et examinons 27 cas supplémentaires dans les bases de données DECIPHER / ClinGen et quatre cas de la littérature, avec des suppressions plus proximales de 18q impliquant une suppression de 18q11-q12 (bande 1 seulement; 17,2-43,5 Mo).
RÉSULTATS:
Les présentations courantes des suppressions 18q11-q12 incluent: retard de développement / déficience intellectuelle (DD / ID) (82%); retard de la parole / autisme / déficit de l'attention et hyperactivité / autres problèmes de comportement (30%); malformations cardiaques conotruncales (15%); et dysmorphie faciale subtile / non spécifique. La suppression dans quatre cas sur cinq présentant une anomalie cardiaque était distale par rapport à GATA6, suggérant un mécanisme alternatif autre que l’haploinsuffisance en GATA6 en tant que cause sous-jacente de malformations cardiaques. La puberté précoce avec l'âge du squelette avancé a été observée pour la première fois chez un patient, suggérant un phénotype unique et élargi de délétion proximale de 18q. En comparant les corrélations génotype-phénotype de la présente étude avec les rapports précédents, les régions critiques pour certains phénotypes du syndrome de délétion 18q11-q12 pourraient être réduites comme suit: 38,8 à 43,5 Mo pour une DD / ID modérée à sévère, 19,6 à 24,4 Mo et 26,9-28,6 Mo pour une malformation cardiaque conotruncale.
CONCLUSION:
La délimitation clinique détaillée des délétions proximales de 18q identifiées dans cette étude devrait contribuer à une meilleure compréhension des corrélations génotype-phénotype et à une meilleure prise en charge à long terme des patients atteints de ce syndrome rare.

Mol Genet Genomic Med. 2019 Aug 7:e896. doi: 10.1002/mgg3.896.

Clinical delineation of 18q11-q12 microdeletion: Intellectual disability, speech and behavioral disorders, and conotruncal heart defects

Rojnueangnit K¹, Charalsawadi C², Thammachote W³, Pradabmuksiri A^1,4, Tim-Aroon T⁵, Novelli A⁶, Loddo S⁶, Briuglia S⁷, Concetta CM⁸, Wattanasirichaigoon D⁵, Jinawath N^3,9.

Author information

1

Department of Pediatrics, Faculty of Medicine, Thammasat University, Bangkok, Thailand.

2

Division of Human Genetics, Department of Pathology, Faculty of Medicine, Prince of Songkla University, Hat Yai, Thailand.

3

Program in Translational Medicine, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand.

4

Division of Pediatrics, Surat Thani Hospital, Surat thani, Thailand.

5

Division of Medical Genetics, Department of Pediatrics, Faculty of Medicine Ramathibodi Hospital, Mahidol University, Bangkok, Thailand.

6

Laboratory of Medical Genetics, Bambino Gesù Children's Hospital, IRCCS, Rome, Italy.

7

Department of Bio-Morphology, Genetics Unit, University of Messina, Messina, Italy.

8

Department of Pediatrics, University of Messina, Messina, Italy.

9

Integrative Computational Bioscience Center, Mahidol University, Nakhon Pathom, Thailand.

Abstract

BACKGROUND:

Since the establishment of chromosomal microarrays in clinical practice, many new microdeletion/microduplication syndromes have been identified, including 18q11.2 microdeletion. Chromosome 18q deletion syndrome is commonly classified into distal deletion and a much rarer proximal interstitial deletion spanning the 18q11.2-q21.1 region.

METHODS:

We report two new patients and review 27 additional cases in DECIPHER/ClinGen databases and four cases from the literature, with more proximal 18q deletions involving 18q11-q12 (band 1 only; 17.2-43.5 Mb position) deletion.

RESULTS:

Common presentations of 18q11-q12 deletions include developmental delay/intellectual disability (DD/ID) (82%); speech delay/autism/attention deficit and hyperactivity/other behavioral problems (30%); conotruncal heart defects (15%); and subtle/non-specific facial dysmorphism. The deletion in four out of five cases with cardiac defect was distal to GATA6, suggesting an alternative mechanism other than haploinsufficiency of GATA6 as an underlying cause of cardiac malformations. Precocious puberty with advanced skeletal age was first observed in one patient, suggesting a unique and expanded phenotype of proximal 18q deletion. When comparing genotype-phenotype correlations from the present study with previous reports, the critical regions for selected phenotypes of 18q11-q12 deletion syndrome could be narrowed down as follows: 38.8-43.5 Mb for moderate to severe DD/ID, 19.6-24.4 Mb and 26.9-28.6 Mb for conotruncal heart defect.

CONCLUSION:

The detailed clinical delineation of the proximal 18q deletions identified in this study should contribute to better understanding of the genotype-phenotype correlations and better long-term care of patients with this rare syndrome.

© 2019 The Authors. Molecular Genetics & Genomic Medicine published by Wiley Periodicals, Inc.

PMID:31390163

DOI:10.1002/mgg3.896

L’avantage clinique de l’hybridation génomique comparative basée sur la matrice pour la détection des variantes du nombre de copies chez les enfants tchèques présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement

Aperçu: G.M.

CONTEXTE:
L'analyse par micropuce chromosomique s'est révélée être un test précieux et rentable pour élucider les variantes de nombre de copies (VCN) chez les enfants présentant une déficience intellectuelle et un retard de développement (ID / DD).
MÉTHODES:
Dans notre étude, nous avons effectué une analyse d'hybridation génomique comparative (array-CGH) basée sur des matrices à l'aide de plateformes à base d'oligonucléotides chez 542 patients tchèques avec des DI / DD, de "troubles du spectre de l'autisme" et de multiples anomalies congénitales. Avant l'analyse par matrice-CGH, ​​tous les patients ont d'abord été examinés de manière caryotypique à l'aide de bandes G. La présence de CNV et leur dérivation supposée ont été confirmées par hybridation de fluorescence in situ (FISH), amplification de sonde dépendante de la ligature multiplexe (MLPA) et principalement par réaction relative en chaîne de la polymérase quantitative (qPCR).
RÉSULTATS:
Au total, 5,9% (32/542) des patients étaient positifs pour des anomalies caryotypiques. Des CNV pathogènes / probables ont été identifiés dans 17,7% d’entre eux (96/542), des variants de signification incertaine (VOUS) ont été détectés dans 4,8% (26/542) et des CNV probablement bénignes dans 9,2% des cas (50/542). Nous avons identifié 6,6% (36/542) des patients présentant des syndromes de microdélétion récurrents (24 cas) et de microduplication (12 cas) connus, ainsi que 4,8% (26/542) des patients atteints de microdélétions rares non récurrentes (21 cas) et de microduplications. 5 cas). Dans le groupe des patients atteints de CNV pathogènes sous-microscopiques / probables (13,3%; 68/510), nous avons identifié 91,2% (62/68) patients avec un CNV, 5,9% (4/68) patients avec deux CNV indépendants probables et 2,9% (2/68) patients avec deux CNV résultant de translocations cryptiques non équilibrées. Parmi toutes les NVC détectées, 21% (31/147) étaient d'origine de novo, 51% (75/147) étaient héritées et 28% (41/147) d'origine inconnue. Dans notre cohorte, les microdélétions pathogènes / probablement pathogènes étaient plus fréquentes que les microduplications (69%; 51/74 contre 31%; 23/74) allant de 0,395 Mb à 10,676 Mb (microdélétions) et de 0,544 Mb à 8,156 Mb (microduplications) , mais leur taille n’était pas significativement différente (p = 0,83). Les CNV pathogènes / probables (médiane de 2,663 Mb) étaient significativement plus grandes que les CNV bénignes (médiane de 0,394 Mb) (P <0,00001). De même, les CNV pathogènes / probables (médiane de 2,663 Mb) étaient significativement plus grandes que VOUS (médiane de 0,469). Mb) (P <0,00001).
CONCLUSIONS:
Nos résultats confirment l'intérêt du array-CGH dans le diagnostic génétique clinique actuel conduisant à l'identification de la cause génétique de l'ID / DD chez les enfants affectés.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

BMC Med Genomics. 2019 Jul 23;12(1):111. doi: 10.1186/s12920-019-0559-7.

The clinical benefit of array-based comparative genomic hybridization for detection of copy number variants in Czech children with intellectual disability and developmental delay

Wayhelova M^1,2, Smetana J^3,4, Vallova V^3,4, Hladilkova E⁴, Filkova H⁴, Hanakova M⁴, Vilemova M⁴, Nikolova P⁴, Gromesova B⁴, Gaillyova R⁴, Kuglik P^3,4.

Author information

1

Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Kotlarska 267/2, Brno, Czech Republic. marketa.wayhelova@mail.muni.cz.

2

Department of Medical Genetics, University Hospital Brno, Cernopolni 212/9, Brno, Czech Republic. marketa.wayhelova@mail.muni.cz.

3

Institute of Experimental Biology, Faculty of Science, Masaryk University, Kotlarska 267/2, Brno, Czech Republic.

4

Department of Medical Genetics, University Hospital Brno, Cernopolni 212/9, Brno, Czech Republic.

Abstract

BACKGROUND:

Chromosomal microarray analysis has been shown to be a valuable and cost effective assay for elucidating copy number variants (CNVs) in children with intellectual disability and developmental delay (ID/DD).

METHODS:

In our study, we performed array-based comparative genomic hybridization (array-CGH) analysis using oligonucleotide-based platforms in 542 Czech patients with ID/DD, autism spectrum disorders and multiple congenital abnormalities. Prior to the array-CGH analysis, all the patients were first examined karyotypically using G-banding. The presence of CNVs and their putative derivation was confirmed using fluorescence in situ hybridization (FISH), multiplex ligation-dependent probe amplification (MLPA) and predominantly relative quantitative polymerase chain reaction (qPCR).

RESULTS:

In total, 5.9% (32/542) patients were positive for karyotypic abnormalities. Pathogenic/likely pathogenic CNVs were identified in 17.7% of them (96/542), variants of uncertain significance (VOUS) were detected in 4.8% (26/542) and likely benign CNVs in 9.2% of cases (50/542). We identified 6.6% (36/542) patients with known recurrent microdeletion (24 cases) and microduplication (12 cases) syndromes, as well as 4.8% (26/542) patients with non-recurrent rare microdeletions (21 cases) and microduplications (5 cases). In the group of patients with submicroscopic pathogenic/likely pathogenic CNVs (13.3%; 68/510) we identified 91.2% (62/68) patients with one CNV, 5.9% (4/68) patients with two likely independent CNVs and 2.9% (2/68) patients with two CNVs resulting from cryptic unbalanced translocations. Of all detected CNVs, 21% (31/147) had a de novo origin, 51% (75/147) were inherited and 28% (41/147) of unknown origin. In our cohort pathogenic/likely pathogenic microdeletions were more frequent than microduplications (69%; 51/74 vs. 31%; 23/74) ranging in size from 0.395 Mb to 10.676 Mb (microdeletions) and 0.544 Mb to 8.156 Mb (microduplications), but their sizes were not significantly different (P = 0.83). The pathogenic/likely pathogenic CNVs (median 2.663 Mb) were significantly larger than benign CNVs (median 0.394 Mb) (P < 0.00001) and likewise the pathogenic/likely pathogenic CNVs (median 2.663 Mb) were significantly larger in size than VOUS (median 0.469 Mb) (P < 0.00001).

CONCLUSIONS:

Our results confirm the benefit of array-CGH in the current clinical genetic diagnostics leading to identification of the genetic cause of ID/DD in affected children.

PMID:31337399

DOI:10.1186/s12920-019-0559-7

Efficacité diagnostique et nouvelles variantes du "trouble du spectre de l'autisme" isolé et complexe à l'aide du caryotypage moléculaire

Aperçu: G.M.

Le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA) est un groupe de troubles du développement neurologique se présentant sous la forme d'un TSA isolé ou sous des formes plus complexes, où un phénotype clinique plus large comprenant le retard du développement et la déficience intellectuelle est présent. Les deux formes, isolées et complexes, ont une composante génétique causale significative et les variations de nombre de copies génomiques submicroscopiques (CNV) sont le facteur génétique identifiable le plus commun chez ces personnes. Les données sur les tests de puces à ADN dans les cohortes de TSA s'accumulent toujours et de nouveaux locus sont souvent identifiés; par conséquent, l'équipe a cherché à évaluer l'efficacité diagnostique de la méthode et la pertinence de sa mise en œuvre dans les tests génétiques de routine chez les patients avec un diagnostic de TSA (dTSA). 

Une analyse de CNV à l'échelle du génome utilisant les puces à ADN Agilent a été réalisée dans un groupe de 150 personnes avec un dTSA isolé ou complexe.  

Au total, 11 CNV pathogènes (7,3%) et 15 variants (10,0%) de signification inconnue (VOUS) ont été identifiés, avec la plus forte proportion de CNV pathogènes dans le sous-groupe des personnes avec dTSA complexes (14,3%).

Parmi les CNV de signification inconnue, quatre VOUS impliquaient des gènes avec une corrélation possible avec les TSA, à savoir les gènes SNTG2, PARK2, CADPS2 et NLGN4X. L'efficacité diagnostique de l'aCGH dans notre cohorte était comparable à celle des cas précédemment rapportés et identifiés d'une proportion importante de cas de TSA génétique.  

Malgré le continuum des études publiées sur les tests CNV dans les cohortes de TSA, un nombre considérable de CNV de VOUS est encore en cours d'identification, soit 10,0% dans notre étude.

J Appl Genet. 2018 Mar 21. doi: 10.1007/s13353-018-0440-y.

Diagnostic efficacy and new variants in isolated and complex autism spectrum disorder using molecular karyotyping

Lovrečić L¹, Rajar P², Volk M², Bertok S³, Gnidovec Stražišar B⁴, Osredkar D⁴, Jekovec Vrhovšek M⁴, Peterlin B².

Author information

1

Clinical Institute of Medical Genetics, University Medical Centre Ljubljana, Slajmerjeva 4, 1000, Ljubljana, Slovenia. lucalovrecic@gmail.com.

2

Clinical Institute of Medical Genetics, University Medical Centre Ljubljana, Slajmerjeva 4, 1000, Ljubljana, Slovenia.

3

Department of Pediatric Endocrinology, Diabetes and Metabolic Diseases, Division of Paediatrics, University Medical Centre Ljubljana, Bohoriceva 28, 1000, Ljubljana, Slovenia.

4

Department of Child, Adolescent and Developmental Neurology, Division of Paediatrics, University Medical Centre Ljubljana, Bohoriceva 28, 1000, Ljubljana, Slovenia.

Abstract

Autism spectrum disorder (ASD) is a group of the neurodevelopment disorders presenting as an isolated ASD or more complex forms, where a broader clinical phenotype comprised of developmental delay and intellectual disability is present. Both the isolated and complex forms have a significant causal genetic component and submicroscopic genomic copy number variations (CNV) are the most common identifiable genetic factor in these patients. The data on microarray testing in ASD cohorts are still accumulating and novel loci are often identified; therefore, we aimed to evaluate the diagnostic efficacy of the method and the relevance of implementing it into routine genetic testing in ASD patients. A genome-wide CNV analysis using the Agilent microarrays was performed in a group of 150 individuals with an isolated or complex ASD. Altogether, 11 (7.3%) pathogenic CNVs and 15 (10.0%) variants of unknown significance (VOUS) were identified, with the highest proportion of pathogenic CNVs in the subgroup of the complex ASD patients (14.3%). An interesting case of previously unreported partial UPF3B gene deletion was identified among the pathogenic CNVs. Among the CNVs with unknown significance, four VOUS involved genes with possible correlation to ASD, namely genes SNTG2, PARK2, CADPS2 and NLGN4X. The diagnostic efficacy of aCGH in our cohort was comparable with those of the previously reported and identified an important proportion of genetic ASD cases. Despite the continuum of published studies on the CNV testing in ASD cohorts, a considerable number of VOUS CNVs is still being identified, namely 10.0% in our study.

PMID:29564645

DOI:10.1007/s13353-018-0440-y

Découvertes de variations du nombre de copies rares chez les personnes avec un diagnostic de "trouble du spectre de l'autisme"

Aperçu: G.M.  

L'indentification d'une variation du nombre de copies de novo rare et non héritée (CNVs) chez une personne est une approche productive qui souligne le risque génétique dans le "trouble du spectre de l'autisme" (TSA).

Une variété de micro-puces à ADN est capable de détecter des CNVs, incluant des matrices de polymorphisme de simple nucleotide (SNP) et des matrices d'hydridation génémique comparatives (CGH).

Ici, l'équipe examine une cohorte de 696 personnes avec un diagnostic de TSA non liés en utilisant une micro-puce à haute résolution d'un million CGH.

Cette cohorte clinique TSA largement phénotypée et génotypée sert de ressource inestimable pour la prochaine étape du séquençage du génome pour la détection complète de la variation génétique.

G3 (Bethesda). 2012 Dec;2(12):1665-85. doi: 10.1534/g3.112.004689. 

A discovery resource of rare copy number variations in individuals with autism spectrum disorder

Prasad A, Merico D, Thiruvahindrapuram B, Wei J, Lionel AC, Sato D, Rickaby J, Lu C, Szatmari P, Roberts W, Fernandez BA, Marshall CR, Hatchwell E, Eis PS,Scherer SW.

Source

The Centre for Applied Genomics, Program in Genetics and Genome Biology, The Hospital for Sick Children, Toronto M5G 1L7, Canada.

 Our objective was to discover new CNVs in ASD cases that were not detected by SNP microarray analysis and to delineate novel ASD risk loci via combined analysis of CGH and SNP array data sets on the ASD cohort and CGH data on an additional 1000 control samples. Of the 615 ASD cases analyzed on both SNP and CGH arrays, we found that 13,572 of 21,346 (64%) of the CNVs were exclusively detected by the CGH array. Several of the CGH-specific CNVs are rare in population frequency and impact previously reported ASD genes (e.g., NRXN1, GRM8, DPYD), as well as novel ASD candidate genes (e.g., CIB2, DAPP1, SAE1), and all were inherited except for a de novo CNV in the GPHN gene. A functional enrichment test of gene-sets in ASD cases over controls revealed nucleotide metabolism as a potential novel pathway involved in ASD, which includes several candidate genes for follow-up (e.g., DPYD, UPB1, UPP1, TYMP). Finally, this extensively phenotyped and genotyped ASD clinical cohort serves as an invaluable resource for the next step of genome sequencing for complete genetic variation detection.

Abstract

Source

Les attentes et les perspectives des pédiatres concernant les tests génétiques pour les enfants avec des troubles du développement

Aperçu: G.M.

L'objectif de la recherche était d'étudier les attentes et les perspectives des pédiatres en matière de tests génétiques pour les enfants avec troubles du développement.Les pédiatres travaillant dans une clinique de développement ont été interrogés chaque fois qu'ils ont commandé une puce à ADN chromosomique (AMC) pour un enfant ayant des troubles du développement. Les tableaux cliniques ont été examinés. Les résultats ont été analysés en utilisant une méthodologie mixte.Quatre-vingt-dix-sept % (73/76) des sondages ont été complétés. Les pédiatres ont signalé que 36% des parents avaient des difficultés à comprendre les tests génétiques et que 40% semblaient anxieux. La majorité s'attendait à ce que les tests aient des impacts positifs sur les enfants / familles.

Les thèmes abordés étaient 

1. clarifier le diagnostic (56%), 
2. comprendre l'étiologie de la maladie (55%), 
3. permettre le diagnostic / conseil prénatal (43%),   
4. améliorer les soins médicaux pour l'enfant (15% ) et 
5. diminution de la culpabilité parentale / anxiété (8%).  

Moins de la moitié anticipaient des impacts négatifs ; 74% s'attendaient à ce que le résultat le plus utile pour leur patient soit un résultat anormal expliquant le trouble. Parmi les 73 enfants pour lesquels l'AMC a été ordonnée, 81% ont été testés: 66% des résultats étaient normaux, 19% étaient anormaux et ont contribué à expliquer la condition et 12% étaient anormaux mais de signification inconnue.Les pédiatres s'attendent généralement à de nombreux effets positifs et moins négatifs des tests génétiques sur les enfants avec troubles du développement. Les perspectives parentales sont nécessaires.

Acta Paediatr. 2017 Dec 27. doi: 10.1111/apa.14203

Paediatricians' expectations and perspectives regarding genetic testing for children with developmental disorders

Tremblay I^1,2,3,4,5, Laberge AM^1,3, Cousineau D^6,4,7, Carmant L^1,8,4, Rowan A⁹, Janvier A^{1,5,7,10,11,12,13}.

Author information

1

CHU Sainte-Justine Research Center, Montréal, Canada.

2

Department of Psychology, CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada.

3

Department of Medical Genetics, CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada.

4

Centre Intégré du Réseau en Neuro-Développement de l'enfant (CIRENE), CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada.

5

Unité d'éthique Clinique, CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada.

6

Department of pediatrics, CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada.

7

Department of pediatrics, Université de Montréal, Canada.

8

Department of neurology, CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada.

9

Parent representative.

10

Division of Neonatology, CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada.

11

Bureau de l'éthique clinique, Université de Montréal, Canada.

12

Palliative care unit, CHU Sainte-Justine, Montréal, Canada.

13

Unité de recherche en éthique clinique et partenariat famille (UREPAF), Montréal, Canada.

Abstract

AIM:

Investigate paediatricians' expectations and perspectives of genetic testing for children with developmental disorders.

METHODS:

Paediatricians working in a developmental clinic were surveyed each time they ordered a chromosomal microarray (CMA) for a child with developmental disorders. Clinical charts were reviewed. Results were analysed using mixed methodology.

RESULTS:

Ninety-seven % (73/76) of surveys were completed. Pediatricians reported that 36% of parents had difficulties understanding genetic testing and that 40% seemed anxious. The majority expected testing to have positive impacts on children/families. The themes raised were 1) clarifying the diagnosis (56%), 2) understanding the aetiology of the condition (55%), 3) enabling prenatal diagnosis/counselling (43%), 4) improving medical care for the child (15%) and 5) decreasing parental guilt/anxiety (8%). Less than half anticipated negative impacts; 74% expected that the most helpful result for their patient would be an abnormal result explaining the disorder. Among the 73 children for whom CMA was ordered, 81% got tested: 66% of the results were normal, 19% were abnormal and contributed to explain the condition and 12% were abnormal but of unknown significance.

CONCLUSION:

Paediatricians generally expect many positive and less negative impacts of genetic testing for children with developmental disorders. Parental perspectives are needed. This article is protected by copyright. All rights reserved.

This article is protected by copyright. All rights reserved.

PMID:29280190

DOI:10.1111/apa.14203

Puce à ADN pour le diagnostic clinique: une étude de 337 patients avec anomalies congénitales et retards de développement ou déficience intellectuelle

Aperçu: G.M.

L'objectif de l'étude était de déterminer le rendement diagnostique et les critères qui pourraient aider à classer et à interpréter les variations de nombre de copies (CNV) détectées par la technique de la puce à ADN (CMA) chez les patients avec anomalies congénitales et développementales, comprenant la dysmorphie, le retard de développement (DD) ou le handicap intellectuel (ID) , les troubles du spectre de l'autisme (TSA) et les anomalies congénitales (CA).

La puce à ADN a été utile pour établir le diagnostic chez une forte proportion de patients. Les critères de classification et d'interprétation des CNV comprennent la taille et le type de la CNV, le mode d'héritage et la corrélation génotype-phénotype. 

Croat Med J. 2017 Jun 14;58(3):231-238.

Chromosomal microarray in clinical diagnosis: a study of 337 patients with congenital anomalies and developmental delays or intellectual disability

Sansović I¹, Ivankov AM, Bobinec A, Kero M, Barišić I.

Author information

1

Ivona Sansović, Department of Medical Genetics and Reproductive Health, Children's Hospital Zagreb, Klaićeva 16, 10000 Zagreb, Croatia, ivonas3010@gmail.com.

Abstract

AIM:

To determine the diagnostic yield and criteria that could help to classify and interpret the copy number variations (CNVs) detected by chromosomal microarray (CMA) technique in patients with congenital and developmental abnormalities including dysmorphia, developmental delay (DD) or intellectual disability (ID), autism spectrum disorders (ASD) and congenital anomalies (CA).

METHOD:

CMA analysis was performed in 337 patients with DD/ID with or without dysmorphism, ASD, and/or CA. In 30 of 337 patients, chromosomal imbalances had previously been detected by classical cytogenetic and molecular cytogenetic methods.

RESULTS:

In 73 of 337 patients, clinically relevant variants were detected and better characterized. Most of them were >1 Mb. Variants of unknown clinical significance (VOUS) were discovered in 35 patients. The most common VOUS size category was <300 kb (40.5%). Deletions and de novo imbalances were more frequent in pathogenic CNV than in VOUS category. CMA had a high diagnostic yield of 43/307, excluding patients previously detected by other methods.

CONCLUSION:

CMA was valuable in establishing the diagnosis in a high proportion of patients. Criteria for classification and interpretation of CNVs include CNV size and type, mode of inheritance, and genotype-phenotype correlation. Agilent ISCA v2 Human Genome 8x60 K oligonucleotide microarray format proved to be reasonable resolution for clinical use, particularly in the regions that are recommended by the International Standard Cytogenomic Array (ISCA) Consortium and associated with well-established syndromes.

PMID:28613040

Étude de validité analytique et clinique de FirstStepDx PLUS: une biopuce chromosomique optimisée pour les patients avec des troubles du développement neurologique

Aperçu: G.M.

L'analyse de biopuce chromosomique (CMA) est reconnue comme le test de premier niveau dans l'évaluation génétique des enfants présentant des retards de développement, des troubles intellectuels, des anomalies congénitales et des troubles du spectre de l'autisme d'étiologie inconnue.

L'étude propose des données démontrant la validité analytique et clinique de FSDX et fournit un aperçu des résultats des 7 500 premiers patients consécutifs testés cliniquement.

Il est en outre démontré que l'échantillonnage buccal est une méthode efficace d'obtention d'échantillons d'ADN, ce qui peut fournir des résultats améliorés par rapport à l'échantillonnage sanguin traditionnel chez les patients souffrant de troubles neurodéveloppementaux.

Cliquer ICI pour accéder à l'intégralité de l'article en anglais

PLoS Curr. 2017 Feb 27;9. pii: ecurrents.eogt.7d92ce775800ef3fbc72e3840fb1bc22. doi: 10.1371/currents.eogt.7d92ce775800ef3fbc72e3840fb1bc22.

Analytical and Clinical Validity Study of FirstStepDx PLUS: A Chromosomal Microarray Optimized for Patients with Neurodevelopmental Conditions

Hensel C¹, Vanzo R², Martin M¹, Dixon S³, Lambert C⁴, Levy B⁵, Nelson L⁶, Peiffer A⁷, Ho KS⁷, Rushton P¹, Serrano M¹, South S⁸, Ward K⁶, Wassman E¹.

Author information

1

Lineagen, Inc., Salt Lake City, Utah, USA.

2

Clinical Genetic Services, Lineagen, Inc., Salt Lake City, Utah, USA.

3

Operations, Lineagen, Inc., Salt Lake City, Utah, USA.

4

Department of Internal Medicine, Center for Global Health, Division of Translational Informatics, University of New Mexico Health Sciences Center, Albuquerque, New Mexico, USA.

5

Department of Pathology & Cell Biology, Columbia University Medical Center, New York, New York, USA.

6

Affiliated Genetics Laboratory, Inc., Salt Lake City, Utah, USA.

7

Department of Pediatrics, University of Utah, Salt Lake City, Utah, USA; Lineagen, Inc., Salt Lake City, Utah, USA.

8

ARUP Laboratories, Salt Lake City, Utah, USA; 23andMe, Inc., Mountain View, California, USA.

Abstract

INTRODUCTION:

Chromosomal microarray analysis (CMA) is recognized as the first-tier test in the genetic evaluation of children with developmental delays, intellectual disabilities, congenital anomalies and autism spectrum disorders of unknown etiology.

ARRAY DESIGN:

To optimize detection of clinically relevant copy number variants associated with these conditions, we designed a whole-genome microarray, FirstStep^Dx PLUS (FSDX). A set of 88,435 custom probes was added to the Affymetrix CytoScanHD platform targeting genomic regions strongly associated with these conditions. This combination of 2,784,985 total probes results in the highest probe coverage and clinical yield for these disorders.

RESULTS AND DISCUSSION:

Clinical testing of this patient population is validated on DNA from either non-invasive buccal swabs or traditional blood samples. In this report we provide data demonstrating the analytic and clinical validity of FSDX and provide an overview of results from the first 7,570 consecutive patients tested clinically. We further demonstrate that buccal sampling is an effective method of obtaining DNA samples, which may provide improved results compared to traditional blood sampling for patients with neurodevelopmental disorders who exhibit somatic mosaicism.

PMID: 28357155

PMCID: PMC5346028

DOI: 10.1371/currents.eogt.7d92ce775800ef3fbc72e3840fb1bc22

Comparaison transcriptomique du sang chez les personnes avec et sans diagnostic de trouble du spectre de l'autisme: une méga-analyse d'échantillons combinés

Aperçu: G.M.

Les études fondées sur les puces à ADN sur le sang comparant les personnes avec un diagnostic de trouble du spectre de l'autisme (TSA) et des personnes au développement typique aident à caractériser les différences dans les fonctions de cellules immunitaires circulantes et proposent un biomarqueur potentiel.

Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2017 Apr;174(3):181-201. doi: 10.1002/ajmg.b.32511. Epub 2016 Nov 11.

Blood transcriptomic comparison of individuals with and without autism spectrum disorder: A combined-samples mega-analysis

Tylee DS¹, Hess JL¹, Quinn TP¹, Barve R¹, Huang H^2,3, Zhang-James Y¹, Chang J⁴, Stamova BS⁵, Sharp FR⁵, Hertz-Picciotto I⁶, Faraone SV^1,7, Kong SW⁸, Glatt SJ¹.

Author information

1

Departments of Psychiatry and Behavioral Sciences and Neuroscience and Physiology, Psychiatric Genetic Epidemiology and Neurobiology Laboratory (PsychGENe Lab), SUNY Upstate Medical University, Syracuse, New York.

2

Analytic and Translational Genetics Unit, Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts.

3

Broad Institute of MIT and Harvard, Cambridge, Massachusetts.

4

Department of Psychiatry and Behavioral Sciences, SUNY Downstate Medical Center, Brooklyn, New York.

5

Department of Neurology, UC Davis School of Medicine, Sacramento, California.

6

Department of Public Health Sciences and UC Davis MIND Institute, School of Medicine, Davis, California.

7

K.G. Jebsen Centre for Research on Neuropsychiatric Disorders, University of Bergen, Bergen, Norway.

8

Department of Pediatrics, Computational Health Informatics Program, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts.

Abstract

Blood-based microarray studies comparing individuals affected with autism spectrum disorder (ASD) and typically developing individuals help characterize differences in circulating immune cell functions and offer potential biomarker signal. We sought to combine the subject-level data from previously published studies by mega-analysis to increase the statistical power. We identified studies that compared ex vivo blood or lymphocytes from ASD-affected individuals and unrelated comparison subjects using Affymetrix or Illumina array platforms. Raw microarray data and clinical meta-data were obtained from seven studies, totaling 626 affected and 447 comparison subjects. Microarray data were processed using uniform methods. Covariate-controlled mixed-effect linear models were used to identify gene transcripts and co-expression network modules that were significantly associated with diagnostic status. Permutation-based gene-set analysis was used to identify functionally related sets of genes that were over- and under-expressed among ASD samples. Our results were consistent with diminished interferon-, EGF-, PDGF-, PI3K-AKT-mTOR-, and RAS-MAPK-signaling cascades, and increased ribosomal translation and NK-cell related activity in ASD. We explored evidence for sex-differences in the ASD-related transcriptomic signature. We also demonstrated that machine-learning classifiers using blood transcriptome data perform with moderate accuracy when data are combined across studies. Comparing our results with those from blood-based studies of protein biomarkers (e.g., cytokines and trophic factors), we propose that ASD may feature decoupling between certain circulating signaling proteins (higher in ASD samples) and the transcriptional cascades which they typically elicit within circulating immune cells (lower in ASD samples). These findings provide insight into ASD-related transcriptional differences in circulating immune cells. © 2016 Wiley Periodicals, Inc.

© 2016 Wiley Periodicals, Inc.

PMID: 27862943

DOI: 10.1002/ajmg.b.32511